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方式一：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告

試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路

對(duì)于一些較穩(wěn)定的定量對(duì)照品，根據(jù)對(duì)照品的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、使用情況及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并擬定正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告。另定性對(duì)照品因?yàn)槠涫褂靡髮挿海蠖鄶?shù)可以直接使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告解決，但非?；顫姷膶?duì)照品仍需注意，如酰氯。總的來(lái)說(shuō)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告的使用與對(duì)照品的性質(zhì)關(guān)聯(lián)性非常緊密。

優(yōu)點(diǎn)

①不用進(jìn)行開(kāi)瓶次數(shù)穩(wěn)定性試驗(yàn)，簡(jiǎn)化工作量；

②一些較穩(wěn)定（不易吸濕/揮發(fā)/氧化/水解/光或熱降解等）的定量對(duì)照品可以使用；

③大部分定性對(duì)照品可以使用，但性質(zhì)較為不穩(wěn)定（尤其化學(xué)性質(zhì)）的對(duì)照品需要結(jié)合實(shí)際使用要求確定是否適用。

例如，酰氯類定性對(duì)照品，酰氯非常活潑，遇到空氣中的水就會(huì)迅速反應(yīng)生成羧酸。有時(shí)候酰氯類化合物一打開(kāi)瓶口可以看到冒“白煙”，其實(shí)就是因?yàn)轷Ｂ劝l(fā)生水解生成了羧酸和氯化氫（HCl），氯化氫揮發(fā)遇水汽就成了我們看到的“白煙”。如果對(duì)照品的使用操作規(guī)程沒(méi)有規(guī)定每次使用時(shí)嚴(yán)格控制稱量環(huán)境（例如控濕或氮?dú)獗Ｗo(hù)），那么開(kāi)瓶次數(shù)穩(wěn)定性研究還是比較有必要。隨著開(kāi)瓶次數(shù)的增加，瓶中的酰氯對(duì)照品有轉(zhuǎn)化為羧酸的較大風(fēng)險(xiǎn)。

再比如，醛類定性對(duì)照品，醛基（R-CHO）極易被空氣當(dāng)中的氧氣（O2）氧化成羧基(R-COOH），如果對(duì)照品的使用操作規(guī)程沒(méi)有規(guī)定每次使用時(shí)需在氮?dú)獗Ｗo(hù)隔絕氧氣的環(huán)境中使用，隨著開(kāi)瓶次數(shù)的增加，瓶中的醛類對(duì)照品也有轉(zhuǎn)化為羧酸類化合物的較大風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)室常見(jiàn)試劑苯甲醛的瓶口常有一些白色固體，其實(shí)就是苯甲醛被氧化生成的苯甲酸。

缺點(diǎn)

① 具易吸濕、氧化、揮發(fā)、非?；顫姟⒐饷舾?、熱不穩(wěn)定等性質(zhì)的定量對(duì)照品還是要進(jìn)行開(kāi)瓶次數(shù)穩(wěn)定性考察；

② 要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，則需要比較強(qiáng)的理論說(shuō)明和一定量的穩(wěn)定性累計(jì)數(shù)據(jù)，有可能有考慮不嚴(yán)謹(jǐn)或遺漏的信息；

③ 有些苛刻一點(diǎn)的核查老師可能不認(rèn)同你的評(píng)估報(bào)告內(nèi)容，認(rèn)為理論與實(shí)際有差距，要以實(shí)驗(yàn)證明理論。

方式二：按一次性使用量包裝

試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路

根據(jù)對(duì)照品的性質(zhì)、每次檢驗(yàn)的使用量按略高于單次樣品檢測(cè)所需要總量進(jìn)行包裝，每次檢驗(yàn)工作取一瓶，未使用完的直接按廢棄處理。

優(yōu)點(diǎn)

①不用進(jìn)行開(kāi)瓶次數(shù)穩(wěn)定性試驗(yàn)，簡(jiǎn)化工作量；

②對(duì)照品使用明細(xì)一賬一瓶，臺(tái)賬清晰明了不易出錯(cuò)。

缺點(diǎn)

