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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-10-14 23:24
特殊口服固體制劑所包含的內(nèi)容非常廣泛，所謂特殊，是指其代表多數(shù)是創(chuàng)新制劑，例如口服緩控釋制劑的部分產(chǎn)品：滲透泵片、微丸包衣、高分子凝膠骨架、顆粒包衣、微粒載藥；或者是給藥途徑的改良，比如：吸入劑、鼻腔給藥、透皮貼劑、植入劑、口腔膜劑、口崩片、微片載藥，或外用的直腸及陰道用藥等。另外還有近年來因?yàn)樗幬餅E用而應(yīng)運(yùn)而生的阿片類仿濫用技術(shù)。
本文主要分為四個(gè)部分：泡騰片發(fā)展趨勢(shì)；泡騰片優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)分析；產(chǎn)品生產(chǎn)難點(diǎn)解析；目前較為先進(jìn)的關(guān)于制粒、壓片、包裝的整體解決方案以及其目前的整體發(fā)展趨勢(shì)和連續(xù)化制造。
一、泡騰片發(fā)展趨勢(shì)
對(duì)于一款合格且有效的口服制劑，有效性和安全性是其主要考慮的因素。泡騰片的問世及其生產(chǎn)的要求，有其具有不可替代的優(yōu)勢(shì)，也有其重點(diǎn)需要考核的點(diǎn)。包括：服用方便、療效快速、生物利用度高、劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量穩(wěn)定以及體現(xiàn)在患者依從度方面，包括產(chǎn)品口感、產(chǎn)品外觀和攜帶便利等。
作為可用于口服體內(nèi)吸收同時(shí)可用于外用的一款劑型，泡騰片的發(fā)展，主要有這樣幾個(gè)值得記錄的里程碑：
- 1672年，酒石酸鉀鈉鹽合成和“產(chǎn)生泡沫的起泡粉”出現(xiàn)之后，泡騰散、泡騰浸膏劑和外用泡騰片劑相繼產(chǎn)生。
- 1904年，《大藥學(xué)百科全書》中報(bào)道了由碳酸氫鈉和酒石酸組成的泡騰劑，加入有效成分和香味劑等輔料，壓入鍍錫鐵皮干燥后，包入錫箔紙內(nèi)。
- 1965年，最先在《美國藥典》（第十七卷）上提到泡騰片劑，但最先獲得泡騰片生產(chǎn)專利的是德國。
- 發(fā)展至今，泡騰片的生產(chǎn)技術(shù)和設(shè)備已經(jīng)很完善。泡騰片進(jìn)入中國市場(chǎng)差不多在80年代初期。
泡騰片在國內(nèi)經(jīng)過三四十年的發(fā)展，目前，國內(nèi)開發(fā)的泡騰片類型有外用型和口服型，外用型一般為藥用，口服型分為藥用和保健兩種。
據(jù)國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)泡騰片批文數(shù)共223條，涉及77個(gè)品種，其中陰道用泡騰片規(guī)格數(shù)最多，48個(gè)品種為獨(dú)家獨(dú)規(guī)格產(chǎn)品。從這些數(shù)據(jù)可以看出，國內(nèi)的泡騰片主要集中在外用劑型，或保健品類，如維C泡騰片等。呈現(xiàn)一個(gè)分散且相對(duì)定位不高的局面。其中吉林敖東、湖北東信藥業(yè)目前屬于生產(chǎn)品規(guī)較多的企業(yè)，而更多的企業(yè)，生產(chǎn)規(guī)?；蚱贩N數(shù)量并不是很大。
從產(chǎn)品類別而言，主要是化藥類產(chǎn)品，其次是中藥類泡騰片(金蓮花泡騰片、板藍(lán)根泡騰片、苦參泡騰片等)以及生物制品泡騰片，比如重組人干擾素陰道泡騰片等。
二、泡騰片優(yōu)劣勢(shì)分析
