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為了利于仿制藥達(dá)到與參比制劑相似的溶出曲線，本文圍繞藥物溶解能力，從片劑原輔料性質(zhì)與處方選擇、工藝開(kāi)發(fā)與優(yōu)化、溶出方法分析與驗(yàn)證等方面，對(duì)影響片劑溶出度的制備因素和檢測(cè)因素進(jìn)行概述，并結(jié)合實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，分層次總結(jié)、多方面討論，以期為片劑工藝的開(kāi)發(fā)提供幫助。

 

1 處方層面的影響因素

 

1.1 原料藥

 

1.1.1粒徑

 

粒徑對(duì)可溶性藥物的溶解度和溶出度影響不大。而難溶性藥物粒徑越小，與介質(zhì)接觸面積越大，溶出速度越快。

對(duì)于粒徑要求嚴(yán)格的難溶性藥物，多以氣流粉碎法獲得較小粒徑，以符合溶出速度的需要，如格列美脲片要控制藥物活性成分(API)的粒徑D90、D50、D10分別小于10.0、3.5和0.6µm，奧美沙坦酯片需使D90、D50、D10分別在3.02、1.30和0.77µm之內(nèi)。

 

但此法要調(diào)定粉碎氣壓、控制進(jìn)樣速度，不然氣流的剪切作用及物料間的沖擊、碰撞和摩擦作用不均勻，所得藥物粒徑的分布范圍可能較大。筆者在以臺(tái)式氣流粉碎機(jī)控制阿哌沙班粒徑D90于約10µm時(shí)亦受此限制，只得不斷檢測(cè)粒度分布，調(diào)整并穩(wěn)定參數(shù)，以減小分布范圍。

 

對(duì)于疏水性藥物，隨著粒徑的減小，表面自由能增大，粒子可能發(fā)生重聚集，達(dá)一定程度后又會(huì)促使片劑疏水性增加，反而不利于溶出，且在胃中不穩(wěn)定及有胃刺激性的藥物也不適合微粉化處理。

 

所以，控制粒徑務(wù)必逐級(jí)比較，以獲得合適的粒度分布為宜，避免盲目追求最小化，徒增工藝成本。

 

1.1.2結(jié)晶

 

藥物晶型間溶解性的差異常會(huì)導(dǎo)致溶出度變動(dòng)，如吡羅昔康PII晶型所制片劑的溶出行為較PI晶型的優(yōu)異。藥物穩(wěn)定型結(jié)晶溶解度小，溶出速度慢；無(wú)定形結(jié)晶溶出速度較快，但在貯存中或服用后可發(fā)生轉(zhuǎn)化；亞穩(wěn)定型結(jié)晶溶解度良好，晶型轉(zhuǎn)化慢，利于制備制劑。

 

研究表明，新生霉素的晶型藥物難溶而無(wú)療效，常用溶解度與溶解速度比結(jié)晶型大10倍的無(wú)定形壓制片劑，但貯存過(guò)程中會(huì)逐漸轉(zhuǎn)化為結(jié)晶型，使藥物溶出度下降。溶劑介導(dǎo)的物理結(jié)晶變化也是影響溶出度的重要原因。

 

溶劑化后，藥物固態(tài)相的溶出度大小展現(xiàn)出有機(jī)溶劑化物>無(wú)水物>水合物的趨勢(shì)，如琥珀酸磺胺嘧啶無(wú)水物的溶解度為水合物的近4倍，約為戊醇化物的50％。部分晶體藥物如茶堿片，加工過(guò)程甚至可能經(jīng)歷多次無(wú)水→水合→無(wú)水的循環(huán)固態(tài)相變。

 

因此，制劑研發(fā)時(shí)一定要注意監(jiān)測(cè)加熱、粉碎、干燥、濕法制粒、壓片等過(guò)程中晶型轉(zhuǎn)換及溶劑化對(duì)溶解度的影響；仿制藥最好與原研藥物為同樣的晶型，以保證溶出度和療效一致。

 

1.2輔料

 

1.2.1填充劑

 

