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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-10-19 13:49
晶型是藥物保護(hù)的最常見形式，晶型專利也被稱為原研藥知識產(chǎn)權(quán)的第二道防線，是除基礎(chǔ)化合物專利外原研最重要的專利屏障。常在開發(fā)出基礎(chǔ)化合物后， 申請人會陸續(xù)申請晶型專利，擴(kuò)展并加強(qiáng)對基礎(chǔ)化合物的保護(hù)。晶型專利與化合物專利分別關(guān)注藥物化合物的不同微觀層面，并不存在包含關(guān)系，也非上下位概念，而是并列的專利類型。晶型藥物專利的重要性在于：對于原研藥企，通過申請藥物晶型專利能夠獲得技術(shù)保護(hù)，在延長基礎(chǔ)專利保護(hù)期的同時(shí)可形成對仿制藥企業(yè)的專利障礙；對于仿制藥企業(yè)，通過研發(fā)不同的藥物晶型并請求專利保護(hù)，能夠繞開原研藥廠的專利屏障，在與原研藥企的競爭中另辟蹊徑，在市場中博取一席之地。在仿制藥開發(fā)如何才能規(guī)避原研晶型專利，從而實(shí)現(xiàn)仿制藥的提前上市呢？結(jié)合一些具體案例，本文梳理了仿制藥跨越原研晶型專利的可能途徑。
開發(fā)新晶型
如果仿制藥企業(yè)能夠發(fā)現(xiàn)新的晶型，并且這種新晶型又具有和原研藥用晶型類似的成藥性，那么就能夠規(guī)避開原研專利。比較成功的通過開發(fā)新晶型繞開原研專利，并實(shí)現(xiàn)提前上市的案例如雙鷺?biāo)帢I(yè)的來那度胺膠囊和齊魯藥業(yè)的吉非替尼片。
來那度胺膠囊是由美國新基公司研發(fā)的一種新型免疫調(diào)節(jié)藥，后面成為年銷售額超100億美元的超級重磅炸彈產(chǎn)品。其在中國的化合物專利申請日為1997年7月24日，申請?zhí)枮閆L97180299.8，于2017年3月15日被宣告全部無效，但其2004年9月3日申請的，申請?zhí)枮?00480030852.X，旨在保護(hù)來那度胺B晶型即其上市的藥用晶型的專利仍在專利保護(hù)期內(nèi)，仍將構(gòu)成仿制藥企業(yè)的上市壁壘。雙鷺?biāo)帢I(yè)的子公司南京卡文迪許通過開發(fā)新晶型成功避開原研專利，并于2017年11月?lián)尩脟鴥?nèi)首仿。
另一個(gè)典型案例是吉非替尼片。吉非替尼為阿斯利康公司的明星產(chǎn)品，其在國內(nèi)的基礎(chǔ)化合物專利保護(hù)期為2016年4月23日，但其晶型專利在2023年2月24日才到期，比化合物專利晚了7年。齊魯藥業(yè)通過開發(fā)吉非替尼的新晶型，于2015年申請了乙二醇溶劑合物晶型專利，成功突破了原研晶型專利壁壘，在原研化合物專利到期后的第一年，即2017年就通過了NMPA批準(zhǔn)上市，取得了國內(nèi)“首仿”上市資格。由于沒有其他仿制藥廠家的競爭，其在上市后的一年時(shí)間里，就在國內(nèi)1000家醫(yī)院銷售了1億元吉非替尼仿制藥。可見這種“仿中有創(chuàng)，仿創(chuàng)結(jié)合”的研發(fā)布局，可以在原研專利到期前提前獲批上市，從而最大化的享受市場紅利。
開發(fā)共晶體
藥物共晶體指的是活性藥物成分（API）和共晶形成物（CCF）在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中，API和CCF的純態(tài)在室溫下均為固體。而形成藥物共晶中的CCF可以包括生理上可接受的酸堿鹽和非離子化分子，如食品添加劑、防腐劑、藥用輔料、維生素、礦物質(zhì)、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的API等，他們可與API以氫鍵、π-π堆積、范德華力和其他非共價(jià)鍵相連而結(jié)合在同一晶格中。共晶能夠使藥物的固體形態(tài)更豐富，尤其是對于無定形、非解離或pKa較低的活性藥物成分，共晶是改變藥物固體形態(tài)的一種重要手段。因此，對于一些受原研晶型專利保護(hù)的藥品，如果能開發(fā)出共晶體就可以擺脫制約，從而達(dá)到對原研專利的突破。
