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本篇主要介紹無創(chuàng)測血糖技術(shù)之微波法及電化學(xué)方法。重點(diǎn)解析微波法及電化學(xué)方法技術(shù)原理和問題點(diǎn)以及研究現(xiàn)狀。

 

一、微波法

 

1. 原理

 

微波是波長在1毫米到1米之間的電磁波，對應(yīng)著300GHz到300MHz之間的頻率，可以很容易穿透毫米厚的生物組織，尤其是在低頻范圍內(nèi)，具有一些光學(xué)檢測方法所沒有的優(yōu)勢。微波輻射的單個光子的能量較低，在大氣中的散射較少，因此微波可以穿透更深的組織，獲得更真實(shí)的血糖數(shù)據(jù)。另外，微波的反射、透射和吸收與組織的介電特性密切相關(guān)，而組織的介電常數(shù)又是隨著葡萄糖的濃度而變化的?；谏鲜鲈?，可以開發(fā)用于測量血糖的微波傳感器。

 

2. 問題點(diǎn)及研究現(xiàn)狀

 

正常組織與異常組織之間介電特性的差異是微波檢測的核心。近年來，在無創(chuàng)連續(xù)血糖監(jiān)測中，血液或其他生物液體中葡萄糖濃度與其介電特性的相關(guān)性引起了許多研究者的關(guān)注，并引起了對微波傳感器的進(jìn)一步研究1。

對于微波傳感器來說，找到血糖水平與有效介電常數(shù)之間的關(guān)系仍然是一個核心挑戰(zhàn)。目前的研究主要集中在如何提高微波傳感器的特異性和靈敏度。就特異性而言，組織的介電性質(zhì)只是一個平均值，其變化可能是由組織的多種成分的變化組合而成。如何將介電特性的測量變化歸因于血糖可能需要后續(xù)的持續(xù)探索。有關(guān)研究表明1，多傳感器集成、大數(shù)據(jù)計算和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在一定程度上削弱了內(nèi)部和外部因素的影響。就靈敏度而言，人體血糖濃度的變化只會對介電特性產(chǎn)生輕微的變化，這需要一個高度敏感的傳感器。這也意味著，不僅需要有一個高精度、高穩(wěn)定性、多頻諧振器來衰減噪聲的影響，還需要隨后采用適當(dāng)?shù)男盘柼幚砑夹g(shù)，在振幅變化較大的情況下提取低振幅變化的信號1。

總體而言，微波傳感器在無創(chuàng)血糖領(lǐng)域受到許多研究人員的青睞，主要因?yàn)槠涓叽┩干疃取⒎请婋x、低成本和便攜性，具有廣闊的發(fā)展前景。然而，微波技術(shù)的靈敏度和特異性仍然是限制發(fā)展的主要因素，未來應(yīng)該在這兩個方面做出進(jìn)一步的努力。

 

二、電化學(xué)方法

 

1. 反向離子導(dǎo)入（RI）技術(shù)

 

1.1 原理

經(jīng)皮反向離子導(dǎo)入（RI）是一種無針技術(shù)，它可以通過完整的皮膚提取生物分子包括血糖，以達(dá)到檢測血糖的目的。這里需要說明的是RI技術(shù)提取的是組織間液中的血糖1。

 

 

如上圖所示，RI涉及兩種機(jī)制：（i）電遷移，即帶電離子和外加電場之間的直接相互作用，以及（ii）電滲透，即從陽極流向陰極的連接溶劑。對于帶電部分，電遷移是主要的傳輸機(jī)制?？傠姾蓚鬏斄咳Q于電場的強(qiáng)度和持續(xù)時間。對于不帶電部分，電壓驅(qū)動的電滲透是主要的提取機(jī)制。Na+作為主要的電荷載體，電遷移形成了從陽極到陰極的離子電流。組織間液（ISF）中的離子主要由Na+和Cl-組成, 而在正常生理條件下，表皮帶負(fù)電，因此皮膚會促進(jìn)Na+的運(yùn)輸，導(dǎo)致Na+的電遷移數(shù)大于Cl-. 因此，在RI期間，陽極上的NaCl減少，陰極側(cè)的NaCl增加。這種電化學(xué)梯度促進(jìn)了水從陽極向陰極的滲透流動，ISF中的中性分子也沿著滲透方向向陰極移動。因此，RI可以從陰極提取陽離子和中性物質(zhì)，從陽極提取陰離子。

 

1.2 問題點(diǎn)及研究現(xiàn)狀

然而，有多種因素可能會影響葡萄糖分子的提取效果：

（1） 表皮厚度

通常情況下，皮膚越厚，滲透性越低，提取效果越差。根據(jù)種族、年齡、性別、皮膚狀況和疾病狀態(tài)等，不同個體的皮膚厚度差異很大。

（2） 電流強(qiáng)度

一般情況下，RI采用直流電，電流強(qiáng)度與提取量幾乎呈線性關(guān)系。電流強(qiáng)度的增加可以增加離子遷移，但隨著電流強(qiáng)度的不斷增加，遷移速率趨于穩(wěn)定，表明已經(jīng)達(dá)到飽和狀態(tài)。此時，電流強(qiáng)度的進(jìn)一步增加對離子遷移沒有顯著貢獻(xiàn)。