無(wú)生理活性的賦形劑幾乎不存在，乳糖能對(duì)螺內(nèi)酯產(chǎn)生吸附以致釋放不完全，并降低40℃、相對(duì)濕度(RH)75％條件下含交聯(lián)聚維酮片劑的溶出度。相比而言，微晶纖維素對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚片溶出速率常數(shù)的增加作用較明顯。

若填充劑難溶于水且具有吸附能力，則被吸附的藥物較難釋放，溶出度降低，如三硅酸鋁和碳酸鎂對(duì)阿托品的吸附。

 

中藥制劑中，蔗糖的吸濕和再次干燥可能使片劑在長(zhǎng)期貯存過(guò)程中發(fā)生硬度變化，引起崩解或溶出不合格，故需注重包裝的隔濕能力。2種或以上填充劑混合使用時(shí)，片劑硬度與崩解時(shí)限多介于二者單用時(shí)的數(shù)值之間，應(yīng)結(jié)合可壓性和溶出度選擇適當(dāng)比例。

 

1.2.2黏合劑

 

細(xì)?；蚍勰╅g的黏結(jié)力是制粒的基礎(chǔ)，黏結(jié)力過(guò)度則會(huì)延緩溶出，如羧甲纖維素鈉能顯著降低苯巴比妥片和非那西汀片的溶出速度。

不同種類黏合劑對(duì)藥物溶出度影響各異，乙基纖維素使片劑硬度大、脆性低、溶出度差；淀粉漿可膠凝，卻不完全，與新型黏合劑相比，對(duì)溶出度的影響較??；通過(guò)調(diào)節(jié)預(yù)膠化淀粉漿的濃度，可改善顆?？蓧盒裕徑庹r(shí)間長(zhǎng)及粒度偏大、偏硬等問(wèn)題，優(yōu)化壓片工序與溶出度；聚維酮?jiǎng)t能通過(guò)促進(jìn)水分濕潤(rùn)顆粒而滲入片劑內(nèi)部，利于藥物溶出。

 

同種類黏合劑的型號(hào)對(duì)片劑溶出度的影響也各不相同，如隨羥丙甲纖維素相對(duì)分子質(zhì)量增大，凝膠層分子鏈加長(zhǎng)、黏度增加，水難溶性藥物如頭孢克洛緩釋片、吲哚美辛骨架片釋放減緩，而水溶性藥物如卡托普利、撲爾敏受到的影響則不大。

 

通常黏合劑的加入溫度、方式、速度和時(shí)間均可能在一定程度上影響溶出度，故對(duì)與溶出度有聯(lián)系的黏合液的配制工藝也須注意考察。

 

1.2.3崩解劑

 

崩解劑吸水產(chǎn)生膨脹力，使片劑內(nèi)部結(jié)合力瓦解、暴露于介質(zhì)的表面積增大、溶出加快。如玉米淀粉-預(yù)膠化淀粉在人消化道pH范圍內(nèi)能快速膨脹，致使片劑結(jié)構(gòu)被破壞，加速藥物溶出；

部分超級(jí)崩解劑則通過(guò)形成網(wǎng)狀親水通路，快速將水分引入基質(zhì)中，發(fā)揮崩散效應(yīng)。交聯(lián)聚維酮的崩解作用即源于毛細(xì)管活性和水化能力，且大顆粒比小顆粒崩解力更強(qiáng)；

 

羧甲淀粉鈉則能部分或完全消除疏水性潤(rùn)滑劑對(duì)毛細(xì)管親水通道造成的抑制效應(yīng)，增加壓片力但不會(huì)明顯影響其崩解速度，但吸潮后崩解能力會(huì)降低，故多以外加法添加。

 

多數(shù)崩解劑如交聯(lián)羧甲纖維素鈉，選擇內(nèi)外加法，以弱化內(nèi)加法起始崩解遲緩和外加法二次崩解較慢的缺點(diǎn)。實(shí)踐中，片劑處方的整體吸濕性越大，超級(jí)崩解劑效率下降越大，且片劑粉末溶解速度越快，崩解作用對(duì)溶出度的影響越大。

