中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

甲苯咪唑是一種廣譜的驅(qū)蟲藥，對蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲和鞭蟲感染的治愈率很高。甲苯咪唑因其活性廣泛，高效及方便服用而廣泛應(yīng)用，被WHO作為抗腸內(nèi)蠕蟲感染列入基本藥物目錄。

 

該藥物不溶于水，其同質(zhì)多晶的研究顯示3種晶型（A、B、C）溶解性和治療的差異。溶解度試驗結(jié)果顯示，在未加表面活性劑的情況下，溶解度由小到大依次為A、B、C晶型。

 

晶型C因其充分溶解保證最佳生物利用度且沒有與晶型B相關(guān)的毒性表現(xiàn)而成為制藥首選，且一系列的藥理研究表明，若要達到預(yù)期的藥理活性，晶型A的含量不能超過30%，為達到更好的臨床療效，應(yīng)控制并監(jiān)測市場上療效各異的甲苯咪唑片中的晶型形態(tài)。

 

國內(nèi)對化學(xué)藥的晶型影響制劑的研發(fā)及穩(wěn)定性的研究日益增多。紅外光譜法是以紅外區(qū)域電磁波連續(xù)光譜為輻射源照射樣品，記錄樣品吸收曲線的一種光學(xué)法，是有機化合物分析中廣泛應(yīng)用的方法。紅外光譜法對被測樣品純度要求較高，一般不低于90%~95%。

 

在各國藥典中，大多數(shù)藥物原料藥的鑒別均采用了紅外光譜法，制劑由于輔料的干擾，紅外鑒別應(yīng)用較少。但是USP和BP中不僅原料藥廣泛采用紅外光譜法鑒別，制劑也較多采用紅外光譜法進行鑒別。

 

《中華人民共和國藥典》2010年版二部將紅外光譜法列為制劑鑒別項的品種僅為73個，約占紅外光譜法鑒別總數(shù)的11%。

 

而英美藥典制劑采用紅外光譜法鑒別的品種數(shù)在用該法鑒別總數(shù)中在2009年之前所占百分比已高達30%左右。藥物制劑采用紅外光譜鑒別有專屬性強的優(yōu)點，應(yīng)更多地開發(fā)紅外光譜在藥物制劑鑒別中的應(yīng)用，加快我國藥品標(biāo)準(zhǔn)國際化進程，提高藥品標(biāo)準(zhǔn)。

 

因制劑過程中加入的各種輔料對制劑中活性藥用成分晶型的測定存在不同程度的干擾。

 

差示掃描量熱法（differentialscanningcalorimetry，DSC）不能用于區(qū)分制劑中活性藥用成分晶型，因為輔料存在熱學(xué)事件重疊的干擾，導(dǎo)致曲線復(fù)雜難以分析；

 

X射線粉末衍射（X-raypowderdiffraction，XRPD）因輔料的干擾，無法完全識別各晶型的特征峰；

 

傅立葉變換紅外光譜（Fouriertransforminfraredspectrum，F(xiàn)TIR）直接壓片法亦受輔料特別是蔗糖、糖精鈉的影響，紅外光譜難以辨析；

 

曾嘗試使用多種有機溶劑提取制劑甲苯咪唑，測定其紅外光譜均為混合晶型，主要原因在于甲苯咪唑溶解后破壞了原來的晶格結(jié)構(gòu)，故使用有機溶劑提取甲苯咪唑并測定紅外光譜的方法亦無法真實反映制劑中活性藥用成分的晶型形態(tài)。

 

本文通過摸索和分析，利用原輔料溶解度的差異，克服輔料干擾及抑制晶型轉(zhuǎn)化，首次建立了科學(xué)、簡單的前處理方法——分次水洗并減壓干燥，采用紅外分光光度法，鑒別甲苯咪唑片/咀嚼片中活性藥用成分的晶型，并結(jié)合溶出度測定法對國內(nèi)外的甲苯咪唑片進行驗證。

 

建立簡單易行的方法監(jiān)測國內(nèi)外市場上療效各異的甲苯咪唑片/咀嚼片所投原料的晶型形態(tài)，彌補現(xiàn)行檢驗的不足。

 

1 試藥與儀器

 

 

1.1　試藥　

 

甲苯咪唑原料及片劑/咀嚼片（規(guī)格100mg·片 －1）來自WHO和2016年國家抽驗評價收集到的樣品，其中原料A晶型與C晶型均來自國內(nèi)的1家原料生產(chǎn)公司，甲苯咪唑片/咀嚼片來自6個制劑廠家，其中國內(nèi)3家，批號GN001、GN002、GN003，國外3家，批號GW001、GW002、GW003。