開發(fā)無定型
無定形是一種特殊的晶型狀態(tài)。無定形是藥物亞穩(wěn)狀態(tài)下最有利于提高藥效的一種存在形式。如果無定形API可以穩(wěn)定重復(fù)生產(chǎn)，并且可以在加工、存儲期間和在生物體內(nèi)保持其物理化學(xué)性質(zhì)（例如高玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)，Tg-Tstorage> 50°C，低引濕性以及能夠在轉(zhuǎn)變時(shí)間內(nèi)保持胃腸液過飽和度而不發(fā)生重結(jié)晶的能力），無定形API可以通過傳統(tǒng)配方技術(shù)直接摻入劑型中，并在產(chǎn)品有效期內(nèi)保持其穩(wěn)定性。對于難溶性藥物，可以考慮制備成無定形，因無定形溶解所需能量較低，有利于在提高溶解度的同時(shí)也不降低藥物的滲透性。
“漏網(wǎng)”晶型的再開發(fā)
原研公司在專利布局過程中，可能因?yàn)閷＠珜懮系氖韬龌驗(yàn)榱吮M快獲得專利授權(quán)在答復(fù)審查意見過程中舍棄了一些次優(yōu)的技術(shù)方案，從而造成一些晶型雖然在說明書中進(jìn)行了公開，但原研廠家并沒有拿到權(quán)利保護(hù)，這些沒有獲得保護(hù)的晶型相當(dāng)于無償捐獻(xiàn)給了公眾。比較典型的案例就是伊馬替尼。
伊馬替尼由瑞士諾華公司研發(fā)，最早于2001年5月在美國獲批上市，在中國市場，伊馬替尼于2002年獲批上市，商品名為格列衛(wèi)。由于其對費(fèi)城染色體陽性的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）革命性的治療效果，能使CML患者的10年生存率達(dá) 85%～90%，而在伊馬替尼之前，患者的平均存活期只有3至6年，大大延長了患者的生命周期。安全性方面，相對于干擾素療法其副作用也大幅降低。因此，伊馬替尼很快成為治療CML的一線用藥，并快速成為重磅炸彈級藥物。
諾華公司先于1993年在中國提出了伊馬替尼通式化合物專利申請，申請?zhí)枮?3103566.X，作為伊馬替尼的基礎(chǔ)專利其已于2013年4月2日屆滿終止，但是其晶型專利仍在效期內(nèi)。諾華公司在前期研究的基礎(chǔ)上發(fā)掘出有效活性成分伊馬替尼的有效結(jié)晶變體，并于1998年提交了申請?zhí)枮?98807303.X的專利，其要求保護(hù)N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的結(jié)晶變體，最終授權(quán)的化合物即為伊馬替尼甲磺酸加成鹽的β晶型。其說明書中理化試驗(yàn)表明，伊馬替尼甲磺酸鹽的β晶形的流動性明顯優(yōu)于其α晶形，這種晶形還具有在140℃以下熱力學(xué)更穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，β晶形的吸濕性也比α晶形要小，更易于貯存和加工。β晶形也就是其最終采用藥用晶型。
面對伊馬替尼這樣一個(gè)“重磅炸彈”藥物及諾華公司對其建構(gòu)的層層專利壁壘，江蘇豪森公司和正大天晴公司表現(xiàn)出了敏銳的技術(shù)嗅覺和快速跟進(jìn)的腳步，通過對原研藥廠專利信息的挖掘分析，發(fā)現(xiàn)其α晶型在中國未獲得授權(quán)，這兩家藥企隨及采用α結(jié)晶成功研發(fā)出伊馬替尼仿制藥，并于原研化合物專利期滿后的同一年獲得國家局的批準(zhǔn)，獲批劑型分別為片劑和膠囊。
對原研晶型專利提出無效請求
如果以上途徑都無法繞開原研晶型專利，那么另辟蹊徑將原研晶型專利無效掉也是一個(gè)可能選項(xiàng)。而且據(jù)公開報(bào)道目前國內(nèi)晶型專利整體上有90%可能被成功無效，可見國內(nèi)對于晶型專利保護(hù)要求之高。
