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穩(wěn)定性是藥物在研發(fā)、生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸、貯存等方面均面臨的問題，而保證藥物的穩(wěn)定性是科研工作者的不懈追求。從我國古代中藥的防潮、防霉、防蟲，到現(xiàn)代藥物避光、控氧、控濕，無不體現(xiàn)著無數(shù)醫(yī)藥工作者智慧的結(jié)晶，但由于藥物本身特殊性、復(fù)雜性，時(shí)至今日，藥物穩(wěn)定性仍然是制約新藥發(fā)展的重要因素。

影響藥物穩(wěn)定性的因素主要包括三個方面：化學(xué)不穩(wěn)定、物理不穩(wěn)定、生物不穩(wěn)定。（1）化學(xué)不穩(wěn)定性是指藥物由于氧化、還原、水解、光解、聚合、異構(gòu)、脫羧，以及藥物相互作用而產(chǎn)生的化學(xué)反應(yīng)，使藥物活性、含量、外觀產(chǎn)生的變化。（2）物理不穩(wěn)定性是指藥物的物理性能發(fā)生了變化。例如，蛋白藥物長時(shí)間存放出現(xiàn)可見異物、混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、乳劑的分層，破裂、膠體的老化、片劑的溶出，崩解速度改變等。（3）生物不穩(wěn)定性是指微生物污染、發(fā)酵、分解、變質(zhì)等。例如糖含量較多的制劑，若除菌不徹底可導(dǎo)致長菌、多劑量注射劑密封不嚴(yán)導(dǎo)致無菌和內(nèi)毒素不合格、甚至有些藥物直接發(fā)生霉變，直接影響藥物使用的安全性。

微生物不穩(wěn)定可通過一些列滅菌、除菌等方法得到控制，但是化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性是目前藥物研發(fā)面臨較為棘手的問題，故本文主要結(jié)合自身研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，學(xué)習(xí)交流藥物化學(xué)降解的主要途徑和控制策略，以為藥物的研發(fā)、生產(chǎn)提供一些參考。

1、水解

水解是藥物降解的主要途徑，這類藥物中一般含有酯類、酰胺類等。

1.1酯類藥物水解

含有酯鍵的藥物在水溶液中或吸收水分后極易發(fā)生水解反應(yīng)。常見藥物有普魯卡因、丁卡因、可比卡因等。酯類水解，常常使藥液pH下降，造成藥物pH不穩(wěn)定。

控制策略：酯類藥物若制成液體制劑，可加入適量甘油、乙醇、丙二醇等極性溶劑，亦可加入十二烷基硫酸鈉等表面活性劑或在水溶液中加入適量非水溶劑來延緩藥物的水解，降低藥物降解速率。若該類藥物制成固體制劑，在生產(chǎn)時(shí)應(yīng)控制環(huán)境濕度，采用干法制粒、粉末直接壓片、硫化噴霧等方式代替濕法制粒，可以提高藥物穩(wěn)定性。

1.2酰胺類藥物水解

酰胺類藥物易水解，這類藥物包括青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素、巴比妥類等，另外對乙酰氨基酚、部分蛋白及多肽類產(chǎn)品也在此列。青霉素和頭孢菌素類主要是因含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，氯霉素和蛋白及多肽類藥物主要為酰胺鍵水解。

控制策略：（1）調(diào)節(jié)pH：酰胺類藥物的水解可通過調(diào)節(jié)pH進(jìn)行明顯緩解。pH對水解有較大影響，對于液體藥物，根據(jù)實(shí)驗(yàn)可篩選出適當(dāng)pH。例如，氯霉素的硼酸-硼砂緩沖液的pH為6.4，其有效期為9個月，若調(diào)整緩沖劑使用量，使pH由6.4降到5.8，可使制劑穩(wěn)定性提高；氨芐西林在水溶液中pH為5.8最穩(wěn)定；蛋白及多肽類藥物在偏酸性條件下易脫酰胺，致使雜質(zhì)增多。對于固體或半固體制劑藥物，應(yīng)注意賦形劑或基質(zhì)的選擇。例如，一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有影響，因此，阿司匹林片只能選用影響較小的硬脂酸鎂或滑石粉。（2）選擇合適的緩沖體系：常用緩沖體系有醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽、組氨酸鹽等。除pH外，不同緩沖劑對產(chǎn)品影響亦不相同。例如，磷酸鹽、醋酸鹽對青霉素水解比枸櫞酸鹽大；因此，在實(shí)際生產(chǎn)過程中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選擇無催化作用的緩沖系統(tǒng)。