泡騰片在中國市場(chǎng)的發(fā)展，與其具備的優(yōu)缺點(diǎn)密不可分。從其優(yōu)點(diǎn)而言，因其速溶于水，并通常添加了香精和調(diào)味劑，口感好，適合兒童、老年人以及吞服困難患者服用。另外其偏酸性，增加部分藥物穩(wěn)定性和溶解性。由于崩解產(chǎn)生的大量泡沫增加了藥物與病變部位的直接接觸，更好地發(fā)揮其療效作用，可用于口腔疾病治療或外用型產(chǎn)品，如陰道或直腸泡騰片。
但是，在發(fā)展過程中，也有一些限制性因素困擾著其發(fā)展，如生產(chǎn)工藝復(fù)雜，難度大；包裝要求嚴(yán)格，防吸潮；需溶解后口服，不能直接吞服等。
三、產(chǎn)品生產(chǎn)難點(diǎn)以及整體解決方案
泡騰片產(chǎn)生氣泡過程并快速溶解的工作原理。
– 泡騰劑由可溶性有機(jī)酸和堿金屬碳酸鹽組成，其中一種通常是API。如果該混合物與水接觸，則形成二氧化碳。
所用酸和堿的典型實(shí)例包括：檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀
典型的反應(yīng)過程是：
酸+碳酸鹽 →CO2↑ +酸性鹽+ H2O
例如：
檸檬酸+3NaHCO3 →3CO2↑+ 檸檬酸鹽+3H2O
作為片劑的分類，核心的工藝自然體現(xiàn)在片劑的壓制過程。一款產(chǎn)品在被壓制前，其原始物料和輔料是否適合于壓片，通常會(huì)有很多指標(biāo)對(duì)其進(jìn)行分析考量。包括：物料的水份測(cè)定、粒徑的分布、流動(dòng)性、形變特性等物理性能。
通常作為壓片的初始物料，會(huì)通過以下幾種主要形式進(jìn)行處理：
首先是粉末直壓，粉末直壓是目前生產(chǎn)環(huán)節(jié)最簡(jiǎn)單，廠房占地最小的生產(chǎn)模式。但通常需要選擇可壓性較好的輔料如十水乳糖或直壓型微晶纖維素等，往往輔料成本也較高，且當(dāng)流動(dòng)性不好時(shí)，需要添加一定比列的硬脂酸鎂作為潤滑。目前在泡騰片生產(chǎn)領(lǐng)域，有較大比例的產(chǎn)品采用粉末直壓的形式進(jìn)行生產(chǎn)。
藥物粉末，例如活性成分和賦形劑，通常含有廣泛的粒徑分布。造粒用于將細(xì)粉末轉(zhuǎn)化成尺寸一致的較大顆粒，這可以在隨后的生產(chǎn)步驟中更容易地加工。制粒是泡騰劑型開發(fā)和后期制造的關(guān)鍵步驟。作為制粒的主要形式干法制粒和濕法制粒，都較多的應(yīng)用到片劑壓制的前期處理工序中。當(dāng)然從生產(chǎn)的步驟上，干法和濕法顯然比粉末直壓形式多出了很多環(huán)節(jié)，且一般也需要最終再添加部分輔料等再進(jìn)行總混。
1、制粒工藝
當(dāng)物料的壓縮性低、可壓性差且流動(dòng)性差的時(shí)候，想實(shí)現(xiàn)粉末直壓是不可能的。這時(shí)候，就需要制粒來改變物料特性。通過制粒工藝，改善其流動(dòng)性、增加其堆密度、改變可壓性。同時(shí)還可以減少細(xì)顆粒的比例。
制粒前和制粒后，因改變了流動(dòng)性，故物料的充填性會(huì)得到極大的改善。而充填性具體的表現(xiàn)影響即最終片重的差異度控制。故干法制粒和濕法制粒被用來對(duì)不適合直接壓片的物料進(jìn)行處理加工。
壓片的過程，其實(shí)就是顆粒重組的過程，顆粒重組，英文成為Particles rearrangement。 從字面含義即可理解為，對(duì)顆粒的原有結(jié)構(gòu)進(jìn)行重新組合。影響到顆粒重組的主要因素，包括了顆粒的粒徑分布、形狀和相互摩擦力等。
干法制粒的過程，是利用兩個(gè)輥壓輪，對(duì)經(jīng)過其的粉末狀或顆粒狀物料進(jìn)行擠壓，使其成型帶狀或塊狀物，是通過壓力的方式使物料進(jìn)行一定結(jié)合，其后在通過研磨整粒將其制成約定尺寸的顆粒。
