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部分醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)不可避免地會(huì)涉及未成年受試者。為規(guī)范未成年人臨床試驗(yàn)的倫理問題，美國食品藥品管理局（FDA）于今年9月發(fā)布了相關(guān)指導(dǎo)原則草案Ethical Considerations for Clinical Investigations of Medical Products Involving Children（Draft Guidance for Industry, Sponsors, and IRBs）。我國醫(yī)療器械企業(yè)可對(duì)該草案相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行學(xué)習(xí)和借鑒，或可對(duì)中國境內(nèi)未成年人臨床試驗(yàn)的開展予以指導(dǎo)。

　　未成年人臨床試驗(yàn)需要額外倫理保障

　　研究人員在開展臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)保證未成年人接觸的是安全或無效的醫(yī)療產(chǎn)品。由于未成年人屬于自身不具有充分知情同意能力的群體，在參與臨床試驗(yàn)時(shí)需要得到額外的倫理保障。美國FDA對(duì)于涉及人類受試者臨床試驗(yàn)的倫理要求體現(xiàn)在美國聯(lián)邦法規(guī)第21篇第50節(jié)和第56節(jié)。其中，針對(duì)未成年受試者的倫理要求體現(xiàn)在第50節(jié)D部分（臨床試驗(yàn)中的未成年人的額外保障），該部分法規(guī)要求與第45篇第46節(jié)D部分的內(nèi)容相似?？傊瑢?duì)于所有受美國FDA監(jiān)管的醫(yī)療產(chǎn)品，相關(guān)企業(yè)在開展臨床試驗(yàn)時(shí)均受美國聯(lián)邦法規(guī)第21篇第50節(jié)和第56節(jié)規(guī)定的約束。

　　當(dāng)涉及未成年受試者臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)不高于最低風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，美國法規(guī)要求，倫理委員會(huì)需要確認(rèn)該臨床試驗(yàn)針對(duì)未成年人的風(fēng)險(xiǎn)不高于最低風(fēng)險(xiǎn)，且已充分征求未成年人的同意和其父母或監(jiān)護(hù)人的許可。

　　當(dāng)涉及未成年受試者臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)高于最低風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)臨床試驗(yàn)對(duì)受試者有潛在的直接臨床受益時(shí)，相關(guān)法規(guī)要求，倫理委員會(huì)需要確認(rèn)臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與受試者的預(yù)期受益是合理的，且風(fēng)險(xiǎn)并不會(huì)超過可替代治療方法的風(fēng)險(xiǎn)，并已充分征求未成年人的同意和其父母或監(jiān)護(hù)人的許可。

　　當(dāng)涉及未成年受試者臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)高于最低風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)臨床試驗(yàn)對(duì)受試者沒有直接的臨床受益，但其開展有助于了解受試者相關(guān)疾病時(shí)，倫理委員會(huì)需要確認(rèn)該臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)僅比最低風(fēng)險(xiǎn)略有增加；受試者所接受的臨床試驗(yàn)干預(yù)或操作，與疾病治療本身就需要接受的干預(yù)或操作相一致；受試者參加臨床試驗(yàn)對(duì)其了解或改善相關(guān)疾病至關(guān)重要；已充分征求未成年人的同意和其父母或監(jiān)護(hù)人的許可。

　　未成年人臨床試驗(yàn)倫理審查關(guān)注點(diǎn)

　　在開展涉及未成年人臨床試驗(yàn)的倫理審查工作時(shí)，倫理委員會(huì)重點(diǎn)考慮以下幾方面。

　　科學(xué)必要性原則

　　一般情況下，未成年人不應(yīng)被納入臨床試驗(yàn)，除非是必須有未成年人參與才能回答的未成年人相關(guān)科學(xué)或公共衛(wèi)生問題。倫理委員會(huì)對(duì)涉及未成年人的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)考慮科學(xué)必要性原則?？茖W(xué)必要性原則包括兩個(gè)方面：受試者的選擇是公平的，以及臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)最小化。

