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前言

真空冷凍干燥(freeze-dryig，F(xiàn)D）技術(shù)是近年來發(fā)展起來的一種技術(shù)類型，現(xiàn)階段已經(jīng)在各行各業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。對于醫(yī)學(xué)界而言，真空冷凍干燥技術(shù)可以有效地應(yīng)用于生物制藥領(lǐng)域，進(jìn)一步提升藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。在生物制藥的長期發(fā)展過程中，藥品的保存問題一直困擾著人們。將真空冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用到生物制藥領(lǐng)域，對藥品進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚?，可以有效地保障制藥環(huán)境以及藥品保存環(huán)境，促進(jìn)現(xiàn)階段生物制藥技術(shù)的發(fā)展[1]。

一、真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥方面的運用措施

水可分別以固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)3種狀態(tài)存在，當(dāng)大氣壓降低到一定程度（610.5Pa）時，水的沸點與冰點重合，此時水分子可以在低溫條件下實現(xiàn)由冰到蒸汽的直接轉(zhuǎn)變，這個過程被稱為水的升華。FD技術(shù)是通過將濕物料凍結(jié)至共晶點溫度以下，利用水的升華原理，在低壓條件下直接去除物料中水分子的干燥技術(shù)，并通過真空系統(tǒng)中的水蒸氣冷凝器捕獲物料中升華出的水蒸氣，從而獲得貯藏期長、體系穩(wěn)定且營養(yǎng)功能完整的脫水產(chǎn)品[2]。

凍干過程主要可以分為三個階段，分別為預(yù)凍階段、升華干燥階段（第一階段干燥）與解析干燥階段（第二階段干燥）[3]。

1.在預(yù)凍階段的應(yīng)用[1]

在預(yù)凍階段，需要對原料進(jìn)行有效的凍結(jié)處理，讓原材料的溫度在有限的時間內(nèi)，降到共晶點之下，這樣可以為升華階段的試驗打下良好的基礎(chǔ)。但是由于原料的內(nèi)部成分以及凍結(jié)的溫度不同，需要盡可能地找到一個合理的凍結(jié)溫度點，以此形成合理的原料共晶點。

在實際的凍結(jié)過程中，還需要嚴(yán)格控制凍結(jié)反應(yīng)的衰減，同時還需要對凍結(jié)的速度進(jìn)行合理的控制，以免在凍結(jié)的過程中出現(xiàn)凍結(jié)不透徹的問題[5]。凍結(jié)的速度能夠直接影響到物料內(nèi)部的冰晶大小，也直接影響到升華的實際速率。因此，在使用過程中，就需要嚴(yán)格控制好凍結(jié)的反應(yīng)過程。通常情況下，在進(jìn)行凍結(jié)的過程中，需要將反應(yīng)時間控制在1～3h，以此保障物料得到較為徹底的凍結(jié)。

2.在升華階段的應(yīng)用[4]

真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥中的升華階段應(yīng)用效果較為顯著，需充分考慮到物料的實際情況，干燥任務(wù)主要在無水的環(huán)境下進(jìn)行，逐步對原料冰晶進(jìn)行升華處理，為了提升原料處理的質(zhì)量，要正確處理出現(xiàn)冰晶溶化的問題，需要根據(jù)升華的實際情況及時暫停，為此要盡量避免出現(xiàn)冰晶熔化的現(xiàn)象。實時對冰晶周圍的水蒸氣進(jìn)行監(jiān)測，并由專業(yè)的儀器設(shè)備對水蒸氣含量進(jìn)行測試，要與凍結(jié)點的飽和蒸氣壓進(jìn)行比較，要保證前者低于后者。

真空冷凍干燥技術(shù)在升華階段中的有效應(yīng)用可以實時根據(jù)物料中水分的實際情況進(jìn)行及時的消除，有助于從整體上提升物料的干燥速度。同時，升華階段需要具有一定的熱量支撐，要將供熱氣壓保持在最佳水平，并由專業(yè)的技術(shù)人員對溫度進(jìn)行實時的控制，在此環(huán)節(jié)中，需要將物料進(jìn)行準(zhǔn)確的分類，根據(jù)物料的品種對升華時間進(jìn)行設(shè)置，有助于提升物料的干燥程度[6]。

3.在解析附階段的應(yīng)用[4]

真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥解析附階段中的應(yīng)用主要是指，對物料進(jìn)行干燥處理，通過升華的原理，將物料中的水分蒸發(fā)，此時出現(xiàn)的縫隙中會存留一些水分。為了防止對后續(xù)干燥處理造成影響，此時要將物料的縫隙中存在的水分進(jìn)行處理，借助解析附的優(yōu)勢進(jìn)行操作，控制好物料中的含水量，一般在2%左右為最佳。