2、氧化

氧化也是藥物降解的主要途徑之一。氧化降解包括兩個方面：失去電子、脫氫。氧化是在氧氣的作用下緩慢降解的一個過程。藥物的氧化與其本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，例如，酚類、芳胺類、烯醇類、噻嗪類、吡唑酮類等藥物容易被氧化。

控制策略：（1）驅(qū)逐氧氣：通入惰性氣體或氮?dú)獬ト芤褐械难鯕猓ㄈ芙庋酰┖涂諝庵械难鯕猓斂昭酰煌ㄟ^煮沸方式除氧，據(jù)研究注射用水煮沸5min，可除去水中氧氣。對于固體制劑，可選用充氮保護(hù)或真空包裝。（2）加入抗氧劑：抗氧劑本身是強(qiáng)還原劑，遇到氧氣后首先被氧化，消耗掉周圍的氧氣，從而達(dá)到保護(hù)藥物的目的?？寡鮿┛煞譃樗苄院陀腿苄詢煞N。常見的水溶性抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、半胱氨酸、維生素C等。常用的油溶性抗氧劑有叔丁基對羥基茴香醚、維生素E等。但是選用抗氧劑時(shí)需考慮藥物pH及藥物間相互作用，焦亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉適用于弱酸性溶液；亞硫酸鈉適用于偏堿性溶液；硫代硫酸鈉在酸性藥物中可析出硫細(xì)顆粒沉淀，故只能用于堿性溶液。氨基酸類抗氧劑無毒性，作為氨基酸注射劑抗氧尤為合適；油性抗氧劑適用于油溶性藥物如維生素A、維生素D制劑的抗氧化。（3）加入金屬離子絡(luò)合劑：金屬離子能夠催化氧化反應(yīng)進(jìn)行，因此易氧化的藥物在制劑過程中所用的原輔包及設(shè)備器具需考慮金屬離子的影響。應(yīng)選用純度較高的物料，必要時(shí)可加入金屬離子絡(luò)合劑。常用的金屬離子絡(luò)合劑有枸櫞酸、酒石酸、依地二酸鈉等，其濃度一般為0.005%-0.05%。

3、異構(gòu)化和脫羧

異構(gòu)化是指改變有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)，而不改變其組成和分子量的過程。一般由光、熱等物理作用或酸、堿等化學(xué)作用引起，異構(gòu)化分為光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化。通常異構(gòu)化會使產(chǎn)品活性降低，甚至沒有活性，所以在進(jìn)行藥物制備和儲藏時(shí)應(yīng)注意防止。

脫羧是指失去羧基，放出二氧化碳的反應(yīng)。一般由光、熱、水等條件引起。

控制策略：（1）控制溫度：藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、干燥、滅菌操作等，此時(shí)需要注意溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制定合適的工藝條件。如對熱不穩(wěn)定的藥物可選擇短時(shí)間滅菌，滅菌后迅速冷卻。對熱特別敏感的藥物，采用無菌操作或冷凍干燥。在藥物生產(chǎn)、儲存時(shí)也需要對溫度條件進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。（2）遮光：對光敏感性的藥物，制備過程中需要避光操作，并使用避光包裝并在避光條件下保存。（3）制備穩(wěn)定性的衍生物：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定制劑穩(wěn)定性的內(nèi)因，不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有不同的穩(wěn)定性。對不穩(wěn)定成分進(jìn)行改造，例如制成鹽類、或高熔點(diǎn)衍生物，可提高制劑穩(wěn)定性。

4、總結(jié)

藥物的氧化、水解、脫羧、異構(gòu)等除了與本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)、環(huán)境因素等有關(guān)外，藥物降解還與處方、工藝等條件密切相關(guān)。例如，在水中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑；對高溫敏感的藥物可制成凍干粉末等。亦可優(yōu)化產(chǎn)品處方。例如，蛋白藥物易受剪切力影響，可適當(dāng)加入吐溫80作為保護(hù)劑；藥物與強(qiáng)酸強(qiáng)堿不穩(wěn)定，可篩選合適的緩沖體系等；亦可優(yōu)化產(chǎn)品工藝。例如，產(chǎn)品易氧化可增加控氧工藝等?？傊?，穩(wěn)定性伴隨著新藥研發(fā)的始終，與防降解的斗陣仍將一直持續(xù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 藥劑學(xué) 人民衛(wèi)生出版社.

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