當(dāng)涉及更具反應(yīng)性的泡騰產(chǎn)品的制造時(shí)，由于泡騰組分在沒有鈍化的情況下被壓實(shí)，因此它不太適合。該鈍化步驟對(duì)于穩(wěn)定反應(yīng)性成分并在制造、運(yùn)輸和儲(chǔ)存期間保持產(chǎn)品質(zhì)量很重要。因此，需要更先進(jìn)的技術(shù)來加工顆粒用于泡騰片的生產(chǎn)。(鈍化形成顆粒表面的氧化膜)
濕法制粒的過程
在濕法制粒過程中，通過噴液即粘合劑（如聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、改性淀粉、明膠等）將物料進(jìn)行潤濕后通過連續(xù)攪拌使其成團(tuán)，再通過旋轉(zhuǎn)剪切刀對(duì)其進(jìn)行高速率的切割制成較小的粒狀物。其后通過整粒、干燥完成制粒的過程。
不同工藝，其各有優(yōu)劣勢(shì)。
比如粉末直壓，雖然成本環(huán)節(jié)較少，但因其對(duì)輔料要求高且需要處理工序，另外添加糖醇用于增加化學(xué)穩(wěn)定性但會(huì)導(dǎo)致生物利用度的下降。目前僅限于在食品類泡騰片采用。
干法制粒無法有效在顆粒表面形成鈍化后的氧化膜，后續(xù)壓片后難以完全溶解，口感較差。濕法制粒主要因?yàn)樯a(chǎn)能耗高且采用有機(jī)溶劑后需要考慮防爆等需求。
以上所述的所有生產(chǎn)模式，均需要低濕環(huán)境(相對(duì)濕度<15%)，因此會(huì)增加生產(chǎn)成本、職業(yè)防護(hù)要求。
所以較為推薦的是一步制粒工藝，即流化床制粒技術(shù)。流化床制粒，因其工序相比封閉、對(duì)環(huán)境溫濕度要求較低，物料混合均勻且制粒后顆粒的密度相對(duì)較低，在泡騰片遇水后的快速溶解。
流化床，其核心的組件或單元一般而言，分為三大部分，其一是底盤系統(tǒng)，即氣流分配板，按技術(shù)類型劃分，又可分為烏斯特Wuster導(dǎo)流柱形式，以及不含金屬導(dǎo)流柱形式的底盤類型，其發(fā)展一般被認(rèn)為從絲網(wǎng)結(jié)構(gòu)到機(jī)械沖孔式底板再到激光開槽或開孔形式。簡(jiǎn)單而言，從早期的無法確定孔徑的絲網(wǎng)結(jié)構(gòu)，發(fā)展到現(xiàn)在主流的精準(zhǔn)開孔、開槽的加工工藝。
烏斯特導(dǎo)流柱，目前主要用于底噴包衣技術(shù)制備微丸等。第二的核心組件是噴液系統(tǒng)，即我們通常所說的頂噴噴槍、底噴側(cè)噴噴槍。結(jié)構(gòu)一般包括兩部件或三部件噴槍結(jié)構(gòu)，一般均是通過氣壓對(duì)粘合劑液體進(jìn)行霧化進(jìn)行噴射。第三個(gè)核心組件就除塵過濾系統(tǒng)，其包括了管式過濾器、帶式過濾器等，一般采用反吹確保過濾器不被堵塞可持續(xù)使用。
目前市面上常見的幾種流化床制?；虬录夹g(shù)中，比較有代表的分別為：
頂噴式制粒，其利用底部絲網(wǎng)或孔狀底盤承載物料，顆粒隨空氣運(yùn)動(dòng)而被托起，因絲網(wǎng)或孔無法對(duì)空氣運(yùn)動(dòng)進(jìn)行定向，物料在運(yùn)行過程中，呈現(xiàn)無序狀態(tài)。同時(shí)由于物料向上、粘合劑向下，對(duì)向的運(yùn)動(dòng)方式，會(huì)造成過濾袋容易出現(xiàn)堵塞、粘合劑不均勻、噴槍易堵塞等問題，制粒效率較低。
