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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-10-18 22:53
編者按
生物電子器件具有柔性、可彎曲、生物相容性等特點(diǎn),可在人體內(nèi)運(yùn)行,能以腦刺激器、心臟起搏器、人工耳蝸和視網(wǎng)膜植入物等形式傳輸電脈沖,以操縱器官功能和神經(jīng)活動。基于植入式電子技術(shù)制造的生物電子器件,為改進(jìn)醫(yī)療實(shí)踐中的診斷和治療程序創(chuàng)造了獨(dú)特的機(jī)會。
中國工程院院刊《Engineering》2022年第4期發(fā)表倫敦瑪麗女王大學(xué)郝陽教授研究團(tuán)隊的《用于人體器官的無線生物電子器件的最新研究進(jìn)展——對利用天線系統(tǒng)進(jìn)行生物遙測和無線能量傳輸?shù)那熬罢雇芬晃摹N恼戮C述了無線生物電子學(xué)及其在器官特異性治療(包括疾病和功能障礙)應(yīng)用中的持續(xù)發(fā)展,涉及胃腸道監(jiān)測、視網(wǎng)膜假體、人工耳蝸、高溫?zé)岑熂夹g(shù)、心血管醫(yī)療、給藥器件、生理監(jiān)測和腦刺激器等方面。文章重點(diǎn)研究了天線系統(tǒng)和相關(guān)的電子器件,以建立可靠和有效的電力傳輸能力,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)無電池和小型化器件。文章的結(jié)論為:無線技術(shù)可以有效地減少生物電子器件的尺寸,使器件無需電池,并可以提供有前途的替代性供電或充電方法。文章還指出,線圈形天線系統(tǒng)主要用于生物電子學(xué),因其設(shè)計緊湊,能夠通過磁場與外部單元耦合,使通過身體組織的損耗最小。
一、引言
植入式電子技術(shù)的最新進(jìn)展為改進(jìn)醫(yī)療實(shí)踐中的診斷和治療程序創(chuàng)造了獨(dú)特的機(jī)會,而生物電子學(xué)則是可植入電子技術(shù)的關(guān)鍵方面之一。生物電子器件可在人體內(nèi)運(yùn)行,能以腦刺激器、心臟起搏器、人工耳蝸和視網(wǎng)膜植入物等形式傳輸電脈沖,以操縱器官功能和神經(jīng)活動(圖1)。目前研究人員正在進(jìn)行廣泛的研究,以設(shè)計靈活、無毒、生物相容且具有成本效益的小型生物電子器件,從神經(jīng)信號中提取生理信息,以治療各種疾病。盡管人們通常認(rèn)為這些器件是植入物,但它們的可穿戴應(yīng)用最近一直是人們感興趣的話題。典型的多功能生物電子器件包括:①電源或電池;②天線系統(tǒng);③控制電路;④用于攜帶藥物制劑的機(jī)械穩(wěn)定的微型容器;⑤超低功率電子器件。

圖1. (a)用于器官特異性治療和診斷的無線控制生物電子器件示意圖。(b)體內(nèi)發(fā)射天線與生物電子器件無線連接。無線連接可以實(shí)現(xiàn)多種功能,包括無線電能傳輸(WPT)和數(shù)據(jù)通信。WPT為器件供電,無需電池。雙向數(shù)據(jù)通信則用于實(shí)時監(jiān)測和控制器件性能。
天線系統(tǒng)和相關(guān)的無線電路提供了一種無創(chuàng)方式,用于將大量實(shí)時數(shù)據(jù)(包括生理信息、器官健康和器件狀態(tài))傳輸?shù)酵獠繂卧?。因此,無線功能提供了便利,這與需要外科手術(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取的器件不同。然而,電磁信號在通過身體組織傳播時會發(fā)生衰減和吸收,從而降低器件在高效和穩(wěn)健的無線數(shù)據(jù)傳輸鏈路方面的性能。文獻(xiàn)[16]中提出了一些通過身體減少路徑損耗的策略。眾所周知,身體組織允許電磁波在低頻下有效傳播,但這是以大型天線為代價的。然而,嚴(yán)格的小型化要求限制了天線在緊湊可用空間內(nèi)的集成。因此,天線的設(shè)計不僅對小型化至關(guān)重要,而且要考慮對輻射效率的不利影響(這些影響已經(jīng)因身體組織的損耗而加劇)。天線小型化技術(shù)主要集中在低頻波段,包括醫(yī)療植入通信服務(wù)(402~405 MHz)、工業(yè)科學(xué)和醫(yī)療(ISM)波段,以及接收單元最佳信號強(qiáng)度的MedRadio(401~406 MHz)。此外,生物電子天線已被提議用于極低頻,如13.56 MHz和5 MHz。
人們對微加工技術(shù)和柔性材料日益增長的興趣也逐漸滲透到混合式、生物兼容、共形、小型化、高效和軟天線的發(fā)展中,為天線在生物電子器件中的無縫集成鋪平了道路。雖然生物電子器件可以有效地調(diào)節(jié)神經(jīng)活動,但它們的壽命是有限的。能量收集,包括壓電、熱電和生物電勢技術(shù)的使用,已被用作傳統(tǒng)電池來源的潛在替代品。盡管這些技術(shù)可以減小整體體積,但產(chǎn)生的功率密度不足以連續(xù)運(yùn)行。最近,基于近場電磁耦合的無線電能傳輸(WPT)技術(shù)已被用于生物電子器件,提供了多樣化的功能和更長的使用時間,同時消除了與電池電量相關(guān)的限制。為了為生物電子器件構(gòu)思有效的天線設(shè)計,目前仍在進(jìn)行大量的嘗試,以重塑其WPT能力。
本文強(qiáng)調(diào)了天線系統(tǒng)的最新進(jìn)展,特別是那些為無線生物電子器件設(shè)計的天線系統(tǒng)。本文的重點(diǎn)在于生物相容性材料、封裝、制造方法、工作頻率和輻射特性背景下的天線設(shè)計。隨后的章節(jié)則討論了受益于診斷和治療應(yīng)用中潛在用途的不同身體器官。