　　關(guān)于公平選擇受試者，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)考慮臨床試驗(yàn)的研究目的和研究環(huán)境，并應(yīng)認(rèn)識(shí)到涉及未成年人臨床試驗(yàn)的獨(dú)特性。

　　關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)最小化，臨床試驗(yàn)的研究操作應(yīng)與設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)相一致，不應(yīng)將受試者暴露于不必要的風(fēng)險(xiǎn)之中。在適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)使用臨床常規(guī)操作作為研究操作，以滿足臨床試驗(yàn)需要。

　　無直接受益干預(yù)或操作的風(fēng)險(xiǎn)分類

　　未成年人臨床試驗(yàn)所涉及的干預(yù)或操作都可能存在風(fēng)險(xiǎn)，但干預(yù)或操作并不一定能為受試者提供直接的潛在受益。這種無直接潛在受益的干預(yù)或操作風(fēng)險(xiǎn)可分為兩種情況：風(fēng)險(xiǎn)不超過最低風(fēng)險(xiǎn)，以及風(fēng)險(xiǎn)輕微大于最低風(fēng)險(xiǎn)。

　　最低風(fēng)險(xiǎn)是指，臨床試驗(yàn)的預(yù)期傷害或不適的發(fā)生概率和嚴(yán)重程度不大于在日常生活或體格檢查、心理檢查等常規(guī)操作過程中通常遇到的傷害和不適。未成年人臨床試驗(yàn)的最低風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)解釋為生活于安全環(huán)境中的正常、普通健康兒童（與受試人群年齡相同）在日常生活中遇到的風(fēng)險(xiǎn)。存在最低風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)或操作可能包括單次抽血、體檢、胸部X光檢查等。

　　最低風(fēng)險(xiǎn)的輕微增加是指，對(duì)未成年人的整體健康或福祉不構(gòu)成重大威脅的輕微風(fēng)險(xiǎn)增加。臨床試驗(yàn)干預(yù)或操作的任何潛在危害都應(yīng)該是短暫和可逆的，發(fā)生嚴(yán)重疼痛、不適或傷害的可能性應(yīng)當(dāng)非常小或不存在。研究人員的背景和經(jīng)驗(yàn)水平是評(píng)估干預(yù)或操作是否為最低風(fēng)險(xiǎn)輕微增加的考慮因素之一。

　　潛在的直接受益

　　潛在的直接受益是指，在相關(guān)臨床試驗(yàn)中暴露于研究干預(yù)或操作對(duì)未成年人的潛在受益。潛在的直接受益應(yīng)來自于正在進(jìn)行的研究干預(yù)或操作，而不是輔助干預(yù)或操作。需要注意的是，臨床試驗(yàn)干預(yù)或操作的潛在直接受益與確定受試產(chǎn)品的有效性不一定是對(duì)等的。因此，在開展未成年人臨床試驗(yàn)之前，不需要確定受試產(chǎn)品對(duì)成人的有效性。

　　當(dāng)研究者認(rèn)為臨床試驗(yàn)干預(yù)或操作對(duì)未成年人有潛在的直接受益時(shí)，倫理委員會(huì)必須確認(rèn)未成年受試者所面臨的受益和風(fēng)險(xiǎn)是合理的，且臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)并不會(huì)超過可替代治療方法的風(fēng)險(xiǎn)。倫理委員會(huì)需要確認(rèn)是否有足夠的證據(jù)證明上述觀點(diǎn)，相關(guān)證據(jù)可能來源于多個(gè)數(shù)據(jù)源。當(dāng)存在成年人使用相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品的數(shù)據(jù)時(shí)，成年人臨床受益證據(jù)可為未成年人臨床試驗(yàn)提供佐證；動(dòng)物試驗(yàn)、模擬試驗(yàn)等數(shù)據(jù)也可用于提供相關(guān)證據(jù)。但在某些情況下，成年人的臨床受益數(shù)據(jù)未必適用于未成年人，如某些疾病或臨床癥狀只出現(xiàn)在未成年期，收集成年人臨床受益數(shù)據(jù)就沒有可行性。

