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概述

穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的, 結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、 劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行。接下來(lái)我們就分塊進(jìn)行具體板塊的講解。

樣品的批次和規(guī)模

通常影響因素試驗(yàn)可采用一批小試規(guī)模樣品進(jìn)行。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用3批中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行，如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10000片，膠囊劑至少應(yīng)為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。

包裝及放置條件

1、包裝材料

包裝材料的類(lèi)別目前常用的藥包材按材質(zhì)可分為:金屬、橡膠、玻璃、塑料等。 

(1)金屬 金屬包裝材料對(duì)光照、空氣及水分的阻隔性能均較好，對(duì)藥物有良好的保護(hù)作用，尤其適用于化學(xué)穩(wěn)定性差的藥物。為了保證制劑的穩(wěn)定性，要求鍍層金屬不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng), 并牢固覆蓋, 不得有微孔、 裂隙等。 

(2)橡膠 橡膠具有良好的彈性、遮光性和密封性等優(yōu)點(diǎn),廣泛用于制瓶塞、墊圈、滴頭等。 常用的橡膠類(lèi)藥包材有注射液用氯化丁基橡膠塞, 藥用合成聚異戊二烯墊片、 口服液體藥用硅橡膠墊片等。目前藥品包裝上使用較多的是氯丁基橡膠。

(3)玻璃 玻璃容器具有理化性質(zhì)穩(wěn)定，不易與化學(xué)藥物發(fā)生反應(yīng)，透氣、透濕性小等優(yōu)點(diǎn)， 是化學(xué)性能最穩(wěn)定的材料之一。廣泛用于注射劑、 外用制劑、 口服溶液劑等劑型的包裝?！吨袊?guó)藥典》規(guī)定,按化學(xué)成分和性能分類(lèi),藥用玻璃可分為高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硅玻璃和鈉鈣玻璃。其在121℃的顆粒耐水性和內(nèi)表面耐水性見(jiàn)下表。

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥物的物理、化學(xué)性質(zhì)及相容性試驗(yàn)研究結(jié)果選擇適合的藥用玻璃容器。對(duì)生物制品、偏酸偏堿及對(duì)pH值敏感的注射劑，應(yīng)選擇121℃顆粒法耐水性為1級(jí)及內(nèi)表面耐水性為HC1級(jí)的藥用玻璃容器(或其他適宜的包裝材料。

藥用玻璃容器應(yīng)清潔透明，以利于檢查藥液的可見(jiàn)異物、雜質(zhì)及變質(zhì)情況,一般藥物應(yīng)選用無(wú)色玻璃，但對(duì)于光敏感的制劑,可選用棕色透明玻璃包裝,其對(duì)于波長(zhǎng)290~450nm的光線(xiàn),具有良好的遮光性能,并且隨著玻璃厚度的增加,透光率降低,但應(yīng)注意棕色玻璃中所含的氧化鐵容易脫落進(jìn)入制劑，會(huì)對(duì)氧化反應(yīng)起催化作用。

藥用玻璃應(yīng)具有較好的熱穩(wěn)定性，保證高溫滅菌或冷凍干燥中不破裂；應(yīng)有一定的化學(xué)穩(wěn)定性，不與藥品發(fā)生影響藥品質(zhì)量的物質(zhì)交換，如不發(fā)生玻璃脫片、不引起藥液的pH值變化等。

玻璃容器與藥物的相容性研究應(yīng)主要關(guān)注玻璃成分中金屬離子向藥液中的遷移。要求有害物質(zhì)的浸出量不得超過(guò)安全值，各種離子的浸出量不得影響藥品的質(zhì)量，如含堿金屬離子的浸出量應(yīng)不導(dǎo)致藥液的pH值變化。且藥物原料及配方中的緩沖液、有機(jī)酸鹽、絡(luò)合劑乙二胺四乙酸二鈉等也會(huì)對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的耐受性產(chǎn)生不良影響, 因此在相容性研究中應(yīng)綜合進(jìn)行考察。

(4)塑料 具有良好的柔韌性、彈性和抗撕裂性,抗沖擊能力強(qiáng),不易破碎,質(zhì)輕易攜帶, 在輸液過(guò)程中不需補(bǔ)充空氣而避免空氣污染藥液等優(yōu)點(diǎn)。廣泛用于片劑、 膠囊劑、 注射劑、 滴眼劑等劑型的包裝,，是現(xiàn)代醫(yī)用包裝中主要的材料。常用品種包括聚乙烯 (PE)，聚丙作烯(PP)，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)等。其包裝上的應(yīng)用主要有藥用低密度聚乙烯滴眼化劑瓶 口服固體藥用高密度聚乙烯瓶、 聚丙烯輸液瓶等。