本文包含大量自然語言處理(NLP)輔助的調(diào)查策略;分析了大量的相關(guān)文獻(xiàn),包括人類未經(jīng)輔助、可能忽略的關(guān)鍵研究及其發(fā)現(xiàn);基于NLP的文本摘要技術(shù)可以自動提取原始內(nèi)容范圍內(nèi)的關(guān)鍵思想或最相關(guān)的信息,這一點(diǎn)已使用Rouge矩陣進(jìn)行了驗證。利用這些經(jīng)過驗證的NLP生成的摘要,作者改進(jìn)了本文的論述范圍。
二、胃腸道監(jiān)測
胃腸道(GI)能反映人體幾乎每個器官的重大生理機(jī)能。與GI相關(guān)的常見疾病包括吞咽困難、胃食管反流、功能性消化不良、胃痙攣、慢性假性腸梗阻和腸易激綜合征。為了治療此類疾病,最近討論了可食入生物電子器件,包括內(nèi)窺鏡、三維(3D)打印的胃電子器件、細(xì)菌電子系統(tǒng)、可食入水凝膠和無線膠囊內(nèi)窺鏡器件。其中一些器件已商業(yè)化,且易于用于臨床程序,以一種無創(chuàng)的方式協(xié)助醫(yī)學(xué)專家對這些疾病進(jìn)行診斷和早期發(fā)現(xiàn)。例如,一種典型的膠囊內(nèi)窺鏡器件可以實(shí)時檢測生物分子,并通過無線鏈路將體內(nèi)的高分辨率圖像發(fā)送給醫(yī)生。醫(yī)生可以通過解讀這些圖像來診斷各種疾病或病癥,并制定相應(yīng)的治療方案。
可攝取器件包括傳感器、電池單元、天線、攝像頭和許多其他電子元件。文獻(xiàn)中已經(jīng)探討了許多材料和制造方法,用于實(shí)現(xiàn)微型化。新興的3D打印技術(shù)也被用于制造微型胃電子器件[圖 2(a)]。然而,以最佳效率集成天線,以實(shí)現(xiàn)與外部單元的可靠無線通信仍然是一項重大挑戰(zhàn)。文獻(xiàn)研究了一系列用于可攝取器件的天線設(shè)計,并使用柔性材料實(shí)現(xiàn)了這些設(shè)計在共形器件周圍的無縫集成[圖2(b)]。由于彎曲的結(jié)構(gòu)能夠在空間有限的情況下實(shí)現(xiàn)低頻共振,因此,這種結(jié)構(gòu)常被用于可攝取共形天線。除了共形結(jié)構(gòu)外,很少有可攝取生物電子器件被制作用于WPT和通信的嵌入式天線[圖2(c)]。一些研究報道了在纖維素纖維或可生物降解的復(fù)合薄膜上瞬時可生物降解的印刷天線,以改善可攝取天線的輻射特性。

圖2. 可攝取生物電子器件。(a)帶有給藥組件的3D打印胃部電子器件。插圖顯示了在2.4 GHz的藍(lán)牙射頻(RF)下運(yùn)行的天線的集成。(b)圍繞膠囊形狀的器件制作的環(huán)形天線,用于無線內(nèi)窺鏡檢查。(c)在印制電路板(PCB)上集成部件[可編程負(fù)載電阻(數(shù)字控制電位器,DCP)、晶體(XTAL)、微控制器(μP)、RF匹配網(wǎng)絡(luò)(MATCH)和天線(ANT)在正面,電池(BATT)和去耦電容器(CAP)在背面。該P(yáng)CB被嵌入在一個膠囊狀的可攝取器件中。(b)經(jīng)IEEE許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2019;(c)經(jīng)Springer Nature許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2017。
天線與其他電子電路部分的阻抗匹配是無線信號可靠發(fā)射和接收信號的主要設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。人體組織的介電特性隨頻率變化,因此會使天線的諧振頻率失調(diào)。適應(yīng)性強(qiáng)的寬頻帶阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)可以成為植入式和可攝取天線的有效替代方案,這些天線在有損耗的身體組織中會出現(xiàn)失諧現(xiàn)象。此外,可攝取電子器件在消化道中移動時可能會出現(xiàn)隨機(jī)定向。在此背景下,文獻(xiàn)中提出了圓極化和雙極化全向天線,以減少與外部單元通信鏈路的損耗。為了跟蹤器件在消化道中的位置,采用了聚焦于分析外部單元接收到的信號強(qiáng)度的定位技術(shù)。
盡管可攝取無線控制生物電子器件取得了相當(dāng)大的進(jìn)展,但其電池容量依然有限,導(dǎo)致此類器件的運(yùn)行時間較短。文獻(xiàn)中考慮了植入生物相容性電池,但會增加整個器件的尺寸,因此不方便。作為替代方案,WPT被認(rèn)為是可攝取生物電子器件的首要策略。
三、視網(wǎng)膜假體
黃斑變性(MD)和視網(wǎng)膜色素變性(RP)等眼部疾病主要影響老年群體的視力,可導(dǎo)致完全失明或視覺功能障礙。人體視網(wǎng)膜中的空間有限,是治療眼部疾病的主要瓶頸。此外,由于存在感染的風(fēng)險,研究人員認(rèn)為帶連接線的視網(wǎng)膜植入物不可行。因此,用于視網(wǎng)膜假體的無線技術(shù)已被廣泛報道,以實(shí)現(xiàn)對植入物功能的無線控制。
視網(wǎng)膜假體的典型系統(tǒng)包括眼外系統(tǒng)和眼內(nèi)系統(tǒng)。視覺數(shù)據(jù)由眼外系統(tǒng)捕獲,并通過天線系統(tǒng)無線傳輸,而眼內(nèi)系統(tǒng)則由電極陣列、天線和信號處理單元組成。天線用于建立眼外系統(tǒng)和眼內(nèi)系統(tǒng)之間的無線鏈路,以及進(jìn)行功率傳輸。小型天線是視網(wǎng)膜植入物的首選,其尺寸的微型化技術(shù)已在文獻(xiàn)中得到廣泛討論,如彎曲的微帶線、導(dǎo)線、折疊的偶極子。盡管如此,對集成天線于眼內(nèi)系統(tǒng)器件至關(guān)重要的微型化技術(shù),往往會導(dǎo)致窄帶寬和低收益。參考文獻(xiàn)報道了一種三角形的微帶貼片天線,以提高無線視網(wǎng)膜假體的植入與外部子系統(tǒng)的帶寬。