 

1.2.4潤(rùn)滑劑

 

疏水性潤(rùn)滑劑能均勻覆蓋或包裹于藥物粒子表面，阻礙介質(zhì)透入片劑孔隙，減緩溶出；親水性潤(rùn)滑劑則能促進(jìn)藥物與溶媒接觸后的分散作用，對(duì)溶出有一定的加速作用。

鹽酸雷尼替丁片中高比例的硬脂酸鎂經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間或高強(qiáng)度混合，層狀晶體結(jié)構(gòu)可在原料藥和其他賦形劑上形成疏水膜，降低硬度、延長(zhǎng)藥物崩解和釋放時(shí)間。

 

在pH1.2介質(zhì)中，硬脂酸鎂在鹽酸二甲雙胍片表面會(huì)衍生出更難溶的硬脂酸，使片劑有效表面積相較于pH6.8介質(zhì)中降低15％，溶出速度更慢。十八烷基富馬酸鈉的疏水性和溶出抑制作用則弱于硬脂酸鎂，以之取代磷酸西格列汀片中的硬脂酸鎂(1.7％)，筆者發(fā)現(xiàn)溶出抑制效應(yīng)明顯減弱，但片面光滑度較原硬脂酸鎂(3.4％)制品差，二者總量低于3.0％時(shí)還出現(xiàn)黏沖現(xiàn)象。

 

添加聚乙二醇4000和6000制得片劑的崩解和溶出幾乎不受影響。二氧化硅吸附難溶性藥物后所制得的片劑硬度大、表面積增加，崩解時(shí)限縮短。筆者將膠態(tài)二氧化硅的處方量由0.3％調(diào)至1.0％，阿卡波糖片的厚度、溶出度及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)值都有所增加。

 

所以，要結(jié)合原輔料性質(zhì)和工藝限制，篩選適合的潤(rùn)滑劑種類和比例，維持潤(rùn)滑效果、溶出與片劑成型能力間的平衡。此外，不同潤(rùn)滑劑也各有功能側(cè)重方向，如硬脂酸鎂優(yōu)于抗黏、滑石粉利于助流，研究中也要根據(jù)工藝要求綜合選擇。

 

1.2.5表面活性劑

 

表面活性劑能改善片劑潤(rùn)濕性，降低界面張力，并防止崩解產(chǎn)生的細(xì)小粒子聚結(jié)，增加顆粒的有效表面積，提高溶出和吸收性能，常用的有Tween-80、十二烷基硫酸鈉等。

在阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚等疏水性片劑的溶出試驗(yàn)中，介質(zhì)不易滲入孔隙，往往產(chǎn)生崩解不良現(xiàn)象，表面活性劑的潤(rùn)濕作用可增加此類藥物與水之間的親和力，改善溶出。阿托伐他汀鈣片、布洛芬分散片和西咪替丁分散片，處方中如添加十二烷基硫酸鈉，可使藥物在水中均勻分散，溶出速度明顯提高。

 

枸櫞酸西地那非片可與十二烷基硫酸鈉、麥芽糊精和甘露醇制成干泡沫顆粒，進(jìn)而與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合壓制成干泡沫片，以提高藥物溶出度。但片劑研發(fā)中出于溶血考慮，表面活性劑的應(yīng)用要注意控制用量和使用頻率，一般不作為改善溶出度的普選措施。

 

1.3物料組合

 

片劑處方中不同功能的輔料的親疏水性、用量比例、加入順序等都可能影響壓片質(zhì)量和溶出行為。通常，疏水性藥物中加入適當(dāng)比例的親水性輔料，如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素、聚維酮、聚乙二醇等，有利于改善潤(rùn)濕性，促進(jìn)溶出。

 

如睪酮與β-環(huán)糊精能形成高度膨脹的親水包合物，可直接壓片成型，溶出速度比以纖維素為賦形劑的片劑高1個(gè)數(shù)量級(jí)；將吲哚美辛與聚乙二醇6000制成的固體分散物粉碎，再加入輔料壓片，溶出度也能明顯改善蠟脂等)制備的分散體則會(huì)延緩藥物溶出。