其對(duì)制劑的穩(wěn)定性影響主要有三個(gè)方面:

① 穿透性。外界的空氣、水分、氧等可以透過(guò)塑遮料進(jìn)人包裝內(nèi)部，內(nèi)部的氣體，水分、溶液等也可以進(jìn)人塑料中,故塑料包裝易引起藥物的氧；較化, 揮發(fā)油的逸散, 吸潮, 乳劑的脫水甚至破裂變質(zhì)等物理和化學(xué)變化。 

② 泄漏性。 塑料中加有各種附加劑，包裝后附加劑分子會(huì)泄漏或移入被包裝制劑中造成污染,，影響藥物質(zhì)量，故塑料材料不宜用于需要長(zhǎng)期保存的藥物, 特別是化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物。 

③ 吸附性。 塑料包裝容器有吸附藥物的作用，可引起主藥含量的降低、 防腐力的降低等, 致使藥品穩(wěn)定性發(fā)生變化。

2、藥包材與藥物的相容性 藥包材與藥物的相容性研究是選擇藥包材的基礎(chǔ)，藥物制劑在選擇藥包材時(shí)必須進(jìn)行藥包材與藥物的相容性研究， 其研究結(jié)果直接關(guān)系到中藥新藥的穩(wěn)定性。藥包材與藥物的相容性試驗(yàn)應(yīng)考慮劑型的風(fēng)險(xiǎn)水平和藥物與藥包材相互作用的可能性(見(jiàn)下表）。

一般應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容:

① 藥包材對(duì)藥物質(zhì)量影響的研究，包括藥包材(如黏合物、添加劑、小分子化合物,以及加工和使用過(guò)程中產(chǎn)生的分解物等)的提取、遷移研究及提取、 遷移研究結(jié)果的毒理學(xué)評(píng)估， 藥物與藥包材之間發(fā)生反應(yīng)的可能性，藥物活性成分或功能性輔料被藥包材吸附或吸收的情況和內(nèi)容物的溢出，以及外來(lái)物的滲透等; 

② 藥物對(duì)藥包材影響的研究，考察經(jīng)包裝藥物后藥包材完整性、功能性及質(zhì)量的變化情況, 如玻璃容器的脫片、膠塞變形等;

③ 包裝制劑后藥物的質(zhì)量變化(藥物穩(wěn)定性)，包括加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)藥品質(zhì)量的變化情況。

3、中藥穩(wěn)定性研究中對(duì)包裝材料的要求 加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝材料和封裝條件應(yīng)與擬上市包裝一致。

包裝材料的確定：一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料或容器，再結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，選擇貯存期相對(duì)較長(zhǎng)， 且藥品質(zhì)量與包裝材料均不受影響的材料作為上市包裝材料。

對(duì)合適包裝材料的要求: 長(zhǎng)期試驗(yàn)與加速試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)顯示各考察時(shí)間點(diǎn)的各項(xiàng)目結(jié)果無(wú)明顯變化。對(duì)藥品影響因素試驗(yàn)而言，當(dāng)藥物處于裸露條件下進(jìn)行試驗(yàn)時(shí), 有的項(xiàng)目可能變化明顯, 甚至有的項(xiàng)目不符合規(guī)定; 而將包裝好的同樣藥物再做同樣試驗(yàn)時(shí), 各取樣時(shí)間點(diǎn)的各個(gè)考察項(xiàng)目的試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)無(wú)明顯變化。

2、放置條件

穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度、 濕度、 光照等條件下進(jìn)行, 這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能遇到的環(huán)境因素。如根據(jù)國(guó)際氣候帶，中國(guó)總體來(lái)說(shuō)屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長(zhǎng)期試驗(yàn)采用溫度為(25+2)℃,相對(duì)濕度為60%+10%,或溫度(30+2)℃、相對(duì)濕度65%土5%；具體選擇哪種條件，可根據(jù)我國(guó)南方與北方氣候的差異來(lái)確定。

穩(wěn)定性研究中所用控溫、 控濕、 光照等設(shè)備應(yīng)能較好地對(duì)試驗(yàn)要求的環(huán)境條件進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè), 如應(yīng)能控制溫度 土2℃, 相對(duì)濕度 士5%, 照度 +500lx等, 并能對(duì)真實(shí)溫度、 濕度與照度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。