參考文獻(xiàn)報道了用于電刺激視網(wǎng)膜神經(jīng)元的視網(wǎng)膜前膜植入物。該器件與接收(Rx)線圈、電子器件和電極陣列相結(jié)合,通過手術(shù)植入眼睛周圍。傳輸(Tx)線圈被整合到外部眼鏡中,外部眼鏡還包括視頻處理單元(VPU)、攝像機(jī)和線圈。Tx線圈將處理后的視頻圖像數(shù)據(jù)傳輸?shù)桨惭b在眼睛周圍的Rx線圈。3.156 MHz的振幅調(diào)制用于Tx和Rx線圈之間的數(shù)據(jù)通信以及WPT。另一項研究表明,在視網(wǎng)膜前部放置基于線圈的天線可以提高與主線圈的電感耦合效率[圖3(a)]。這主要是因為眼睛的前部比顳側(cè)有更多的空間。因此,可以植入一個相對較大的線圈,從而有可能改善輻射特性。為了減輕眼部周圍組織的感染,將線圈纏繞在一個類似于眼睛曲率的球形芯軸上。如圖3(b)所示,使用由金鑄成的線圈,并將其制作成與眼睛弧度相匹配的球形。

圖3. 視網(wǎng)膜假體和相關(guān)的主電源、數(shù)據(jù)線圈。(a)器件原型。眼睛模型由塑料制成;電源和數(shù)據(jù)線圈由金制成。(b)外部主線圈封裝于聚二甲基硅氧烷(PDMS)。經(jīng)IEEE許可,轉(zhuǎn)載自文獻(xiàn),©2011。
在寬帶寬條件下,人們研究了工作頻率為1.45 GHz和2.45 GHz的雙單元視網(wǎng)膜假體的小型微帶天線。對于眼外單元,在一副眼鏡上設(shè)計了一個平面倒F天線(PIFA),而正三角形的微帶眼內(nèi)天線被集成在眼睛的緊湊睫狀肌內(nèi)。在有人類頭部模型存在的情況下,對無線鏈路的耦合性能進(jìn)行評估,而用眼睛模型進(jìn)行測量。
四、用于刺激聽覺神經(jīng)的人工耳蝸
聽力損失與影響人們生活方式的感覺-神經(jīng)障礙有關(guān)。在過去的幾十年中,植入式助聽器已成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化,并改變了人工耳蝸治療方式。這些器件能夠通過用電信號刺激聽覺神經(jīng)來恢復(fù)聽力。
無線人工耳蝸的特點(diǎn)在于具有通過線圈耦合的外部和內(nèi)部單元(圖4)。外部單元用于處理聲音信號,然后在聽力損失的頻率范圍內(nèi)產(chǎn)生刺激信號。這些信號通過低頻信號從外部單元無線傳輸?shù)街踩塍w(圖4)。收到的信號經(jīng)過解調(diào)和處理,通過電極陣列產(chǎn)生電流,并穿入耳蝸以刺激聽覺神經(jīng)。外部單元和植入單元之間的雙向通信對于刺激模式的有效傳輸以及WPT至關(guān)重要。
通常會給人工耳蝸配置線圈,因為線圈能夠通過近場通信(NFC)中的磁場進(jìn)行有效通信。然而,這些線圈經(jīng)常會受到各種電磁干擾的影響。為了克服這一局限性,研究人員研制出一種屏蔽線圈,用作人工耳蝸的發(fā)射線圈。
已有參考文獻(xiàn)討論了其他幾種類型的天線。如報道了在ISM波段運(yùn)行的環(huán)形天線設(shè)計。此外,為了實(shí)現(xiàn)高數(shù)據(jù)速率的通信,有研究報道了一個超寬帶收發(fā)器。由于超寬帶收發(fā)器的特性,整個系統(tǒng)的功耗很低。

圖4. 人工耳蝸的原理圖和組件及其與外部單元的無線連接。DSP:數(shù)字信號處理器;LSK:負(fù)載調(diào)制鍵控;BPSK:二進(jìn)制相移鍵控;POPA:可編程輸出功率放大器;DAC:數(shù)模轉(zhuǎn)換器;CDR:充電數(shù)據(jù)記錄。經(jīng)IEEE許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2019。
五、高溫?zé)岑?/span>
高溫?zé)岑熂夹g(shù)通過利用人體組織的熱反應(yīng)限制熱量,并用電流引起的焦耳熱來切除腫瘤。在臨床實(shí)踐中,該技術(shù)偶爾與化療或放療聯(lián)合應(yīng)用。最近,有報道稱無線控制支架用于熱療治療。這些支架被當(dāng)作加熱器,只有當(dāng)外部射頻(RF)與其自身的共振相匹配時才會發(fā)生共振。在最近的報道中,一種鍍金支架以電感的形式出現(xiàn),并與電容器微芯片集成在一起。整個支架用40 µm厚的聚對二氯甲苯薄膜封裝,并用外部全向天線系統(tǒng)進(jìn)行刺激。體外實(shí)驗證實(shí)了支架在外部RF功率下產(chǎn)生熱量的能力。
有研究討論了用于無線內(nèi)熱治療的類似方法,其中支架充當(dāng)頻率選擇性的無線加熱器(圖5)。該加熱器具有電感-電容(LC)槽電路,該電路被調(diào)諧到外部RF場,并來源于一個環(huán)形天線(直徑為12 cm)。加熱后,支架施加壓力,產(chǎn)生新的內(nèi)膜增生,以達(dá)到支架內(nèi)再狹窄。討論了一種基于球囊導(dǎo)管的生物相容性(1.5 mm × 2 mm × 0.6 mm)斷路器方法,以控制支架的溫升。該斷路器內(nèi)置一個電容。采用微加工的形狀記憶合金懸臂作為熱敏開關(guān)來實(shí)現(xiàn)斷路器的開斷。報道了一種將支架作為天線的有趣方法。該支架不僅用于內(nèi)熱治療,更有實(shí)驗證明了這種支架在915 MHz和2.45 GHz的ISM頻段上建立無線數(shù)據(jù)和電力傳輸鏈路的潛力。整個器件僅利用了一個專用集成電路,并在1.56 mm2內(nèi)使用一種0.13 µm互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體(CMOS)工藝制作。整個系統(tǒng)能夠從2.4 GHz的入射波中采集RF功率,而在915 MHz頻段上傳輸數(shù)據(jù)。