烏斯特底噴技術(shù)，包括一個(gè)“上升床”，即利用金屬套筒內(nèi)的較高氣流量使物料被向上托起，一個(gè)“下降床”即金屬套筒外的較低的氣流量使物料通過重力自動(dòng)下落，并在托起的過程中，采用自下而上的噴槍形式對(duì)運(yùn)動(dòng)中的物料進(jìn)行噴射，實(shí)現(xiàn)顆粒/微丸的包衣過程。主要出現(xiàn)問題是金屬套筒內(nèi)易形成靜電堆積，導(dǎo)致物料結(jié)塊，另外較大的流化床，需要數(shù)個(gè)甚至多達(dá)20個(gè)金屬套筒，噴液的均一性是最大的挑戰(zhàn)。
底噴制粒，目前使用的第三代技術(shù)，底噴包衣無金屬導(dǎo)流筒技術(shù)的應(yīng)用，在很大程度上改變了制粒效率和顆粒均勻度問題。底噴制粒技術(shù)，一般采用受控螺旋風(fēng)對(duì)物料進(jìn)行定向托起。如Romaco的專利技術(shù)，采用了環(huán)狀導(dǎo)流板，利用環(huán)與環(huán)的間隙進(jìn)風(fēng)，物料隨風(fēng)有序運(yùn)行，顆粒飽滿，均一性高。且無論流化床大小，均采用單一環(huán)狀噴槍，杜絕了包衣液或粘合劑噴射不均勻的現(xiàn)象。
關(guān)于噴槍技術(shù)的對(duì)比。
以Romaco為代表的旋轉(zhuǎn)式噴槍，其包括了噴槍的進(jìn)液和進(jìn)氣管路，并通過壓縮氣體的較大壓力和流速將包衣液在噴口處瞬間霧化噴射?？梢娖溥M(jìn)氣和進(jìn)液都是采用環(huán)間層次。在物料運(yùn)行過程中，到丸芯因重力降落時(shí)，正處于噴槍前端，因此其包衣效率高，而干燥行程更長。比如做空白丸芯載藥，增重比例相對(duì)要高很多。
Wuster金屬導(dǎo)流筒結(jié)構(gòu)形式的底噴技術(shù)。在物料通過下降床下落后，會(huì)形成較多的堆積，下部的顆粒通過導(dǎo)流柱底部形成的微負(fù)壓流動(dòng)進(jìn)入導(dǎo)流筒內(nèi)，而大量的物料會(huì)在進(jìn)入之前受到重力擠壓，同時(shí)由于干燥的行程短，濕顆粒在此就不斷板結(jié)，最終就形成了所謂的“榻床”現(xiàn)象。即物料行程環(huán)狀結(jié)塊，生產(chǎn)過程不得不終止。同時(shí)，由于噴槍采用錐形開口向上發(fā)散，在噴槍口的液滴較大，易粘結(jié)物料形成噴嘴堵塞或節(jié)須。
通過Romaco的流化床一步制粒工藝，我們可以看出，傳統(tǒng)制粒工藝片面的變化較為明顯，在制粒過程中，因干燥形成長，造成較多的二氧化碳提前釋放，片面出現(xiàn)可見麻點(diǎn)。而通過鈍化反應(yīng)形成一定氧化膜后，片面的變化可被忽略不計(jì)。該測(cè)試的條件是將藥片在經(jīng)過鋁箔密封包裝后，在進(jìn)行90℃和持續(xù)60分鐘的加速試驗(yàn)后得出。
同樣，在拆袋之前，因?yàn)槎趸嫉奶崆搬尫牛b袋會(huì)鼓起。
2、壓片工藝
那么，當(dāng)擁有了好的顆粒，接下來壓片是否就變得簡(jiǎn)單了呢？對(duì)于泡騰片的生產(chǎn)，壓片的過程中，沖具是尤為關(guān)鍵的一點(diǎn)。對(duì)比普通藥片，泡騰片，由于其片面較大，物料易吸潮等特點(diǎn)，在壓片過程中，往往會(huì)出現(xiàn)裂片、碎片、粘沖等一系列問題。首先來看壓片的整個(gè)過程。
旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的運(yùn)行過程和原理。壓片機(jī)包括了填料器、定量的填料導(dǎo)軌、兩組壓輪（分別為預(yù)壓和主壓?jiǎn)卧┮约白詈蟮某銎鳌?/span>
為了確保所有的片重均勻，即在一定條件下控制所含藥物的含量均勻，我們需要對(duì)優(yōu)化流動(dòng)性后的物料充填進(jìn)行控制。一般而言，在Romaco的壓片機(jī)中，通過5個(gè)運(yùn)行工序可完成藥片的壓制。