 

片劑吸濕?？蓪?dǎo)致其物理性能和溶出度下降，因此對(duì)于易吸濕輔料，如二氧化硅、山梨醇、交聯(lián)聚維酮、硫酸鈣、羧甲纖維素鈉等，應(yīng)盡量避免大量組合使用，并注意在低濕條件貯存。

 

處方內(nèi)部酸堿環(huán)境方面，富馬酸和枸櫞酸可造成局部酸性，增加主藥在腸道pH值環(huán)境下的溶解度和溶出度。阿伐那非片中須加入富馬酸促溶解，處方中富馬酸的用量、單獨(dú)制粒工藝及加入次序均可影響溶出度。

 

2 工藝層面的影響因素

 

2.1混合

 

雙錐型、V型和三維型等混合機(jī)的形態(tài)、尺寸、材質(zhì)、表面情況等都能影響混合效果及溶出速度，可從物料填充量、裝填方式、轉(zhuǎn)動(dòng)速度及混合時(shí)間等方面控制工藝參數(shù)，調(diào)節(jié)溶出行為。加入疏水性潤(rùn)滑劑后，通?；旌蠒r(shí)間越長(zhǎng)、轉(zhuǎn)速越快，溶出度受抑制程度越大。

 

因而混合條件要結(jié)合儀器能力與含量均勻度選定，不宜僅為混合效果而過(guò)度提升混合強(qiáng)度。同條件下，小劑量原料藥配成溶液后與輔料混合，較直接和輔料混合，分散均勻度高，更利于溶出。有些低溶解性片劑，如格列美脲片，用空白輔料制粒，再外加原料藥混合、壓片，也能改善溶出度。

 

2.2制粒

 

同處方不同制粒法所得顆粒的形狀、大小、密度、強(qiáng)度不盡相同，崩解能力多有差別。干法制粒時(shí)壓輥壓力過(guò)高、濕法制粒時(shí)攪拌強(qiáng)度大或時(shí)間長(zhǎng)，都可能導(dǎo)致顆粒較硬、崩解與溶出速度變緩；一步制粒時(shí)黏合劑的噴霧量、噴霧速度、噴嘴高度等參數(shù)會(huì)影響顆粒的粒徑大小、均勻性和潤(rùn)濕程度等性質(zhì)，進(jìn)而影響溶出度。

 

濕法制粒時(shí)常會(huì)由于容器內(nèi)已被潤(rùn)濕飽和，在后續(xù)加入與第一批等量的黏合劑時(shí)出現(xiàn)軟材過(guò)濕、顆粒硬度和粒度偏大、溶出減緩的現(xiàn)象，因此需要調(diào)整后幾批黏合劑的用量。

 

一步制粒工藝過(guò)程中，有時(shí)會(huì)由于原輔料粒徑與密度過(guò)小，導(dǎo)致部分穿透過(guò)濾袋和分布板而大量損失，筆者在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)300g的小批量物料，尤其是玉米淀粉，在流化床中的損失量近15％，這會(huì)嚴(yán)重影響阿卡波糖片的處方比例與溶出度；該問(wèn)題可通過(guò)優(yōu)化工藝與更換大粒徑輔料解決。

 

整粒所用篩網(wǎng)的材質(zhì)、形狀、大小，整粒方法、速度等，也可能通過(guò)改變顆粒性質(zhì)而影響溶出度。制粒效果多以粒度分布、流動(dòng)性、顆粒硬度、堆密度等指標(biāo)衡量，工藝開(kāi)發(fā)時(shí)則需基于顆粒性質(zhì)，結(jié)合片體狀態(tài)，不斷完善流程與參數(shù)，以滿足溶出限度。

 

當(dāng)被干燥物料表面的水蒸氣分壓大于干燥介質(zhì)中水蒸氣分壓時(shí)，干燥得以進(jìn)行。廂式干燥易結(jié)快，可溶性成分會(huì)隨物料內(nèi)部水分的蒸發(fā)向外表面擴(kuò)散并沉積，導(dǎo)致含量不均勻。