圖5. 一種用于無線內(nèi)熱治療再狹窄的活性支架器件。經(jīng)Elsevier許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2015。
六、心血管醫(yī)療
心血管疾?。–VD)與心臟和血管有關(guān),在全球范圍內(nèi)影響人類的預(yù)期壽命。因此,近年來人們廣泛考慮利用生物電子器件心臟功能進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測,以進(jìn)行早期CVD檢測。柔性和彈性材料已被用于制造心臟持續(xù)監(jiān)測器件,如心臟起搏器、機(jī)器人套筒和電子支架。其中許多器件都配備了無線控制單元,用于將心律傳輸?shù)酵獠科骷贿@對心臟監(jiān)測來說很方便,不像傳統(tǒng)的可穿戴心電圖(ECG)器件,需要多根導(dǎo)線將傳感器與身體配對。
無線心臟監(jiān)測器的上述優(yōu)勢為該器件能夠進(jìn)行雙向數(shù)據(jù)通信和WPT]的天線設(shè)計提供了巨大的機(jī)會。文獻(xiàn)中經(jīng)常討論用于心臟起搏器的線圈形、環(huán)形、單極、貼片和周向天線設(shè)計,而最常見的數(shù)據(jù)通信方法是基于NFC和RF識別(RFID)。
報道了一種靈活的天線設(shè)計,用于柔性心臟可穿戴傳感器,可以將數(shù)據(jù)傳輸?shù)酵獠恐悄苁謾C(jī)上[圖6(a)]。在另一項研究中,研究人員提出了一種用于人工心臟起搏器的PIFA,工作頻率為403 MHz。天線表現(xiàn)出寬阻抗帶寬特性,并采用共面波導(dǎo)供電。天線的諧振頻率由一個L形隔板控制。整個起搏器配置尺寸為30 mm × 35 mm × 7 mm。在人體等效組織模型中對該天線性能進(jìn)行評估,顯示在403 MHz時的峰值增益為-24.61 dBi。

圖6. 用于心血管疾病治療的生物電子器件。(a)可穿戴心臟傳感器器件示意圖。展示了多個組件和層的集成。柔性天線是在帶有NFC和電池模塊的聚酰亞胺(PI)襯底上制造的。(b)基于整流天線的起搏器原型。(i)制造的整流天線;(ii)制造帶有充電元件的起搏電路;(iii)集成前的無引線起搏器示意圖;(iv) 完整制造的起搏器的前視圖;(v)用于植入組織的探針耦合。(c)制造的1 × 2發(fā)射陣列與相關(guān)饋電網(wǎng)絡(luò)相連(頂部),以及在接地線上蝕刻的D形槽(底部)。尺寸(單位:mm):W1 = 9.91、W2 = 7.8、W3 = 4.25、W4 = 2.8、L1 = 60.5、L2 = 55.6、R = 45。(a)經(jīng)Springer Nature許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2018;(b)、(c)經(jīng)IEEE許可轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2019。
在植入式可編程控制器中設(shè)計一種433 MHz的無線電收發(fā)器。為了克服電池壽命有限的挑戰(zhàn),研究人員提議為心臟起搏器設(shè)計一個工作頻率為954 MHz的植入式整流天線[圖6(b)]。整流天線由六邊形分形構(gòu)建的平面偶極子天線實(shí)現(xiàn),并與阻抗匹配和整流電路同化。為了實(shí)現(xiàn)小型化,矩形條與高介電常數(shù)介質(zhì)基板(?r= 9.8)一起構(gòu)成天線結(jié)構(gòu)。為了展示系統(tǒng)的WPT能力,研究人員使用導(dǎo)電條制作了一個可穿戴發(fā)射天線陣列(1 × 2)[圖6(c)]。該結(jié)構(gòu)的地線被截斷以實(shí)現(xiàn)定向波束和良好的阻抗匹配。襯底厚度較?。?.254 mm),有助于將天線陣列整合到測試主體身上。起搏器的體內(nèi)測試是通過使用多塞特羊模型(Dorset breed model)進(jìn)行的[圖7(a)]??纱┐靼l(fā)射陣列被置于胸部上方,向植入器件發(fā)射21 dBm的RF功率。圖7(b)顯示了由整流天線測量的整流直流電壓(DC)與輸入RF功率的關(guān)系。
相關(guān)報道稱,已經(jīng)有研究人員將基于整流天線的類似方法用于無電池異步心臟起搏系統(tǒng)。植入器件由一個電極天線(共振頻率為1.2 GHz)、一個阻抗匹配電路和一個整流器組成。天線采用了平面微帶拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),并與一個互補(bǔ)的分裂環(huán)諧振器集成:整個系統(tǒng)的尺寸為10 mm ×10 mm。使用外置喇叭天線向植入器件傳遞RF功率,喇叭天線之間的距離為25 cm。該系統(tǒng)被植入在羊的左心室的心外膜表面。在植入的情況下,對天線的性能進(jìn)行評估。據(jù)報道,該天線在1.25 GHz時的回波損耗為-17 dB,而測量的實(shí)際增益為-1.5 dBi。外部喇叭天線發(fā)射的RF功率為10 dBm,在植入位置產(chǎn)生0.0082 mW?cm-2。

圖7. (a)用于在多塞特羊模型中測試起搏器的體內(nèi)實(shí)驗器件示意圖。發(fā)射陣列連接功率放大器和信號發(fā)生器。(b)無電池、植入式無線異步起搏系統(tǒng)原型。展示了系統(tǒng)的不同制造組件,尺寸(單位:mm)為 W = 12、L = 10、P = 15、B = 12.4、C = 4.5和D = 14.4。(a)經(jīng)IEEE許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2019;(b)經(jīng)IEEE許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2019。