①通過導(dǎo)軌下拉沖具，實(shí)現(xiàn)過量填充，其目的是為了避免中模頂部物料平面出現(xiàn)離心傾斜或表面張力影響中模內(nèi)物料總量。
②重新定位，即快速將多余物料頂出，即下沖向上運(yùn)行2mm，實(shí)現(xiàn)按工藝確認(rèn)的填料深度調(diào)節(jié)。去除掉多余的物料后，中模內(nèi)的總量即非常準(zhǔn)確并可重復(fù)。
③而后進(jìn)行到預(yù)壓和主壓，最終通過下沖再次上提，將中模中定型的藥片排除完成壓片過程。
再來看一下這五個(gè)運(yùn)行工序在壓片機(jī)的具體位置。請(qǐng)記住兩點(diǎn)，一是重新定位填充對(duì)片重控制尤為重要，其二是，不要忽視預(yù)壓的重要作用。
在泡騰片的壓制缺陷中，比較常見的即出現(xiàn)裂片、掉邊等情況。電鏡掃描的圖片可以看到明顯的斷裂層存在。一般而言，這有兩個(gè)原因?qū)е氯毕莸漠a(chǎn)生。其一是中模內(nèi)顆粒在受壓力時(shí)，空氣來不及在瞬時(shí)被排出，空氣存在于縫隙內(nèi)，即會(huì)造成片面殘缺。其二是由于壓制過快，即瞬時(shí)的壓制超出了顆粒的脆性范圍，導(dǎo)致物料無法很好的結(jié)合而產(chǎn)生破裂。
物料的壓制變化
我們可以把顆粒的形變籠統(tǒng)分類為彈性和塑性兩種，彈性形變物料受瞬時(shí)壓力后，會(huì)有較大的反彈形變，塑性形變物料則易于定形。當(dāng)壓制力超出了物料的脆性時(shí)，即顆粒或晶體的纖維被擠壓斷裂時(shí)，對(duì)物料造成脆性破壞。因此，壓制過快會(huì)導(dǎo)致顆粒的破碎，從而造成塑性形變降低，最終物料受壓回彈。
在什么情況下，會(huì)說壓制過快，或如何改變壓制過快的事實(shí)，這與沖具息息相關(guān)。這是目前歐洲標(biāo)準(zhǔn)的沖具規(guī)格，一般分為4種中模，和2種沖桿。沖桿的區(qū)別主要在于其“蘑菇頭”的大小。先記住這個(gè)差異，稍后還會(huì)提到一個(gè)關(guān)鍵的參數(shù)和指標(biāo)，與其相對(duì)應(yīng)。
除了目前所用到的歐洲標(biāo)準(zhǔn)，還有美國標(biāo)準(zhǔn)和中國國標(biāo)。國標(biāo)目前主要也是參照了歐標(biāo)來定。除了標(biāo)準(zhǔn)沖具以外，還有大量的非標(biāo)沖具、定制沖具。其存在包括歷史原因和解決要求的定制型沖具。
如目前Romaco旗下壓片機(jī)Kilian在壓制泡騰片時(shí)，除常規(guī)的歐標(biāo)EU-D沖具外，還會(huì)用到定制的F441或者28/41沖具。其最大的區(qū)別就是沖桿頂部蘑菇頭平面的直徑。最大的28/41沖具，其最大的平面直徑達(dá)到27mm，是EU-D型沖具的1.49倍。這里有個(gè)詞，叫做“保壓時(shí)間”。
保壓時(shí)間就是剛剛提到的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。保壓時(shí)間，是指物料處于被壓縮的持續(xù)時(shí)間，其與沖具的頂部平面和設(shè)備的轉(zhuǎn)速相關(guān)。簡(jiǎn)單而言，可假定其為最大壓力峰值的90%或更高。圖中可見，壓輪與沖桿頂部平面接觸達(dá)到壓力峰值的時(shí)間其實(shí)相對(duì)較短。與整個(gè)沖頭的持續(xù)接觸時(shí)間相對(duì)更長一點(diǎn)，稱之為接觸時(shí)間。