（3） 恒流還是脈沖電流

如果持續(xù)向皮膚施加直流電，可能會導(dǎo)致表皮刺痛和紅斑。脈沖電流可以有效地減少這種副作用并且可以讓患者忍受更高水平的電流。

（4） 電流持續(xù)時間

當(dāng)電流強(qiáng)度恒定時，葡萄糖提取與施加電流的持續(xù)時間成正比。皮膚可以在一段時間內(nèi)恢復(fù)正常。但當(dāng)皮膚長時間暴露在高電流下時，會發(fā)生不可逆的損傷。通常，電流強(qiáng)度應(yīng)在01至03mA之間，每次持續(xù)時間不應(yīng)超過20分鐘。

（5） 電極材料

電極的大小、形狀和位置也是RI的關(guān)鍵因素。電流密度與電極尺寸密切相關(guān)。電極有多種形狀，比如薄圓盤形（如GlucoWatch）等。不僅要求電極與人體皮膚緊密相連，還要求電極與皮膚表面保持適當(dāng)?shù)奈⑿【嚯x。因此，電極通常選用柔性材料和柔性設(shè)計。早期研究中會使用鋁、鉑和鋅電極，但它們會導(dǎo)致水電解，從而導(dǎo)致pH值變化，并產(chǎn)生積聚在皮膚表面和電極上的氣體，干擾電流分布。為了避免水在電極上發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)，通常使用低氧化還原電位的材料。例如，Ag/AgCl電極具有良好的生物相容性、可逆性和耐pH變化性，是RI電極材料的合適材料。

RI測血糖技術(shù)其實(shí)在二十年前就已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化，GlucoWatch就是一個典型代表，2001年3月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。它大致由水凝膠盤、離子導(dǎo)入電極和生物傳感器組成。水凝膠圓盤含有GOx，它與RI提取的葡萄糖發(fā)生反應(yīng)。當(dāng)該裝置像手表一樣佩戴時，會產(chǎn)生電流（300µA），影響皮下分子。在電場的影響下，正離子向陰極終端移動，負(fù)離子向陽極移動，中性葡萄糖分子由于電滲的影響向陰極移動。傳感器可以識別轉(zhuǎn)移的電子數(shù)量與提取的葡萄糖分子的比例。通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換算法將當(dāng)前信號轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的血糖水平。

但是，GlucoWatch有很多局限性，如需要使用標(biāo)準(zhǔn)血糖儀進(jìn)行校準(zhǔn)，預(yù)熱時間長，每12小時需要更換一次墊片，設(shè)備在出汗時不能使用，長時間的電流會對用戶的皮膚造成損傷等。該設(shè)備在2007年停止銷售。然而，GlucoWatch是FDA批準(zhǔn)的第一個使用RI技術(shù)上市的無創(chuàng)血糖監(jiān)測產(chǎn)品，對后來的許多RI傳感器產(chǎn)生了非常深遠(yuǎn)的影響。

 

2. 無創(chuàng)體液（唾液、眼淚、汗液和組織間液（ISF））葡萄糖監(jiān)測

 

2.1 原理

無創(chuàng)體液測量法通過測量便于采集的體液中某些成分的變化，間接推算出血糖的含量。國內(nèi)外學(xué)者嘗試用到的體液主要包括：唾液、淚液、汗腺、呼出氣體、組織間液等，研究團(tuán)隊眾多。下面舉一個商業(yè)化的例子。

谷歌血糖檢測隱形眼鏡，通過使用一個特殊的鏡片檢測眼淚中的葡萄糖濃度來預(yù)測身體葡萄糖濃度，該項目于2014年啟動，通過植入隱形眼鏡中的微型傳感器檢測淚液中的葡萄糖含量，但是2018年該項目被中止，原因是臨床研究表明淚液葡萄糖和血糖濃度之間的相關(guān)性不滿足醫(yī)療器械的要求。谷歌表示，它確實(shí)在受控環(huán)境中取得了一定成功，但由于眼睛所處的動態(tài)環(huán)境，在實(shí)際測試中的表現(xiàn)卻不盡人意。其技術(shù)挑戰(zhàn)已經(jīng)超過了谷歌的能力范圍。