七、給藥器件
給藥系統(tǒng)能夠以最佳的療效和藥代動力將治療劑轉(zhuǎn)移到靶位。該系統(tǒng)可以執(zhí)行與給藥有關(guān)的多種功能,并能實(shí)時調(diào)整藥物釋放動力,以達(dá)到所需的濃度和在人體的擴(kuò)散速率。一些電子元件和材料已經(jīng)顯示出支持藥物輸送的潛力,并能提高患者的依從性、適應(yīng)性和藥物安全性。關(guān)于被動和主動藥物釋放機(jī)制已有相關(guān)報道。主動系統(tǒng)比被動系統(tǒng)更加商業(yè)化,被動系統(tǒng)的藥物濃度低、驅(qū)動力小,需要復(fù)雜的系統(tǒng)包裝。目前,大多數(shù)主動系統(tǒng)都是無線控制的,允許患者自主控制藥物釋放時間,并允許通過對器件進(jìn)行無線編程來定制給藥方案。
藥物釋放機(jī)制的無線控制可以開辟新的治療領(lǐng)域。在這種情況下,一些無線控制的藥物輸送平臺已經(jīng)顯示出治療與激素失衡、惡性腫瘤等相關(guān)的大量疾病的潛力。最近微加工技術(shù)的創(chuàng)新使電子器件、材料、微處理器控制器、天線和RF電路在緊湊的器件空間內(nèi)得以集成和封裝。所有這些部件都與用于儲存藥物的小儲層裝配在一起。因此,這種器件構(gòu)造需要緊湊的天線設(shè)計,以便為儲層和其他電子元件的集成留出足夠的空間。隨著柔性生物相容材料的出現(xiàn),制造能夠適應(yīng)器件形狀的共形天線已經(jīng)成為可能。
器件和外部單元之間的雙向通信鏈路可以共享關(guān)于電池電壓狀態(tài)、藥物擴(kuò)散速率和釋放時間的信息。因此,高效的天線設(shè)計對于實(shí)現(xiàn)人體通信信道的可靠和穩(wěn)健的無線鏈接是不可或缺的。最近的一項研究展示了一種基于生物可吸收性聚酸酐儲藥層的給藥器件,該器件可以通過感應(yīng)鏈路進(jìn)行無線供電[圖8(a)]。RF功率收集單元由一個鎂(Mg)RF線圈、一個硅納米膜(SiNM)和一個平行板電容器[圖8(b)]組成。線圈的質(zhì)量因數(shù)約為15,可以產(chǎn)生足夠的電壓供長距離運(yùn)行。該器件由產(chǎn)生于外部傳輸線圈(直徑80 mm,三圈,用直徑1.6 mm的銅線繞制)的5 MHz信號來驅(qū)動。該器件中采集器電路的反射系數(shù)如圖8(c)所示。通過精心挑選低頻信號,實(shí)現(xiàn)生物組織中小范圍寄生吸收。該器件接收到的信號通過與儲層連接的一對Mg電極產(chǎn)生電流。因此,電流引發(fā)了密封儲層的金屬柵結(jié)構(gòu)的電化學(xué)溶解。這個過程會打開儲層,使藥物從器件中釋放。對該系統(tǒng)進(jìn)行升級,以演示藥物從該器件的多個儲層釋放[圖8(d)]。該器件的每個儲層都有自己的集成動力收集單元,并以三種不同的頻率(5.14 MHz、9.92 MHz和14.78 MHz)進(jìn)行共振。多頻采集器的諧振通過匹配電容器與獨(dú)立線圈(19 pF、23 pF和85 pF)實(shí)現(xiàn)[圖8(e)]。

圖8. 無線控制給藥器件。(a)具有電觸發(fā)機(jī)制的無線可植入生物可吸收給藥系統(tǒng)示意圖。(b)該器件的無線功率收集器由一個帶有Mg線圈、SiNM二極管和Mg/SiO2/Mg電容器的RF能量采集器組成。(c)采集器模擬散射參數(shù)與實(shí)測散射參數(shù)(S11)的比較。采集器的諧振頻率約為5 MHz。(d)具有三個獨(dú)立儲層和無線刺激器件的系統(tǒng)示意圖。(e)比較以不同頻率工作的三個采集器的模擬電壓和實(shí)驗測量電壓,以證明最小的串?dāng)_。(f)在PCB上制作的集成部件。(g)當(dāng)給藥貼片貼在關(guān)節(jié)上時,智能手機(jī)界面的演示。(h)由柔性電路板、給藥電極、NFC天線和銅線組成的貼片示意圖。天線是用PI涂層包裹在器件中的。PBTPA:聚丁二硫醇1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6 (1H, 3H, 5H)-三酮戊酸酐;PLGA:聚乳酸羥基乙酸。(f)經(jīng)Springer Nature許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2006;(g)、(h)經(jīng)Springer Nature許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2020。
另一項研究報道了一種基于微芯片的多儲層器件,用于在人體內(nèi)輸送多肽。每個微芯片的尺寸為15 mm ×15 mm × 1 mm,包含100個可單獨(dú)尋址的300 nL儲層。在器件周圍形成一個環(huán)形天線,通過電熱溶解過程接收目標(biāo)儲層和藥物釋放的信息[圖8(f)]。
透皮給藥器件可以自行給藥,并使藥物濃度水平波動最小。這類器件的貼片上通常包含一組微針,每一根微針都與貼片下的藥物儲層相連。將貼片貼在皮膚上,然后按壓,使藥物進(jìn)入體循環(huán)。參考文獻(xiàn)中提出了一種有趣的方法,用于無線控制藥物輸送。該貼片無電池,包括柔性電路板、溫度傳感器和NFC模塊[圖8(g)]。局部皮膚溫度通過NFC天線傳輸?shù)骄哂蠳FC功能的智能手機(jī)上[圖8(h)]。人體皮膚的溫度分布有助于控制藥物的釋放量。研究還表明,在14.2 MHz和14.6 MHz之間的頻率范圍內(nèi),貼片可以在不同的彎曲條件下從用戶的智能手機(jī)上采集電能。貼片順利運(yùn)行所需的電壓對應(yīng)于貼片和智能手機(jī)之間小于10 mm的距離。
