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美國 FDA 于 10 月 13 日發(fā)布了“NDA、ANDA 或 BLA 中化學、生產(chǎn)與控制信息批準后變更的可比性方案”定稿指南，以幫助企業(yè)通過使用可比性方案（CP）實施化學、生產(chǎn)和控制（CMC）批準后變更。

定稿指南與 2016 年 4 月發(fā)布的草案版本相比有一些變化，主要包括將 ICH Q12《藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》納入指南，允許制藥商通過可比性方案來變更 API 供應商，而不是通過更繁瑣的需事先批準的補充（PAS）報告來申請變更類別，并擴大指南范圍以涉及藥物主文件（DMF）和藥械組合產(chǎn)品的 CP。

定稿指南將可比性方案定義為“全面的、前瞻性的書面計劃，用于評估擬定的批準后 CMC 變更對藥品（生物制品）的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量、純度和效力的影響。”該方案可以作為原始申請的一部分或在 PAS 中提交。

本指南推薦了一個框架，通過鼓勵企業(yè)采用以下方式來促進優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品生產(chǎn)的創(chuàng)新和持續(xù)改進：

有效利用對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的知識和理解

產(chǎn)品生命周期內(nèi)的風險管理活動

有效的藥品質(zhì)量體系

包含 ICH Q12 原則

FDA 根據(jù)行業(yè)建議對指南進行了修訂，以包括參考新通過的 ICH Q12 指南。指南指出，批準后變更應與 ICH Q9、Q10、Q11 和現(xiàn)有的 Q12 的原則保持一致。

ICH Q12 指南于 2019 年 11 月通過，旨在以更具預測性和更有效的方式加強對新的和已上市藥品和原料藥的批準后 CMC 變更管理。FDA 于 2021 年 5 月發(fā)布相關(guān)實施指南。

API 供應商變更

FDA 還接受行業(yè)的建議，允許通過可比性方案對 API 供應商進行變更。

指南草案認為 API 供應商變更有“過高或不確定”風險，建議通過 PAS 而非可比性方案進行變更。

生物技術(shù)創(chuàng)新組織（BIO）在反饋意見中指出，“小分子產(chǎn)品的 API 供應商的變更不太可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不可接受的高風險或不確定風險。這一立場得到以下事實的支持：其它 FDA 指南允許 API 供應商的變更以 CBE-30 形式提交，前提是該供應商場地已經(jīng)過 GMP 檢查。此外，行業(yè)經(jīng)驗反映 API 供應商的變更通常不是高風險的 CMC 變更。”

定稿指南最終縮小了對 API 供應商變更的限制，將不建議使用 CP 的 API 變更限制為“將 API 供應商變更為尚未提供在 FDA 已批準藥品中使用的 API 的供應商”。

囊括組合產(chǎn)品、DMF

定稿指南還解決了有關(guān)組合產(chǎn)品和 DMF 的可比性方案的問題。對于組合產(chǎn)品，對于以 CDER 或 CBER 為牽頭中心的藥械或生物器械組合產(chǎn)品可提交可比性方案。在確定可比性方案是否合適時 ，需要考慮對器械組成部分的擬議變更的性質(zhì)。

此外，“可在提供批準后 CMC 變更的可比性方案中交叉引用 DMF，例如，增加在 FDA 批準的藥品中所用原料藥的供應商，變更輔料供應商，變更容器和/或容器密封系統(tǒng)供應商。”關(guān)于生物制品申請中所包含的 DMF，如果 DMF 中的信息是原液、原液中間體或制劑信息，則不可在可比性方案中交叉引用該 DMF。