① 對(duì)照品分裝工作量大，尤其是一些容易氧化、非常活潑需要在手套

干燥箱當(dāng)中操作的雜質(zhì)對(duì)照品分裝工作，非常費(fèi)勁；

其實(shí)按一次性使用量包裝的對(duì)照品，除開(kāi)分裝工作量大以外，對(duì)照品復(fù)標(biāo)后更換標(biāo)簽也是一項(xiàng)很繁瑣、容易出錯(cuò)的工程。

② 造成對(duì)照品的大量浪費(fèi)；

③ 一些粘壁嚴(yán)重、容易產(chǎn)生靜電的對(duì)照品，稱量時(shí)不好操作；

我曾經(jīng)遇到過(guò)一個(gè)對(duì)照品，一次性測(cè)定用量約50mg，由于粘壁（不是靜電造成）、吸濕，按100mg每瓶分裝，但是實(shí)際使用的時(shí)候發(fā)現(xiàn)稱量非常困難，對(duì)照品分裝時(shí)已經(jīng)考慮瓶壁粘附問(wèn)題，使用公司里最小的西林瓶包裝對(duì)照品。但每次稱量仍需要費(fèi)勁地從瓶子上刮下對(duì)照品，刮久了容易產(chǎn)生靜電，可能造成稱量不準(zhǔn)確，還極大降低了稱量速度（由于對(duì)照品吸濕，SOP要求快速稱量）。

④ 個(gè)人覺(jué)得主要還是適合主成分對(duì)照品，用于雜質(zhì)對(duì)照品成本浪費(fèi)太大。

方式三：統(tǒng)計(jì)相對(duì)響應(yīng)因子（峰面積/濃度）/ 校正因子（濃度/峰面積）

試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路

在不同時(shí)期的樣品檢測(cè)（例如穩(wěn)定性、全檢、工藝樣品檢測(cè)等）時(shí)，刻意將檢測(cè)固定在同一臺(tái)儀器上。通過(guò)統(tǒng)計(jì)比較每次試驗(yàn)的對(duì)照品溶液的相對(duì)響應(yīng)/校正因子判定對(duì)照品的開(kāi)瓶次數(shù)穩(wěn)定性。

例如：

一個(gè)含量測(cè)定的對(duì)照品，開(kāi)瓶后的首次、第2次、3次~第n次（n為使用完或相對(duì)響應(yīng)/校正因子已不符合要求的次數(shù)），每次含量檢測(cè)工作都固定在同一臺(tái)編號(hào)的高效液相色譜儀（HPLC）上（盡量色譜柱也固定）。統(tǒng)計(jì)每次含量測(cè)定的對(duì)照品溶液的相對(duì)響應(yīng)/校正因子，以第2次直至第n次的相對(duì)響應(yīng)/校正因子分別與首次相對(duì)響應(yīng)/校正因子比較（兩份對(duì)照品溶液取相對(duì)響應(yīng)/校正因子平均值）。相對(duì)響應(yīng)/校正因子比值在98.0%~102.0%范圍內(nèi)視為穩(wěn)定（雜質(zhì)對(duì)照品適當(dāng)放寬）。

優(yōu)點(diǎn)

① 不需要專門開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，節(jié)約對(duì)照品；

② 工作量減小，非常省事；

缺點(diǎn)

① 以紫外檢測(cè)器為例，隨著使用燈能量不斷衰減，不同時(shí)期的儀器可能響應(yīng)不同，且儀器狀態(tài)、色譜柱狀態(tài)也會(huì)影響峰面積，可能會(huì)影響判斷，需要注意；

② 儀器出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，實(shí)驗(yàn)會(huì)中斷，又需要重新開(kāi)始；

③ 對(duì)照品的使用周期可能比較長(zhǎng)，有可能在這過(guò)程中存貯出現(xiàn)問(wèn)題，

影響判斷，所以某一瓶對(duì)照品用于開(kāi)瓶次數(shù)穩(wěn)定性考察的話，使用期間的保存一定要非常注意。

④ 不完全代表日常使用情況，例如每個(gè)實(shí)驗(yàn)員每次使用對(duì)照品的開(kāi)啟時(shí)間、對(duì)環(huán)境濕度控制的程度等不完全一致。