谷歌之后，以淚液作為生物標(biāo)志物的血糖檢測隱形眼鏡的研究仍在其他研究團(tuán)隊中進(jìn)行，開發(fā)了諸如石墨烯－AgNW復(fù)合傳感器和安培傳感器，通過使用葡萄糖氧化酶來檢測淚液中的葡萄糖，因此淚液仍然是進(jìn)行無創(chuàng)血糖檢測的一個非常有前途的靶點(diǎn)。此外，在最新的研究報道中，研究人員利用分子印跡聚合物（MIP）成功檢測到尿液中的葡萄糖含量，這一發(fā)現(xiàn)使得尿液有可能成為新的血液替代物用于無創(chuàng)血糖檢測2。

2.2 問題點(diǎn)及研究現(xiàn)狀

上述體液檢測方法雖然測量方式簡單，但是體液中的葡萄糖濃度與血液中的葡萄糖濃度并沒有明顯的相關(guān)性，所以測量準(zhǔn)確性缺乏基礎(chǔ)性的原理支撐2。各體液檢測的問題總結(jié)整理如下：

 唾液在實(shí)際檢測過程中的主要問題：

（1） 食品殘渣的分解可能導(dǎo)致在持續(xù)監(jiān)測期間產(chǎn)生大量的分泌性蛋白質(zhì)活性化學(xué)物質(zhì)和其他干擾雜質(zhì)，將嚴(yán)重干擾目標(biāo)分析物的提取、檢測和傳感。

（2） 口腔內(nèi)存在適合細(xì)菌生長和繁殖的溫度和濕度條件，這可能會導(dǎo)致細(xì)菌在傳感器表面迅速積聚，形成生物膜，影響靈敏度。

（3） 此外，未受刺激和受刺激的唾液以及通過不同方法產(chǎn)生的唾液的成分和濃度也存在差異。

b.  基于呼吸丙酮的無創(chuàng)葡萄糖傳感器主要問題點(diǎn)

（1） 影響丙酮生產(chǎn)的因素很多，不同的實(shí)驗(yàn)條件會改變相關(guān)性。例如，胰島素注射、食物攝入、劇烈運(yùn)動、酒精攝入、個體生理差異、糖尿病類型和其他類型的疾病都會對丙酮代謝率產(chǎn)生影響這些因素使呼吸丙酮和血糖水平之間的關(guān)系變得非線性。這也是基于呼吸丙酮的無創(chuàng)葡萄糖傳感器的核心問題。

（2） 丙酮是脂肪代謝的產(chǎn)物，不是葡萄糖直接產(chǎn)生的，因此血糖和呼吸丙酮的映射變化可能存在時滯。滯后時間也因人而異。

c.  測量眼淚的可穿戴傳感器主要問題點(diǎn)：

（1） 由于傳感器和傳輸電路的原因，隱形眼鏡的透射率會降低，需要后續(xù)在材料選擇和電路設(shè)計中增加透射率。

（2） 傳感器一般采用無線供電和無線傳輸，這對信號傳輸?shù)哪芰抗?yīng)提出了很高的要求。如果這些傳感器在使用過程中發(fā)熱，會導(dǎo)致眼睛刺痛和不適。

（3） 有關(guān)團(tuán)隊檢測到，血糖和血糖之間的平均滯后時間達(dá)到13分鐘，相關(guān)系數(shù)R2僅為0.7544，因此測量精度無法滿足臨床要求3。

d.  基于汗液的非侵入式葡萄糖傳感器的問題點(diǎn)：

（1） 大多數(shù)方案通過長時間劇烈運(yùn)動、加熱、壓力和電離能刺激來提取和收集汗液，但都有各自的缺點(diǎn)（例如，糖尿病患者不適合長時間運(yùn)動，加熱和電離刺激會帶來疼痛和不適）。      

（2）由于汗液中的葡萄糖含量較少，靈敏度較低。

（3）相對于血糖有一定的滯后性。

e.  基于組織間液葡萄糖傳感器的問題點(diǎn)：

（1） 更高的電流有利于提高傳感器的檢測極限和靈敏度，但高電流會導(dǎo)致皮膚高度干燥，這可能會導(dǎo)致皮膚發(fā)紅、腫脹和刺痛等癥狀，降低用戶的舒適度。

（2） 由于血液和ISF之間的物質(zhì)交換存在一段時間，測量結(jié)果往往滯后，可能無法反映血糖的實(shí)時值。

 

參考文獻(xiàn)：

 

[1] Tang L, Chang SJ, Chen CJ, Liu JT. Non-Invasive Blood Glucose Monitoring Technology: A Review. Sensors (Basel). 2020 Dec 4;20(23):6925. doi: 10.3390/s20236925. PMID: 33291519; PMCID: PMC7731259.

[2] 楊宇祥, 吳彬, 林海軍,等. 無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)研究進(jìn)展[J]. 分析測試學(xué)報, 2022, 41(4):9.

[3] La Belle, J.T.; Adams, A.; Lin, C.-E.; Engelschall, E.; Pratt, B.; Cook, C.B. Self-monitoring of tear glucose: The development of a tear based glucose sensor as an alternative to self-monitoring of blood glucose. Chem. Commun. 2016, 52, 9197–9204.