　　父母/監(jiān)護(hù)人的許可和未成年人的同意

　　知情同意是指未成年人已提供參加臨床試驗(yàn)的肯定同意，僅僅沒有提出反對(duì)意見不應(yīng)被解釋為同意。如果倫理委員會(huì)認(rèn)為未成年人有能力自己做出同意的決定，則研究者必須按照規(guī)定充分征求未成年人的同意。通常情況下，7歲及以上的未成年人被認(rèn)為有能力做出同意的決定。在獲取未成年人知情同意的過程中，研究者必須考慮其年齡、成熟度、心理能力和發(fā)育階段等。同時(shí)，研究者必須獲得未成年人父母或監(jiān)護(hù)人的許可。

　　此外，在獲取知情同意及許可的過程中，同意參加研究的未成年人及其父母、監(jiān)護(hù)人均應(yīng)有機(jī)會(huì)提出問題，研究者應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究的進(jìn)展和情況持續(xù)向未成年人及其父母、監(jiān)護(hù)人提供相關(guān)信息。

　　當(dāng)倫理委員會(huì)發(fā)現(xiàn)未成年人存在以下兩種情況時(shí)，未成年人的知情同意并不是其參與臨床試驗(yàn)的必要條件：未成年人的認(rèn)知能力有限，不能充分了解臨床試驗(yàn)的干預(yù)或操作；未成年人參與臨床試驗(yàn)會(huì)對(duì)其健康具有重要的潛在直接受益。

　　當(dāng)倫理委員會(huì)證明以下所有標(biāo)準(zhǔn)均得到滿足，則可豁免知情同意：臨床試驗(yàn)對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)很?。换砻庵橥獠粫?huì)對(duì)受試者的權(quán)利和福祉產(chǎn)生不利影響；不豁免知情同意，臨床試驗(yàn)就無法開展；在適當(dāng)情況下，豁免知情同意的受試者在參與臨床試驗(yàn)后獲得額外的臨床試驗(yàn)信息。

　　最終，由倫理委員會(huì)決定是否需要取得知情同意以及如何獲得知情同意。

　　臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮

　　研究者在開展涉及未成年人的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，目標(biāo)應(yīng)為最大限度地獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)，并盡量減少涉及的受試者數(shù)量。

　　在未成年人臨床試驗(yàn)中，受試產(chǎn)品所帶來的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)因受試者組別的不同而不同。在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)和評(píng)估參與研究的未成年人的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，研究者需要考慮的因素主要包括：未成年人的年齡和生長發(fā)育程度；需要干預(yù)的相關(guān)疾病的性質(zhì)和自然病史；目前疾病的嚴(yán)重程度；是否存在其他復(fù)雜的臨床狀況；受試產(chǎn)品用于年紀(jì)較大者的安全性和有效性，或該產(chǎn)品在其他臨床或非臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)；受試產(chǎn)品可能的持續(xù)作用時(shí)間及其對(duì)未成年人成長和發(fā)育的影響，包括行為和社會(huì)心理影響。

　　基于醫(yī)療器械的作用原理和試驗(yàn)流程特點(diǎn)，研究者在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)充分收集和參考已發(fā)表的相關(guān)研究報(bào)告和實(shí)際使用信息，最大限度地獲得受試產(chǎn)品信息，以減少受試者數(shù)量。對(duì)于同時(shí)涉及成人和未成年人的適應(yīng)癥，研究者可以設(shè)計(jì)一個(gè)覆蓋成年和未成年受試者的關(guān)鍵性研究，以減少臨床試驗(yàn)負(fù)擔(dān)，并優(yōu)化成年和未成年受試人群的樣本量。此外，研究者應(yīng)盡一切努力收集每一個(gè)未成年人亞組的適應(yīng)癥數(shù)據(jù)。在某些情況下，可以通過對(duì)每個(gè)亞組的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以確定預(yù)期的臨床試驗(yàn)受益和風(fēng)險(xiǎn)。而在某些情況下，研究者可能需要專門從某個(gè)亞組（如新生兒）中收集所需要的臨床數(shù)據(jù)。