方式四：以貯備液輔助考察多次開(kāi)瓶對(duì)照品穩(wěn)定性

試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路

這種方式的前提是首先貯備液要穩(wěn)定。

以一含量測(cè)定對(duì)照品為例，假定該對(duì)照品溶液在2~8℃條件下密封保存在6個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定（提前考察過(guò)）。一瓶對(duì)照品首次開(kāi)瓶配置的對(duì)照品溶液使用后，在2~8℃條件下密封保存（為避免多次開(kāi)啟量瓶造成的“溶液不穩(wěn)定”假象，可以將首次使用配置的2份對(duì)照品溶液分別分裝至不同HPLC小瓶密封保存，后文稱STD1-1/2）。之后該瓶對(duì)照品的第2次、3次~第n次，每一次的檢測(cè)試驗(yàn)都分別取1瓶STD1-1/2在相同序列中進(jìn)樣分析。以第2次、3次~第n次分別與STD1-1/2溶液的平均相對(duì)響應(yīng)/校正因子的比值評(píng)判開(kāi)瓶次數(shù)的穩(wěn)定性。相對(duì)響應(yīng)/校正因子比值在98.0%~102.0%范圍內(nèi)視為穩(wěn)定（雜質(zhì)對(duì)照品適當(dāng)放寬）。

當(dāng)然如果6個(gè)月內(nèi)沒(méi)有那么多樣品檢測(cè)，對(duì)照品用不完，那剩余對(duì)照品就模擬實(shí)際使用的稱量情況，分天或分小時(shí)按次將剩余對(duì)照品全部稱完配置成溶液，取STD1-1/2溶液在同一序列進(jìn)樣分析，比較平均相對(duì)響應(yīng)/校正因子的比值。

如果貯備液穩(wěn)定性效期較短，例如7天，也可以在7天內(nèi)模擬實(shí)際使用情況，分天或分小時(shí)按次將剩余對(duì)照品全部稱完配置成溶液，取STD1-1/2溶液在同一序列中進(jìn)樣分析，考察平均相對(duì)響應(yīng)/校正因子的比值。

優(yōu)點(diǎn)

解決了方式三固定檢測(cè)儀器的問(wèn)題。

缺點(diǎn)

①需要先證明貯備液的穩(wěn)定性，溶液不穩(wěn)定的對(duì)照品不適用；

②如果貯備液需要稀釋后再進(jìn)樣，多次開(kāi)啟移液可能會(huì)導(dǎo)致貯備液被稀釋，所以分析方法最好還是設(shè)計(jì)為直接配置使用，或者必須需要稀釋使用的，將貯備液分裝成多瓶保存；

③對(duì)照品如果使用周期過(guò)長(zhǎng)的，可能存貯過(guò)程出問(wèn)題，需注意；

④不完全代表日常使用情況，同方式三缺點(diǎn)④。

方式五：以新開(kāi)瓶對(duì)照品考察多次開(kāi)瓶對(duì)照品穩(wěn)定性

試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路

以一含量測(cè)定對(duì)照品為例。假定一瓶對(duì)照品按約10次的量包裝，如果根據(jù)平時(shí)的數(shù)據(jù)積累以及結(jié)構(gòu)分析，對(duì)對(duì)照品的開(kāi)瓶次數(shù)穩(wěn)定性心里比較有底，就可以在第10次使用時(shí)，同時(shí)新開(kāi)一瓶對(duì)照品配置兩份對(duì)照品溶液，在同一序列中進(jìn)樣分析，考察平均相對(duì)響應(yīng)/校正因子的比值或以未開(kāi)瓶計(jì)算已多次開(kāi)瓶對(duì)照品的含量。