 

在控制顆粒含水量相同的情況下，筆者對(duì)比了流化床干燥和烘箱干燥制得的阿昔洛韋顆粒壓片后的溶出速度，結(jié)果前者溶出稍快，這可能是流化床干燥使顆粒疏松程度或粒子撞擊所致的粉末比例增加所致。

 

干燥物料的水分多控制在3％左右，具體則需根據(jù)項(xiàng)目物料與工藝特征上下浮動(dòng)，含水量高則影響片劑的崩解和貯存，但也不可過(guò)度干燥，因?yàn)轭w粒水分含量過(guò)低，就需要更高的壓力才能制得所需硬度的片劑，無(wú)形中增加了對(duì)工藝和設(shè)備的要求。

 

2.3壓片

 

強(qiáng)塑性物料如微晶纖維素在壓力增至一定程度時(shí)，顆粒會(huì)破碎，總表面積增大，可能加快藥物的崩解和溶出速度；繼續(xù)增大壓力，塑性變化的顆粒則會(huì)借助分子間力、靜電力結(jié)合成堅(jiān)固致密的片體，使孔隙率減小，液體不易透入，導(dǎo)致崩解延緩。

 

而強(qiáng)彈性物料如磷酸氫鈣受壓后可彈性復(fù)原，使孔隙率增大，導(dǎo)致片劑硬度降低甚至破裂。兩類輔料混合使用則可能改善片劑成型能力和孔隙率，改善溶出。壓片壓力所調(diào)控的片劑硬度對(duì)多數(shù)藥品的溶出影響較大。

 

保持物料適宜的流動(dòng)性、避免壓片時(shí)的振蕩，有利于保證片劑含量與溶出度的均勻性。研究顯示，片內(nèi)微粉化原料藥負(fù)荷、填充深度和沖模分離距離、片劑硬度、片體切割等都可能不同程度地影響片劑溶出度。

 

2.4包衣

 

若包衣前增塑劑攪拌時(shí)間不足，未進(jìn)入聚合物相的增塑劑液滴和被增塑的聚合物相都被噴到片面，會(huì)導(dǎo)致膜分布不均，影響溶出時(shí)包衣膜的破裂速度。

 

包衣膜處方中，表面極性不同的色素如二氧化鈦與氧化鐵，抗黏劑如滑石粉，表面活性劑如Tween-20等，這些添加劑都對(duì)溶出或釋放產(chǎn)生影響。

 

包衣過(guò)程中片芯水分、噴槍壓力與高度、供液泵轉(zhuǎn)速、包衣鍋轉(zhuǎn)速、鼓風(fēng)與引風(fēng)頻率及溫度等則會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)包衣層厚度、包衣膜分布均勻度、包衣膜密度及包衣表面光滑度等，對(duì)片劑溶出度產(chǎn)生影響，如雙氯芬酸鈉緩釋片中包衣膜厚度與交聯(lián)羧甲纖維素鈉用量可共同影響釋放速度。

 

包衣前后片劑含水量的變化可能通過(guò)改變潤(rùn)濕性導(dǎo)致溶出異常，如果干燥過(guò)程中難以控制水分，可考慮降低素片水分以限制包衣后的含水量?？傊?，調(diào)控片劑表面濕潤(rùn)速度和干燥速度平衡的工藝參數(shù)，及包衣液的固含量、用量、型號(hào)等信息都應(yīng)注意考察，研究過(guò)程中避免無(wú)故更換。

 

3溶出度方法層面的影響因素

 

3.1溶出檢測(cè)儀器

 

溶出儀不同品牌、型號(hào)及所處環(huán)境等都可能使檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差。同臺(tái)面使用離心機(jī)、渦旋儀等設(shè)備，產(chǎn)生的振動(dòng)會(huì)使溶出儀轉(zhuǎn)桿異動(dòng)；溶出儀轉(zhuǎn)桿長(zhǎng)時(shí)間使用而不重新定高、介質(zhì)流體動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及固體表面流體剪切速度改變，也可使溶出速度異常。