保壓時(shí)間為什么重要，就是因?yàn)轭w粒在進(jìn)行重組過程中，需要考慮不破壞其脆性而實(shí)現(xiàn)良好的結(jié)合，壓制的時(shí)間需要相對(duì)應(yīng)的拉長。保壓時(shí)間與哪些參數(shù)相關(guān)，如何來獲取計(jì)算？為了簡(jiǎn)化這個(gè)計(jì)算方式，推演出的最終公式。其包括沖臺(tái)的轉(zhuǎn)速、沖臺(tái)的直徑、沖桿蘑菇頭的平面直徑這三個(gè)主要的數(shù)據(jù)。60000代表毫秒，因?yàn)樵诟咚賶浩瑱C(jī)生產(chǎn)時(shí)，單片的時(shí)間往往只能用毫秒為單位來計(jì)算。
以目前市場(chǎng)上保有量最大的一款高速壓片機(jī)K720為例，其擁有712mm的沖臺(tái)直徑(中模圓形所在圓的直徑)，選用B型沖具時(shí)，頂部直徑9.65mm，設(shè)備按轉(zhuǎn)速70轉(zhuǎn)/分鐘運(yùn)行時(shí)，所計(jì)算的保壓時(shí)間為3.698毫秒。即為在不到4毫秒的時(shí)間里，即完成一片藥片的保壓。也就是說在不到4秒的時(shí)間，有超過100片藥片，需要達(dá)到最大的壓力峰值并持續(xù)保持最大壓力。
作為延長保壓時(shí)間的方式，根據(jù)公式可知，因沖臺(tái)大小固定，可變的數(shù)據(jù)為壓片機(jī)沖臺(tái)旋轉(zhuǎn)速度和沖桿的頂部平面直徑兩個(gè)。降低轉(zhuǎn)速，意味著產(chǎn)量的下降，這并非適合的方式。那么通過改變沖具的規(guī)格，如這個(gè)計(jì)算表可見。在同樣是70轉(zhuǎn)/分鐘的情況下，定制F441沖具，因?yàn)槠鋼碛懈蟮哪⒐筋^平面，可輕松的將保壓時(shí)間從3.7毫秒，延長是9.2毫秒。保壓時(shí)間的延長，自然改變了顆粒的瞬時(shí)受壓，減少了脆性破壞現(xiàn)象。
有了好的沖具解決方案，接下來就要考慮整體的壓片過程控制了。壓片的主要挑戰(zhàn)包括：濕度控制、粘沖現(xiàn)象、排片力高、藥片脆性大等系列問題。
房間的濕度，通常會(huì)控制在一個(gè)較低的限度，當(dāng)然低溫低濕對(duì)于人體舒適度是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。對(duì)此，一方面加強(qiáng)壓片機(jī)的整體密封性，確保濕度易控，其二考慮各部件易清潔，殘留物料堆積形成黏連。其次，Romaco壓片機(jī)擁有獨(dú)有的控溫技術(shù)，可從壓片機(jī)內(nèi)采用溫度控制單元和特殊設(shè)計(jì)材質(zhì)，確保壓制過程中避免溫升過高。
針對(duì)粘沖，較為傳統(tǒng)的解決方案包括了沖頭表面處理工藝，典型的處理方式包括表面安裝橡膠墊片。其工作原理是當(dāng)藥片在壓制時(shí)，沖具表面的橡膠墊片也在被壓制。
當(dāng)藥片被釋放（從壓力中），橡膠墊片（已被壓制的）回彈膨脹，這個(gè)回彈膨脹運(yùn)動(dòng)過程將粉末和沖頭表面進(jìn)行分離。
因其使用成本較高，很難適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
目前較為先進(jìn)的方案是采用硬脂酸鎂噴霧形式。
一個(gè)外部增加的硬脂酸鎂噴霧系統(tǒng)，可將硬脂酸鎂進(jìn)行霧化并噴涂在沖頭表面。噴涂的硬脂酸鎂層形成潤滑效果，將藥片從沖具表面進(jìn)行分離；
– 無需橡膠墊片(僅對(duì)沖具表面進(jìn)行鍍鉻處理)；
– 藥片表面始終光潔平整；
– 無需在粉末/顆粒中添加硬脂酸鎂，其意味著：
– 硬脂酸鎂耗用量更小/提高藥片硬度/縮短藥片溶出時(shí)間；
最大的挑戰(zhàn)是，需要嚴(yán)格控制硬脂酸鎂的噴涂量，過量的硬脂酸鎂，因其極強(qiáng)的疏水性，隨泡騰片溶解后，會(huì)在水面形成一層膜，影響產(chǎn)品的外觀。