 

1.2　儀器

 

ThermoNicoletAVatar360紅外分光光度計，溴化鉀壓片法測定，掃描范圍為4000~400cm －1。Waterse2695高效液相色譜系統(tǒng)。天津天大天發(fā)RC8MD溶出試驗儀。

 

2 方法與結(jié)果

 

 

2.1　紅外光譜

 

根據(jù)文獻嘗試直接壓片，發(fā)現(xiàn)國外的樣品輔料干擾不明顯，國內(nèi)的2家企業(yè)存在嚴(yán)重的輔料干擾，見圖1；

利用甲苯咪唑不溶于水，與極性輔料的溶解度差異，將供試品研細(xì)后分2次各加水50mL攪拌均勻，濾過，取濾渣25℃減壓干燥1夜，溴化鉀壓片，進行紅外掃描，基本可消除水溶性輔料（蔗糖，糖精鈉、色素等）的干擾，在甲苯咪唑3種晶型的特征吸收所在4000~1000cm －1波數(shù)范圍內(nèi)，與標(biāo)準(zhǔn)圖譜差別不大，能夠明確區(qū)分甲苯咪唑的晶型，反映出企業(yè)采用的原料晶型及制劑過程中是否發(fā)生轉(zhuǎn)晶的現(xiàn)象。

 

結(jié)果國內(nèi)3家生產(chǎn)企業(yè)均為晶型C投料，而國外有2家為A型投料，1家為晶型C投料。典型紅外圖譜見圖2。甲苯咪唑3種晶型的典型紅外吸收峰（-NH及-C=O）波數(shù)列表見表1。

 

 

 

 

 

2.2　結(jié)果驗證

 

有文獻證實甲苯咪唑在高溫高濕條件下會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象，但條件相當(dāng)苛刻，將甲苯咪唑的晶型C與水制成混懸液，在100℃下放置5h，轉(zhuǎn)成晶型A的比例未超過1%。

通過試驗驗證，甲苯咪唑晶型A、C原料同法處理之后，溴化鉀壓片，與直接壓片的結(jié)果無明顯差異，見圖3。

 

說明水洗減壓干燥的前處理過程未發(fā)生轉(zhuǎn)晶。本法既可去除部分輔料干擾，又能保證晶型不轉(zhuǎn)化，達到簡單有效鑒別制劑中活性藥用成分晶型的目的。

 

 

2.3　溶出度驗證

 

文獻報道甲苯咪唑3種晶型在0.1mol· L－1的鹽酸溶液中的溶出量分別為晶型A20%（120min）、晶型B37%（120min）、晶型C70%（120min），因此在美國藥典溶出度試驗的基礎(chǔ)上去除了其溶出介質(zhì)中的十二烷基硫酸鈉，僅用0.1mol· L－1的鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)以區(qū)分甲苯咪唑片中的活性藥用成分晶型。

因《中華人民共和國藥典》2015年版對咀嚼片沒有進行溶出度試驗的要求，選取國內(nèi)外共3家企業(yè)規(guī)格均為100mg的甲苯咪唑片進行試驗，比較其在0.1mol· L－1的鹽酸溶液中的溶出曲線，結(jié)果見表2和圖4。

 

國內(nèi)的甲苯咪唑片能基本溶出（120min），國外1家企業(yè)的甲苯咪唑片溶出75%（120min），而另外一家的甲苯咪唑片溶出量少于25%（120min），與3家企業(yè)的紅外晶型鑒別的結(jié)果相吻合，說明0.1mol· L－1鹽酸溶液對甲苯咪唑片溶出度有一定區(qū)分力，可以反映制劑在處方工藝和晶型方面的差異。

 

 

 

3　討論與結(jié)論

 

本文通過摸索分析，克服輔料干擾,抑制晶型轉(zhuǎn)化，建立了科學(xué)簡便的前處理方法，采用快捷，具選擇性的紅外分光光度法鑒別甲苯咪唑制劑中活性藥用成分的晶型，順應(yīng)國際標(biāo)準(zhǔn)的導(dǎo)向趨勢，亦可滿足快速檢驗的需求，已為2017年版《國際藥典》所收載；

 

并驗證了未添加表面活性劑的溶出介質(zhì)用于區(qū)分甲苯咪唑片中活性藥用成分晶型的差異性，二者結(jié)合，相輔相成，為監(jiān)控國內(nèi)外市場上療效各異的甲苯咪唑片/咀嚼片中活性藥用成分的晶型提供簡便易行的方法。