上述給藥器件并不是嚴(yán)格意義上的生物電子器件,很少有研究討論將潛在的有機(jī)和導(dǎo)電材料用于生物電子給藥。這些研究主要集中在新型材料及其與身體組織的接口上。
拓寬這一領(lǐng)域的研究范圍可以引領(lǐng)未來無線生物電子器件的發(fā)展,這些器件不僅可以提供個性化的藥物,還可以增強(qiáng)體內(nèi)藥物吸收。
八、生理監(jiān)測
生物電子器件的優(yōu)勢推動了其在連續(xù)生理監(jiān)測和傳感方面的應(yīng)用,最近柔性和彈性材料的發(fā)展,使得生物電子器件與人體的接口變得更隱蔽和便捷。臨床上從心率、呼吸率、脈搏、壓力、腦血流動力學(xué)監(jiān)測、汗液和血壓等方面檢索分析了大量生理數(shù)據(jù),用于診斷和治療。無線技術(shù)通過在體外為數(shù)據(jù)采集提供支持和靈活性,刺激了與生理感應(yīng)有關(guān)的研究和商業(yè)活動。該技術(shù)還有助于開發(fā)一種接口,從傳感器獲取數(shù)據(jù),并將數(shù)據(jù)無線傳播到終端用戶的筆記本電腦、平板電腦或手機(jī)上,以圖形方式解釋生理信息。
本文已經(jīng)提出了多種協(xié)議,如藍(lán)牙和NFC,以調(diào)節(jié)生理監(jiān)測中的電源和數(shù)據(jù)通信。參考文獻(xiàn)介紹了支持NFC的生理傳感的演示。本研究利用有NFC功能的服裝,并排除了在傳感器節(jié)點(diǎn)中使用電池的要求。使用導(dǎo)電線在紡織材料上繡出多個電感圖案,作為物理分離位置之間的繼電器。NFC天線(讀取器)被放置在靠近感應(yīng)器圖案的地方,由于在13.56 MHz下運(yùn)行的時變磁場,使在繼電器中感應(yīng)出電流。集中在繼電器終端的電流充當(dāng)無線供電和連接的資源。一般認(rèn)為取讀器的輸出功率恒定在200 mW,而4 mW的功率消耗則通過測量跑步運(yùn)動員的應(yīng)變和溫度,在傳感器節(jié)點(diǎn)上估算得出。
睡眠是一項重要的生理功能,任何一種睡眠周期或模式的缺陷都會影響大腦功能、心律和自主神經(jīng)系統(tǒng)。近年來,一種有趣的無線生物電子技術(shù)已經(jīng)被應(yīng)用于實(shí)時家庭睡眠監(jiān)測。該系統(tǒng)提供柔性和共形接口,并記錄皮膚電反應(yīng)(GSR,一種與皮膚電導(dǎo)和交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的生理信號)。該系統(tǒng)通過使用基于納米材料的電極連接到皮膚上,并包含輕質(zhì)的低功率電子器件(圖9)。使用生物電子器件監(jiān)測壓力的類似研究已經(jīng)被報道。

圖9. 基于無線柔性生物電子器件的家庭睡眠監(jiān)測系統(tǒng)。(a)睡覺時貼在人手腕上的貼片。(b)在柔性材料上制造的生物電子系統(tǒng)(左)和在硅膠帶上的石墨烯電極(右)。(c)生物電子器件中的集成部件。(d)關(guān)于數(shù)據(jù)流和睡眠信號分級的步驟。
九、腦刺激器
神經(jīng)科學(xué)研究的首要目標(biāo)是深入了解大腦功能,以克服與復(fù)雜和大部分侵入性的神經(jīng)系統(tǒng)治療相關(guān)的艱巨挑戰(zhàn)。神經(jīng)科學(xué)界已經(jīng)研究了與神經(jīng)化學(xué)傳感、細(xì)胞特異性神經(jīng)元活動、組織血氧測定、神經(jīng)動力學(xué)記錄、周圍神經(jīng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)以及神經(jīng)退行性疾病根源的確定有關(guān)的神經(jīng)功能。最近,研究人員開始關(guān)注通過采用靈活的生物相容性材料與神經(jīng)電路進(jìn)行長期和便捷的接口,來設(shè)計可植入的生物電子產(chǎn)品。此外,文獻(xiàn)中還討論了生物可吸收材料用于可持續(xù)非藥物性神經(jīng)再生治療。
藥理學(xué)和光遺傳學(xué)研究的共同努力,闡明了神經(jīng)回路與病理腦功能的相互作用。利用硅材料和CMOS技術(shù)實(shí)現(xiàn)了廣泛的多功能神經(jīng)探針和微電極,這些器件在插入后可以記錄腦電活動。盡管神經(jīng)探針和微電極顯示出巨大的潛力,但在插入時會引起腦組織炎癥和出血。此外,在光遺傳學(xué)中,系留光纖實(shí)現(xiàn)了將光傳遞到神經(jīng)元,以記錄熒光信號。然而,光導(dǎo)纖維可能減少受試者的運(yùn)動,限制了實(shí)驗范式的范圍。為了克服上述缺陷,研究人員積極考慮將無線技術(shù)作為一種替代方案。
外圍神經(jīng)調(diào)控通過將無線閉環(huán)系統(tǒng)用于基于光遺傳學(xué)的感應(yīng)和刺激來實(shí)現(xiàn)[圖10(a)]。該系統(tǒng)配備有無線控制模塊,包括一個集成低功率RF嵌入式微控制器。此外,該系統(tǒng)通過一個工作頻率為13.56 MHz的三線圈系統(tǒng)進(jìn)行感應(yīng)供電,并植入大鼠體內(nèi)以治療膀胱過度活動癥[圖10(b)]。發(fā)射器一側(cè)的無線部分由一個RFID驅(qū)動器、一個阻抗匹配電路和一個主線圈構(gòu)成。相反,無線控制模塊中的負(fù)載線圈充當(dāng)接收器[圖10(c)]。當(dāng)接收線圈在13.56 MHz的設(shè)定頻率下進(jìn)行阻抗匹配時,發(fā)射線圈開始產(chǎn)生WPT效應(yīng)。實(shí)驗證明,在外部線圈提供4 W功率的條件下,該系統(tǒng)可在30 s內(nèi)完成無線充電。該系統(tǒng)還能夠通過藍(lán)牙連接向外部iPhone操作系統(tǒng)(iOS)器件傳輸數(shù)據(jù)。