轉(zhuǎn)籃法還應(yīng)注意檢查轉(zhuǎn)籃形狀完整性、取樣針大小與高度等因素，排除籃體及非配套取樣針對(duì)待測(cè)藥物溶出環(huán)境的影響。此外，自動(dòng)取樣裝置取樣針濾頭的清洗程度和溶出儀外圍水箱高度合格與否也不容忽視，應(yīng)避免試驗(yàn)環(huán)境差異引起的溶出誤差。

 

溶出儀出廠、安裝、移動(dòng)、維修后及使用中每隔6個(gè)月，需按《藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則》進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證，以保持溶出介質(zhì)正常流動(dòng)狀態(tài)和溶出數(shù)據(jù)平行性。

 

溶出儀校正還可輔以非崩解型水楊酸片、崩解型潑尼松片或馬來(lái)酸氯苯那敏緩釋片，用來(lái)檢查儀器適應(yīng)性。但標(biāo)準(zhǔn)品存在不均勻和不穩(wěn)定的缺陷，歐洲和日本暫時(shí)不對(duì)標(biāo)準(zhǔn)片的使用進(jìn)行規(guī)定且不建議單純依靠標(biāo)準(zhǔn)片校準(zhǔn)規(guī)程。國(guó)內(nèi)常選擇藥品審評(píng)中心(CDE)推薦的水楊酸片輔助確認(rèn)溶出儀的適用性及性能。

 

3.2溶出度試驗(yàn)

 

3.2.1溶出度試驗(yàn)方法

 

溶出方法設(shè)定需根據(jù)藥典與指導(dǎo)原則規(guī)定，結(jié)合美國(guó)FDA官網(wǎng)的DissolutionMethodsDatabase和日本JP-OrangebookHomePage的QualityReevaluation推薦，建立有區(qū)分力溶出曲線。

國(guó)內(nèi)片劑溶出試驗(yàn)多選擇槳法，少數(shù)使用籃法(如磷酸西格列汀片)。鑒于機(jī)體不同消化吸收部位pH值呈梯度變化，使得弱堿性和弱酸性藥物的溶出速度和吸收速度在腸胃中趨勢(shì)相反，故選擇溶出介質(zhì)pH值時(shí)，應(yīng)考慮不同溶出曲線的價(jià)值差異，整體看待多條溶出曲線。

 

介質(zhì)體積多選用900ml，但具體選定時(shí)要充分考慮原料藥溶解性、規(guī)格、漏槽條件等因素，若介質(zhì)體積過(guò)大，易造成溶出曲線區(qū)分力下降，影響溶出結(jié)果判斷，如阿普唑侖片便可選用500ml的介質(zhì)用量。

 

在pH6.8介質(zhì)中，攪拌轉(zhuǎn)速對(duì)格列齊特緩釋片的釋放影響較大，建議由小到大嘗試選擇，轉(zhuǎn)速過(guò)大則影響溶出度區(qū)分力，而一些崩散或溶蝕后沉積為大堆積體的片劑可加大轉(zhuǎn)速，避免溶出假象。

 

一般溶出試驗(yàn)以6個(gè)劑量單位進(jìn)行，仿制藥溶出度標(biāo)準(zhǔn)建立時(shí)受試和參比制劑各取12片。待測(cè)樣品必須過(guò)濾，以防止不溶性輔料或正在溶解的藥物顆粒影響吸光度值；介質(zhì)需經(jīng)脫氣處理，避免空氣吸附在片劑與顆粒表面，或堵塞轉(zhuǎn)籃網(wǎng)眼；投樣時(shí)片劑位置應(yīng)在溶出杯的特定位置，如果貼壁則可能造成溶出結(jié)果RSD值偏大，而在攪拌槳上加掛沉降籃的方法可減弱雷尼替丁片RSD值偏大的程度。

 