甲磺酸侖伐替尼膠囊是衛(wèi)材和默沙東共同研發(fā)的一款多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，于2018年9月在中國獲批上市，用于治療肝細(xì)胞癌患者。甲磺酸侖伐替尼膠囊上市后市場規(guī)模持續(xù)攀升。據(jù)衛(wèi)材、默沙東財(cái)報(bào)顯示，2020年侖伐替尼全球銷售額合計(jì)超過18億美元。在中國市場，侖伐替尼銷售額由2018年的1.89億元上升至2020年的11.78億元，不到三年時(shí)間，侖伐替尼便成長為10億級大單品。
2001年原研廠家申請了侖伐替尼化合物專利，其申請?zhí)枮?1819710.8，該專利在國內(nèi)到期日為2021年10月19日。但在該基礎(chǔ)化合物專利之后，原研還布局了一系列的晶型專利，尤其是保護(hù)其藥用晶型C晶型的專利，該專利申請日為2004年12月22日，申請?zhí)枮?00480036184.1。如果不能夠無效掉該晶型專利，仿制藥將在其基礎(chǔ)化合物到期3年后才能上市。眼看到了嘴邊的肥肉卻吃不成，是可忍，孰不可忍。對于該專利，正大天晴（2020年04月17日提出無效請求）和齊魯制藥（2020年06月02日提出無效請求）分別提出了無效宣告請求，國家知識產(chǎn)權(quán)局對以上兩個(gè)無效請求進(jìn)行了合案審理，并于2021年4月作出無效宣告決定，該專利被宣告全部無效。國家知識產(chǎn)權(quán)局的合議組認(rèn)為，涉案專利保護(hù)已知化合物的鹽型晶體，由于本領(lǐng)域技術(shù)人員有動機(jī)在該已知化合物的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究其酸的加成鹽及其鹽的晶體，因此，在沒有證據(jù)表明涉案專利保護(hù)的鹽型晶體產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果的情況下，所述鹽型晶體不具備創(chuàng)造性。至此，徹底掃清了仿制藥上市的專利障礙，正大天晴和先聲藥業(yè)的仿制藥產(chǎn)品于2021年7月20日同日獲批生產(chǎn)，并列國內(nèi)首仿。
小結(jié)：以上梳理了仿制藥廠家突破原研晶型專利的幾條可能的途徑。開發(fā)新晶型、共晶體、無定型或者從原研專利中撿漏未授權(quán)的晶型雖然存在一定的可能性，但是成功概率很低。畢竟原研藥用晶型一般是萬里挑一的最適合成藥的優(yōu)勢晶型，找到一種不同于原研的藥用晶型，要做到生物等效且在藥品有效期內(nèi)不轉(zhuǎn)晶非常困難。采用無效原研晶型專利的途徑加速仿制藥上市似乎是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。但同時(shí)也要看到，歷史的數(shù)據(jù)有其存在的特殊性，比如原研廠家對我國專利制度了解不夠、對專利審查尺度把握不準(zhǔn)、中美貿(mào)易談判進(jìn)展等因素，因此歷史數(shù)據(jù)并不必然代表未來。
參考文獻(xiàn)：
1、 中國上市藥品專利信息登記平臺
2、 國家知識產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)庫
3、 《藥物知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的第二道防線：晶型》
4、 《淺談：共晶在藥物研發(fā)過程中的應(yīng)用》
5、 張杰, 蔡挺. 無定形態(tài)藥物制備技術(shù)研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2018, 42(09):41-50.
6、 《“陸勇案”的背后——伊馬替尼在中國的專利狀況分析》
7、 《10億大品種侖伐替尼晶型專利無效大戰(zhàn)焦點(diǎn)解讀》
來源：藥事縱橫
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