圖10. 用于無線光遺傳學(xué)調(diào)控的全植入式的柔性光電系統(tǒng)。(a)該系統(tǒng)包括光電刺激和傳感(OESS)模塊、低模量、可拉伸應(yīng)變片(SG)、集成無機(jī)發(fā)光二極管(ILED)、無線控制器和電源(WCP),以及藍(lán)牙模塊和用于WPT到光電系統(tǒng)的感應(yīng)電源線圈。(b)帶有集成部件的系統(tǒng)制造原型(i);系統(tǒng)植入示意圖(ii)。(c)植入式WCP模塊的示意圖。μ-ILED:微型無機(jī)發(fā)光二極管。(a)~(c)經(jīng)Springer Nature許可,轉(zhuǎn)載自文獻(xiàn),©2019。
盡管基于(發(fā)射和植入)線圈的感應(yīng)鏈路被廣泛地用于光遺傳學(xué)器件,但這些感應(yīng)鏈路仍受到了一些限制。當(dāng)發(fā)射線圈與植入線圈對齊并耦合時,其感應(yīng)功率傳輸是最大的。然而,移動的受試者會降低耦合效率,因此通常會采用跟蹤算法以保持無線通信鏈路的性能。有研究提出了一種基于諧振RF腔體的WPT發(fā)射器,用于小型化光遺傳器件。RF腔體(直徑21 cm,高15 cm)由鋁制造而成,通過利用測試對象的介電特性和身體維度,可以以1.5 GHz的頻率將電磁能耦合到植入物[圖11(a)]。植入物的尺寸為10~25 mm3,包括一個功率接收線圈(直徑1.6 mm)、電路和一個發(fā)光二極管(LED)。這個植入物的整體質(zhì)量只有20~50 mg,易于植入[圖11(b)]。一個六角形表面晶格(直徑2.5 cm)被用來將電磁能耦合到小鼠組織。在晶格下面,放置一個圓柱形波導(dǎo)管,向小鼠發(fā)射圓極化電磁波。本文所提出的方法可以很容易地將電磁能集中在整個晶格區(qū)域,而且圓極化可使耦合損失降到最低。此外,由于WPT的效率與圍欄中的小鼠位置無關(guān),因此不需要跟蹤算法。圖11(c)顯示了無線植入物及其尺寸對比。

圖11. 基于RF腔體的光遺傳學(xué)器件。(a)諧振腔體上的外殼示意圖。RF信號發(fā)生器通過移相器和功率分配器與腔體的兩個端口相連。(b)植入物的集成部件示意圖。(c)制備的原型及其尺寸比較。ChR2:光敏通道2。(a)~(c)經(jīng)Springer Nature許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2015。
在可編程植入光電器件的多模態(tài)操作的背景下,有源組件可以更有效地實(shí)現(xiàn)用戶在功率調(diào)節(jié)、位置和與角度無關(guān)的無線功率采集方面的實(shí)時自主性。磁共振耦合已經(jīng)證明了其在工作頻率為13.56 MHz的有源光電器件中進(jìn)行RF功率采集的潛力。該器件包括幾個操作部件,如接收天線、單波整流器、集成匹配電容器、線性穩(wěn)壓器和具有低正向電壓閾值的肖特基二極管,用于整流從外部天線接收的交流(AC)信號。外部雙環(huán)初級天線具有一個標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗外殼周長(30 cm × 30 cm)。本文還展示了使用正交極化磁共振天線在角度相關(guān)場景中的功率傳輸。該天線可以促進(jìn)對受試者的功率傳輸能力,而且不用考慮受試者在試驗圍欄中的方向。
有報道展示了一種有趣的無線編程電子系統(tǒng)的設(shè)計,用于長期的非藥物治療和神經(jīng)再生治療。整個系統(tǒng)和相關(guān)部件采用各種各樣的生物相容性和生物可吸收材料制造而成。無線刺激器包括一個RF功率收集器,該收集器包含一個由雙線圈(線圈有34圈)配置的環(huán)形天線。這個天線由約50 µm厚的Mg制成,與聚(乳酸羥基乙酸)(PLGA)介電層一起使用[圖12(a)、(b)]。為了整流接收到的RF功率,在電路上制作了一個二極管和一個Mg/SiO2/Mg電容(1050 pF)。在功率約為5 MHz時,可實(shí)現(xiàn)電子植入系統(tǒng)和發(fā)射天線之間的磁耦合[圖12(c)]。采集器在離發(fā)射天線80 mm的耦合距離上產(chǎn)生1 V約11 Vpp的單相輸出[圖12(d)]。圖12(e)中突出顯示了生物可吸收無線刺激器在一段時間內(nèi)的溶解情況。

圖12. 用于神經(jīng)再生刺激的生物電子器件。(a)設(shè)計示意圖。該器件包括一個由Mg線圈制成的無線電功率收集器、由320 nm厚的SiNM和300 nm厚的Mg電極制成的二極管,以及PLGA襯底上的Mg/SiO2/Mg電容器。(b)帶接收天線的器件集成圖。(c)刺激器的諧振頻率。(d)當(dāng)AC(正弦波)被施加到傳輸線圈時的輸出波形(紅色和藍(lán)色分別代表刺激器和發(fā)射器)。(e)在37 ℃下浸泡在磷酸鹽緩沖液(pH = 7.4)中的生物可吸收無線刺激器的溶解圖像。(a)~(e)經(jīng)Springer Nature許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2018。
用于無線神經(jīng)刺激的小型化生物電子器件的設(shè)計一直是神經(jīng)科學(xué)研究的主要驅(qū)動力。上述大多數(shù)用于神經(jīng)刺激的生物電子器件在低頻率下工作,并使用電感線圈系統(tǒng)進(jìn)行無線供電。雖然磁場在身體組織中傳播時衰減很小,但低工作頻率的線圈尺寸會對整個植入物尺寸的小型化造成限制。最近,人們探索了磁電材料為微型神經(jīng)刺激器提供無線供電,該刺激器的工作頻率范圍很廣[圖13(a)、(b)]。這些材料能夠?qū)⒋艌鲛D(zhuǎn)換為電壓,且無需天線和整流器。由于磁偶極子的重新排列,磁電材料薄層在與外加磁場相互作用時會產(chǎn)生應(yīng)變。當(dāng)產(chǎn)生電壓和打開LED進(jìn)行光遺傳學(xué)刺激時,這些材料也會對壓電層產(chǎn)生應(yīng)變[圖13(c)]。