對(duì)于介質(zhì)中需要加入表面活性劑來(lái)檢測(cè)難溶性片劑(如辛伐他汀片、阿哌沙班片)的情況，可根據(jù)美國(guó)或日本橙皮書(shū)推薦，結(jié)合API溶解度與漏槽條件，探索適宜的表面活性劑濃度，但不可過(guò)于加大用量，以免影響溶出結(jié)果的區(qū)分度。量取時(shí)介質(zhì)宜沿量具壁緩慢倒入，以免泡沫過(guò)多，影響加入體積。

 

3.2.2溶出量分析方法

 

溶出量檢測(cè)優(yōu)選高效液相色譜法，以保證高精度。對(duì)于難溶性或小規(guī)格藥物，如克拉霉素片，濾膜吸附對(duì)溶出度干擾很大，需對(duì)濾膜進(jìn)行吸附驗(yàn)證，以選取合適的濾材；測(cè)定方法要進(jìn)行必要的準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性范圍和耐用性等驗(yàn)證。

中國(guó)藥典2015年版規(guī)定溶出量范圍一般為限度的±30％，如規(guī)定了限度范圍，則應(yīng)為下限的-20％至上限的+20％。并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果驗(yàn)證溶出曲線區(qū)分力，保證溶出試驗(yàn)準(zhǔn)確度。

 

此外，片劑的崩解或溶蝕速度，介質(zhì)中崩解顆粒的大小或溶蝕粉末的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)(堆積或分散)，片劑及其分散物是否黏槳、黏杯，各藥片間形態(tài)變化是否一致等現(xiàn)象也日益引起了研究者的重視，成為了評(píng)價(jià)溶出度結(jié)果的重要組成部分。

 

已有報(bào)道采用近紅外成像技術(shù)檢測(cè)崩解劑性質(zhì)、原位相干反斯托克斯-拉曼散射顯微術(shù)結(jié)合技術(shù)對(duì)片劑表面進(jìn)行成像、聚焦光束反射技術(shù)檢測(cè)晶型轉(zhuǎn)化與片劑材料聚集情況等，通過(guò)這些技術(shù)進(jìn)行評(píng)估來(lái)推測(cè)處方工藝的合理性，輔助溶出度結(jié)果判斷。

 

4結(jié)語(yǔ)

 

片劑藥學(xué)研發(fā)階段的關(guān)鍵是通過(guò)處方與工藝的優(yōu)化，求得可壓性、穩(wěn)定性與溶出度間的合理平衡。對(duì)于輔料，要明確特性，優(yōu)化種類與用量；對(duì)于工藝，要完善操作，調(diào)控參數(shù)與步驟。要各方面綜合考慮、平衡取舍，不唯處方篩選為重，不唯工藝優(yōu)化當(dāng)先，溶出操作有序莫混漏，檢測(cè)分析真實(shí)可追溯。

 

依據(jù)API性質(zhì)、待選輔料特征及預(yù)期工藝要點(diǎn)等綜合評(píng)估影響溶出度的因素，由大到小依次優(yōu)化補(bǔ)充，如難溶性藥物要關(guān)注API粒徑、崩解效果、輔料親水性，粉末直壓工藝要注重干黏合劑與潤(rùn)滑劑配比、填充劑可壓性、物料混合均勻性等。

 

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)Ⅰ和部分Ⅲ類藥物，應(yīng)當(dāng)明確其在pH1.2介質(zhì)中的溶出行為，結(jié)合人體胃腸道的pH梯度，完善處方工藝和溶出方法，爭(zhēng)取溶出曲線可作為生物等效性豁免申請(qǐng)的必要數(shù)據(jù)支持；對(duì)于BCSⅡ類藥物，應(yīng)探索強(qiáng)區(qū)分力曲線，建立體內(nèi)外相關(guān)性，提高片劑體內(nèi)行為的質(zhì)控預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度?？傊瑒┤艹鲇绊懸蛩貜?fù)雜而多變，難以預(yù)測(cè)，現(xiàn)實(shí)研究宜多查詢、多探討，點(diǎn)點(diǎn)積累、步步完善。