目前Romaco所采用方案是定量霧化噴涂，所采用的噴涂系統(tǒng)包括了微量定量閥和噴嘴，通過時(shí)間壓力控制進(jìn)行微量噴涂，電磁閥控制運(yùn)行行程，確保壓片機(jī)旋轉(zhuǎn)時(shí)，僅針對(duì)沖頭和中模內(nèi)壁進(jìn)行極微量的噴射。
排片力是指藥片壓制完成后，沖中模中通過下沖上提頂出藥片時(shí)的力量，一般意義上，因?yàn)榕蒡v片較大，片子側(cè)面與中模內(nèi)壁摩擦力較大，會(huì)導(dǎo)致排片不暢。通常出現(xiàn)的問題包括:排片導(dǎo)軌磨損較快，生產(chǎn)成本增加，另外藥片在頂出中模后因?yàn)閭?cè)向受力大，容易分層。
Romaco針對(duì)這類故障的解決方案包括將中模上開口做大，減少藥片側(cè)邊摩擦力外，可針對(duì)下沖安裝特殊的潤滑裝置，確保其在上下位移過程中減少阻力，延長導(dǎo)軌使用壽命。
匯總而言，針對(duì)泡騰片的壓制過程，我們通常建議需要進(jìn)行以下幾點(diǎn)的考量來進(jìn)行優(yōu)化：
預(yù)壓力檢測(cè) = 為必選項(xiàng)，用于防止藥片分層（預(yù)壓用于將物料中空氣排出）；
排片力監(jiān)控 = 泡騰片通常尺寸更大 = 20~25mm片徑，排片力會(huì)較大；
啟動(dòng)階段填料系統(tǒng) = 用于在設(shè)備初始啟動(dòng)階段無需停機(jī)(因填充物料時(shí)過度填料而出現(xiàn)壓力過大)，在使用該系統(tǒng)時(shí)，初始階段的填料量減少直到壓片機(jī)達(dá)到預(yù)定速度，填料軌道回到預(yù)設(shè)值；
沖具和中模：建議選用 EU1”-441 沖具，其具備更大的沖桿頂部直徑，可顯著提供泡騰片壓制時(shí)的保壓時(shí)間（物料實(shí)際被壓制時(shí)間提高50%）
在壓制成型后，泡騰片進(jìn)行后續(xù)傳輸單元。因泡騰片具有易吸超、較為松脆，故藥片的傳輸需要考慮避免藥片與藥片碰撞、藥片與機(jī)械碰撞。
普通片一般采用上旋式篩片機(jī)來進(jìn)行藥品輸送和表面除塵去除毛邊。泡騰片，我們?yōu)槠鋵ｉT定制了水平真空式定點(diǎn)傳輸帶，其確保了藥片在下料過程中無碰撞，且依然通過金屬檢測(cè)可進(jìn)行到后續(xù)環(huán)節(jié)。
一個(gè)好的泡騰片，可以通過對(duì)物料和壓制工藝的優(yōu)化而得到，一款好的泡騰片，絕非簡(jiǎn)單的產(chǎn)生氣泡那么容易實(shí)現(xiàn)。Romaco在歐洲國際為高端市場(chǎng)提供了數(shù)百臺(tái)套裝備用于泡騰片的生產(chǎn)制造，為我們不斷優(yōu)化其工藝提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)踐驗(yàn)證。
3、內(nèi)外包裝以及連續(xù)化制造分析
泡騰片面臨新的挑戰(zhàn)，因?yàn)槠浞€(wěn)定性差
在泡騰制劑中含有酸源和堿源，只要有微量的水的存在，很容易引發(fā)酸堿反應(yīng)，影響制劑的穩(wěn)定性。那么后續(xù)的包裝轉(zhuǎn)運(yùn)是確保泡騰片最終品種保證的防線。
目前主要的包裝形式包括塑管/鋁管多片包裝、鋁箔密封單片包裝兩個(gè)主要形式。在塑管包裝方面，由于塑料包裝物的氣密性受限，通常在包材內(nèi)加入干燥劑是主要的發(fā)展趨勢(shì)。干燥劑的加入，有兩種形式，其一是在蓋內(nèi)嵌入干燥劑硅膠顆粒，其二是在管內(nèi)壁涂覆干燥劑。
目前在國內(nèi)，依然還有大量的包裝形式是通過在藥片包裹一層鋁箔紙，再裝管。自動(dòng)化程度低，成本高，且開封后，保質(zhì)期非常短。