如果對(duì)對(duì)照品的開(kāi)瓶次數(shù)穩(wěn)定性心里比較沒(méi)底，那就可以將考察的次數(shù)更密集一些。例如A瓶已開(kāi)瓶使用2次，B瓶已開(kāi)瓶使用4次，C瓶已開(kāi)瓶9次，則新開(kāi)一瓶對(duì)照品和A、B、C瓶對(duì)照品分別稱量配置兩份對(duì)照品溶液，在同一序列中進(jìn)樣分析，考察平均相對(duì)響應(yīng)/校正因子的比值。也可以在A瓶第3次、第5次、第10次分別新開(kāi)瓶對(duì)照品考察（個(gè)人覺(jué)得不如前一種方便）。本質(zhì)就是以未開(kāi)過(guò)的對(duì)照品考察已開(kāi)過(guò)的對(duì)照品，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合理即可。

優(yōu)點(diǎn)

①解決了方式三固定檢測(cè)儀器的問(wèn)題；

②對(duì)于溶液不穩(wěn)定的對(duì)照品適用，算是與方式四互補(bǔ)。

缺點(diǎn)

①比較浪費(fèi)對(duì)照品；

②增加實(shí)驗(yàn)量；

③對(duì)照品如果使用周期過(guò)長(zhǎng)的，可能存貯過(guò)程出問(wèn)題，需注意；

④性質(zhì)研究不到位的對(duì)照品有可能因?yàn)榉盅b環(huán)境沒(méi)控制好造成瓶間差異，從而影響判斷；

我曾接觸過(guò)一個(gè)具引濕性的對(duì)照品，早期對(duì)引濕性沒(méi)有系統(tǒng)性地研究，對(duì)對(duì)照品認(rèn)識(shí)不足，早期制備的對(duì)照品分裝時(shí)沒(méi)有嚴(yán)格控制環(huán)境濕度，對(duì)照品就存在瓶間差異，越晚分裝的對(duì)照品水分越大。

⑤不完全代表日常使用情況，同方式三缺點(diǎn)④。

方式六：直接考察開(kāi)瓶的影響

試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路

這種方式本質(zhì)是只考慮開(kāi)瓶次數(shù)的影響。以一易吸濕對(duì)照品為例，室溫，按操作規(guī)程控制濕度（如果控濕，按最低要求控；如果不控濕，那實(shí)驗(yàn)盡量安排在夏天做，挑濕度大的時(shí)間，記錄每次實(shí)驗(yàn)的相對(duì)濕度，中國(guó)南方夏天下雨時(shí)實(shí)驗(yàn)室的相對(duì)濕度可以達(dá)到80%以上），每天取對(duì)照品敞開(kāi)口放置15分鐘（時(shí)間根據(jù)各對(duì)照品的具體情況自行設(shè)定，要長(zhǎng)于日常稱量時(shí)間），考察15天或30天，天數(shù)根據(jù)各對(duì)照品性質(zhì)決定（但要多于實(shí)際使用次數(shù)）?？疾煲欢〞r(shí)間后，以新開(kāi)瓶對(duì)照品考察多次開(kāi)瓶的對(duì)照品的含量，含量在98.0%~102.0%范圍內(nèi)視為穩(wěn)定。

其他類型對(duì)照品控制辦法按照品種具體要求控制，例如易揮發(fā)對(duì)照品，則主要關(guān)注溫度；易氧化對(duì)照品，如果不隔絕氧氣，就增加敞開(kāi)時(shí)間等。

優(yōu)點(diǎn)

①一定程度上撇開(kāi)了其他影響因素，純粹考察的使用過(guò)程的穩(wěn)定性；

②對(duì)于對(duì)照品在極端條件下的使用數(shù)據(jù)有了一定積累。

缺點(diǎn)

①浪費(fèi)對(duì)照品；

②與實(shí)際的對(duì)照品使用過(guò)程還是有差距。

這種方式是一位在美國(guó)工作多年的老同事建議的，他以前在美國(guó)工作時(shí)，F(xiàn)DA并不會(huì)核查對(duì)照品的開(kāi)瓶次數(shù)穩(wěn)定性，但是遇到過(guò)提出多劑量包裝藥品在使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，他們就是按這種思路設(shè)計(jì)某片劑藥品的開(kāi)瓶后穩(wěn)定性。對(duì)于這種設(shè)計(jì)方式，我也不太確定其用于對(duì)照品開(kāi)瓶次數(shù)穩(wěn)定性的被接受度，但是我覺(jué)得可以和其他考察方式進(jìn)行結(jié)合。