圖13. (a)手指上的器件示意圖;圖例尺寸:5 mm。(b)自由移動的小鼠身上的器件示意圖。插圖顯示了從磁致伸縮層到壓電層的應(yīng)變轉(zhuǎn)移,以產(chǎn)生跨膜電壓。(c)磁致伸縮層的諧振反應(yīng),表示在171 KHz的聲共振下產(chǎn)生的最大電壓。插圖顯示了制成的刺激器。右側(cè)插圖顯示使用COMSOL計算出的應(yīng)力。(d)系統(tǒng)中集成部件的示意圖。(e)在指尖上制造的器件(厚0.7 mm、寬3.8 mm、長6 mm)(i)和該器件與LED的可伸展連接(ii)。PVDF:聚偏二氟乙烯;PZT:鋯鈦酸鉛。(a)~(c)經(jīng)Elsevier許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2020;(d)、(e)經(jīng)Springer Nature許可,轉(zhuǎn)載自參考文獻(xiàn),©2015。
集成于無線光遺傳器件的薄型可拉伸天線已經(jīng)顯示出寬帶RF功率采集的潛力[圖13(d)]。該器件實(shí)現(xiàn)了對脊髓和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的光遺傳學(xué)調(diào)制。為了使該器件小型化,用緊湊的Ti/Au蛇形電氣互連制造一個天線,并在2.35 GHz的頻率上產(chǎn)生諧振,工作帶寬超過200 MHz。整個電路由聚酰亞胺(PI)和低模量有機(jī)硅彈性體封裝[圖13(e)]。該器件以大約2 W的RF功率被激活,通過4個外部天線的配置進(jìn)行傳輸。RF采集單元包括整流器、電壓倍增器和LED(需要2.7 V電壓才能開啟),通過蛇形電氣互連與可伸縮天線連接。微型肖特基二極管和一個陶瓷片電容集成在整流器內(nèi),并與電壓倍增器相連。
已有研究提出了一種無線控制的可注射測光探針,用于持續(xù)記錄神經(jīng)動態(tài)。探針的接收天線利用磁共振與外部主線圈進(jìn)行無線耦合,由寬100 µm、間距50 µm的7圈雙側(cè)銅線圈(質(zhì)量系數(shù)為23.05)制成。該探針的接收天線以13.56 MHz的頻率進(jìn)行諧振,并與圍繞實(shí)驗圍欄折疊的外部天線建立了無線通信聯(lián)系。利用光流體器件將光遺傳學(xué)和藥理學(xué)結(jié)合,改善了神經(jīng)化學(xué)信號的感應(yīng),并克服了與傳統(tǒng)物理局限有關(guān)的限制。這些器件在插入大腦時是不方便的,而且不適合需要受試者運(yùn)動的實(shí)驗范例。最近,有研究者用柔性無線微流控系統(tǒng)展示了可編程藥理學(xué)和光遺傳學(xué)的概念,該系統(tǒng)包含一個磁環(huán)天線,可與外部主天線建立WPT鏈接,從而使整個系統(tǒng)無需電池和小型化。一個靈活的印刷電路板(PCB)平臺被用于組裝一個帶有整流器和電容器的天線,以將諧振頻率調(diào)到13.56 MHz。采集的RF功率為11~115 mW。
十、結(jié)論
對于消費(fèi)者和臨床醫(yī)療器件來說,生物電子學(xué)正變得越來越重要;由于在各種疾病治療方面的多功能性,生物電子學(xué)在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域引起了巨大的興趣。本研究報道了無線控制的生物電子學(xué)的最新進(jìn)展,以及目前在臨床上的應(yīng)用;闡明了使用無線技術(shù)在沒有任何電線或?qū)Ч艿那闆r下對器件進(jìn)行實(shí)時生理傳感和動態(tài)控制的開創(chuàng)性優(yōu)勢。
本文重點(diǎn)研究了天線系統(tǒng)和相關(guān)的電子器件,以建立可靠和有效的電力傳輸能力,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)無電池和小型化器件。本文強(qiáng)調(diào)了高效的天線設(shè)計和無線通信協(xié)議的重要性,以克服與通過身體組織以最小損耗將數(shù)據(jù)傳輸?shù)酵獠拷邮掌饔嘘P(guān)的挑戰(zhàn)。討論了天線的關(guān)鍵特征,如尺寸、工作頻率、輻射特性和體內(nèi)測量。除了天線之外,還強(qiáng)調(diào)了其他電子元件,如整流器、功率分配器和穩(wěn)壓器,以解釋整個無線操作過程。本文的結(jié)論是:無線技術(shù)可以有效地減少生物電子器件的尺寸,使器件無需電池,并可以提供有前途的替代性供電或充電方法。本文還指出,線圈形天線系統(tǒng)主要用于生物電子學(xué),因為它們設(shè)計緊湊,能夠通過磁場與外部單元耦合,使通過身體組織的損耗最小。
盡管生物電子學(xué)有潛力應(yīng)對醫(yī)療保健方面的新挑戰(zhàn),但需要與柔性和生物相容性材料、低功率電子學(xué)、天線、信號處理等領(lǐng)域相互配合、共同發(fā)展,以擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。本研究認(rèn)為,無線生物電子學(xué)主要被用于腦部植入,很少有研究討論無線生物電子學(xué)在給藥、GI監(jiān)測和心血管治療方面的潛在用途。因此,仍有許多利用無線控制技術(shù)來增強(qiáng)生物電能力的開放機(jī)會,以發(fā)展針對不同器官的創(chuàng)新治療方案。

來源:中國工程院院刊