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近日，重慶醫(yī)科大學張曦木副教授/宋錦璘教授團隊和哈佛大學Y. Shrike Zhang教授聯(lián)合報道了一種來源于大鯢皮膚分泌物（the skin secretion of Andrias davidianus，SSAD）的自粘載藥緩釋水凝膠敷料，利用SSAD的自粘附、促再生效果，通過調(diào)控SSAD水凝膠的孔徑和孔隙率控制釋藥速率。該研究近期發(fā)表在Bioactive Materials上。

01研究內(nèi)容簡介

近年來，由于全身大劑量使用某些藥物時存在的毒副作用問題，局部藥物治療得到越來越多的關(guān)注。局部藥物治療不僅可以降低全身大劑量用藥時可能引起的全身毒性，還可以提高藥物的局部生物利用度。但傳統(tǒng)局部給藥仍存在一些不足，如在口內(nèi)創(chuàng)面因唾液沖刷、咀嚼食物等外界刺激均可能導致局部藥物過早脫落，進而影響藥物療效；此外，某些化療藥物局部使用常導致嚴重的毒副作用，如影響創(chuàng)面正常愈合。理想情況下，用于促傷口愈合的局部給藥系統(tǒng)應具有低成本的特點，同時應具有藥物釋放速率可控、良好的組織粘附性、生物安全性和促組織愈合等性能。

大鯢皮膚的皮膚腺體在受到刺激時會分泌白色粘液，有促傷口愈合功效。團隊在前期研究基礎上，通過對中國大鯢皮膚分泌物的清洗、分離、冷凍干燥獲得不同粒徑的SSAD粉末，隨著SSAD粉末粒徑增大，對應水凝膠的孔徑也增加。傅里葉變換紅外（FT-IR）光譜結(jié)果說明SSAD主要是通過生物分子間的官能團反應和物理吸附，可成功將小不同分子量的藥物，如：氨基胍（Aminoguanidine, AG）、阿霉素（Doxorubicin, DOX）荷載于SSAD水凝膠中。體外藥物緩釋實驗顯示，SSAD緩釋藥物速率與SSAD粉末粒徑大小成正向關(guān)聯(lián)，即隨著SSAD粉體粒徑增大，對應SSAD水凝膠釋藥速率更快。

圖1. SSAD的結(jié)構(gòu)表征及藥物緩釋性能

劃痕和Transwell實驗顯示SSAD水凝膠體外細胞相容性好，可促細胞增殖、遷移。

圖2. SSAD誘導細胞遷移

SSAD良好的組織相容性，可載藥緩釋，結(jié)合前期發(fā)現(xiàn)：SSAD遇水或組織液后成膠，可作為一種創(chuàng)面敷料，覆蓋創(chuàng)面并無需包扎固定，提示可作為一種可局部給藥的自黏敷料系統(tǒng)。

體內(nèi)動物模型中，作者使用STZ誘導的糖尿病大鼠的腭部粘膜全層缺損評價了SSAD荷載藥物后促粘膜再生能力。聯(lián)合局部抗晚期糖基化終末產(chǎn)物藥物AG后，發(fā)現(xiàn)不僅能通過物理封閉，減少學工豐富的上頜牙齦缺損出血，還能通過促進血管形成、加速膠原纖維現(xiàn)場形成、細胞外基質(zhì)重構(gòu)和減輕炎癥反應等，明顯加快高血糖狀態(tài)下的組織再生。

圖3. 腭部黏膜傷口愈合評估

圖4. 術(shù)后18天腭部創(chuàng)面免疫熒光染色圖像

為進一步闡明SSAD促進傷口愈合的基本機制，我們對口腔腭部黏膜缺損后再生黏膜組織進行轉(zhuǎn)錄組測序分析，實驗設定空白組和SSAD處理組。

圖5. SSAD在創(chuàng)面愈合中的作用機制。

基于上述結(jié)果，我們得出初步結(jié)論，SSAD可以促進KSCs歸巢，在黏膜缺損部位并維持一個較大的角質(zhì)形成細胞庫，發(fā)揮促進傷口愈合的功能。

此外，作者還在黑色素瘤小鼠背部荷瘤皮膚創(chuàng)面進一步評價了SSAD荷載DOX后減輕藥物毒性的性能。結(jié)果顯示，與其他各組相比，SSAD+DOX在體內(nèi)對黑色素瘤的抑制效果最好，且和DOX組相比，SSAD+DOX聯(lián)合使用明顯減輕DOX的局部毒性，該組皮膚創(chuàng)面愈合速度快于單純DOX組。且治療后全身器官均未見明顯的組織病理學改變，表明SSAD可作為一種安全的局部給藥載體。

圖6. SSAD水凝膠載藥后體內(nèi)抗腫瘤效果。

圖7. SSAD水凝膠載藥后體內(nèi)抗腫瘤效果切片染色。

總結(jié)

該研究工作報道了一種來源于中國大鯢皮膚分泌物的局部創(chuàng)面載藥敷料SSAD。SSAD水凝膠具有較好的止血性能，能顯著減少創(chuàng)面出血時間及出血量。同時，SSAD水凝膠能明顯促進內(nèi)皮細胞和成纖維細胞的體外增殖遷移，招募內(nèi)源性干細胞歸巢，載藥后能利用其良好組織粘附性能，延長局部藥物作用時間，通過促進血管生成、加快膠原纖維沉積等加快創(chuàng)面愈合，并能減輕局部藥物使用時可能存在的不良影響。

基于SSAD水凝膠良好的組織粘附性、生物相容性、藥物緩釋可控性，其可作為一種有效的局部藥物緩釋敷料，在局部給藥和促進傷口愈合方面具有較大潛力。