壓片成型后，出片通過緩沖轉(zhuǎn)盤將藥片排列成多通道，并以此進(jìn)入到裝管工位，裝管的數(shù)量一般可實(shí)現(xiàn)3~25片的調(diào)節(jié)，最高的生產(chǎn)速度可實(shí)現(xiàn)每分鐘200管，20萬片每小時(shí)的包裝量。在包裝線上可同時(shí)集成條碼掃描、批號(hào)打印、加蓋等，并可連線完成裝盒包裝。
需要重點(diǎn)提到的是，因?yàn)榕蒡v片本身松脆，在進(jìn)入藥管的同時(shí)需要考慮防止疊片、立片的出現(xiàn)，還要考慮落片沖擊力造成的藥片破碎現(xiàn)象。所以Romaco定向開發(fā)了一種專利式包裝形式，即旋轉(zhuǎn)式分裝。在藥片落入包裝管時(shí)，包裝管處于高速旋轉(zhuǎn)狀態(tài)，藥片進(jìn)入后，沿著管壁螺旋下降，同時(shí)由于離心力作用，藥片逐步呈水平裝疊加。因此可確保藥片包裝的完整性和數(shù)量準(zhǔn)確性。
作為后包裝工序，泡騰片的裝盒形式多種多樣，一般包括了單管、雙管、多管方式，包裝盒包括了側(cè)裝、頂裝、在線折盒包裝、陳列包裝等。Romaco也依據(jù)產(chǎn)品的需求，開發(fā)了一系列可滿足不同包裝需要的訂制化生產(chǎn)線。
目前針對(duì)一些高附加值的泡騰片產(chǎn)品，單片式鋁箔包裝越來越受到關(guān)注。同樣的，尤為關(guān)鍵的是，在包裝過程中，如何確保藥片不受到擠壓碰撞產(chǎn)生破碎以及產(chǎn)品包裝的密封性是主要考量的關(guān)鍵。目前Romaco所開發(fā)的高速泡騰片單片包裝生產(chǎn)線，可實(shí)現(xiàn)最高4000片/分鐘，即24萬片/小時(shí)的包裝速度。
Romaco也聯(lián)合各種包裝供應(yīng)商，針對(duì)客戶的特殊需求，定制了一系列適用于極易吸潮的產(chǎn)品所用的鋁箔包材。該包材由著名的Amcor集團(tuán)提供，其在復(fù)合膜材擠出生產(chǎn)線上，增加了干燥劑噴涂單元，確保在包材內(nèi)涂覆均勻的干燥劑，可有效阻隔空氣中的水份侵蝕。通過長期穩(wěn)定性測(cè)試，泡騰片的存儲(chǔ)時(shí)間，最長可達(dá)8年以上。
包裝好后的藥板，可通過柔性傳輸形式進(jìn)入到后續(xù)裝盒單元，從而實(shí)現(xiàn)從壓片到裝箱的無人化、少人化生產(chǎn)。實(shí)現(xiàn)連續(xù)制造提升效率。
Romaco為知名的藥業(yè)GSK交付了目前全球非常高速的泡騰片連續(xù)生產(chǎn)線，該單條生產(chǎn)線即包括了3臺(tái)高速壓片機(jī)、2臺(tái)高速鋁箔包裝機(jī)、1臺(tái)高速裝盒機(jī)。整線產(chǎn)能為70萬片/小時(shí)。而在中國，我們也已經(jīng)交付了首條連續(xù)生產(chǎn)的泡騰片生產(chǎn)線，產(chǎn)品已經(jīng)上市。
四、總結(jié)
總體而言，制藥裝備的發(fā)展，無論是在自動(dòng)化、無人化、連續(xù)化還是智能化方面的提升，其始終離不開，也不能離開以產(chǎn)品工藝為導(dǎo)向，脫離了產(chǎn)品工藝的所謂方案最終也將被市場(chǎng)所淘汰。新型藥劑的開發(fā)也是一樣，以提高產(chǎn)品生物利用度、產(chǎn)品安全和患者依從度才是我們制藥人需要花大力氣去研究與解決的。結(jié)合了藥品的工藝與裝藥裝備的匹配度，以解決現(xiàn)行生產(chǎn)難點(diǎn)和優(yōu)化產(chǎn)品品質(zhì)而提出的整體解決方案，將成為未來的整體發(fā)展趨勢(shì)。
來源：制藥業(yè)
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