首先，注重對解析附物料以及板層溫度進(jìn)行研究，物料的溫度會隨著區(qū)域溫度的變化而變化，二者之間呈現(xiàn)出正相關(guān)的關(guān)系，逐步縮短溫度，并與許可溫度進(jìn)行比較，有助于保證凍干環(huán)節(jié)的完整性。在解析附階段，崩解變性現(xiàn)象時有發(fā)生，要對物料的溫度進(jìn)行控制，將其控制在崩解溫度以下。調(diào)整好板層的溫度，保持干燥室的壓力在最佳區(qū)間，通常在20～30Pa。再次，解析附階段的時間是關(guān)鍵，由于物料形狀之間存在差異性，解析時間與生物藥品類型有關(guān)，在此環(huán)節(jié)中需要通過實驗來進(jìn)行具體的確認(rèn)。在干燥的過程中，不同生物藥品中的含水量差異較大，為了縮短解析時間，可以適當(dāng)提高含水量，并充分考慮到凍干機(jī)的性能，要科學(xué)地控制好凍干機(jī)板層的溫差、真空度，盡量縮短解析干燥時間。

二、真空冷凍干燥技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用

1.在中藥材的加工與保鮮中的應(yīng)用[7]

冷凍干燥法在食品、生物藥品的良好發(fā)展為其在中藥材領(lǐng)域的應(yīng)用提供了可能。采用冷凍干燥技術(shù)可較好地保持中藥材的顏色、氣味、外觀等性狀和品質(zhì)，避免熱敏性成分的氧化分解，最大限度地保持藥物的活性，擁有其他干燥技術(shù)無可比擬的優(yōu)越性。

以地黃為例，鮮地黃、生地黃、熟地黃是臨床地黃常用品，在炮制過程中環(huán)烯醚萜苷類成分易水解[8]，同時炮制后變得堅韌，難折斷，限制了臨床使用。而冷凍干燥技術(shù)可有效解決此問題，冷凍干燥后可抑制有效成分環(huán)烯醚萜苷類成分的水解，保持顏色鮮明，質(zhì)地疏松。譚麗媛等[9]通過分析凍干地黃、生地黃HPLC指紋圖譜發(fā)現(xiàn)，兩者之間的差異主要在于化學(xué)成分含有量的不同，表明凍干地黃比生地黃能夠有效保留活性成分。梓醇作為環(huán)烯醚萜苷類化合物代表性成分之一，在抽真空冷凍條件下的鮮地黃中質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高[10]，為最大程度保留有效成分，提高藥效，應(yīng)在真空低溫條件下加工干燥地黃，這從側(cè)面佐證了真空冷凍干燥技術(shù)的優(yōu)勢。

2.在西藥制劑中的應(yīng)用[11]

真空冷凍干燥技術(shù)在西藥制劑中的應(yīng)用中已經(jīng)發(fā)展成為一種十分成熟的技術(shù)。現(xiàn)階段，我國很多的大型西藥制藥廠都擁有真空冷凍干燥設(shè)備，利用該項技術(shù)使西藥的存儲和質(zhì)量都得到了大幅度的提升，其次在藥物的穩(wěn)定性上也發(fā)揮了一定的作用。例如：在臨床上治療高血壓的常用藥氨氯地平，在采用口服方式服用時會發(fā)生較大的肝臟首過效應(yīng)，嚴(yán)重影響生物利用度，產(chǎn)生較高的胃腸道反應(yīng)。但是通過真空冷凍技術(shù)將其制成苯磺酸氨氯地平柔性納米脂質(zhì)體，就可以避免首過效應(yīng)，提高用藥效果。其次真空冷凍技術(shù)可以實現(xiàn)粒子的均勻分布，提高藥物的穩(wěn)定性。

3.在中藥制劑中的應(yīng)用[7]

冷凍干燥技術(shù)為中藥制劑的發(fā)展提供了可能，可有效提高制劑的穩(wěn)定性。凍干粉針的出現(xiàn)解決了某些需要靜脈注射但在水中不穩(wěn)定的中藥復(fù)方或單方在臨床應(yīng)用上的問題，同時質(zhì)地疏松，加水后可迅速溶解。如銀杏葉提取物制備成凍干粉針，并在高溫、高濕等條件下連續(xù)放置10d，研究結(jié)果表明各項指標(biāo)均無明顯變化。

真空冷凍干燥技術(shù)是解決脂質(zhì)體穩(wěn)定性的最佳方法，在一定程度上降低不良反應(yīng)[12]。如將葛根總黃酮納米混懸液制備成凍干粉，可顯著提高其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度[13]；將斑蝥素制備成脂質(zhì)體凍干粉，其結(jié)構(gòu)疏松，外形飽滿，色澤均勻，復(fù)水性較好[14]。但在冷凍干燥時也會對脂質(zhì)體磷脂雙分子層有一定的破壞，需選擇適宜的凍干保護(hù)劑。

參考文獻(xiàn)

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