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生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(Biopharmaceuticsclassifi-cationsystem，BCS)是根據(jù)溶解度和滲透性對藥物進行分類的一種科學(xué)方法。它的出現(xiàn)為藥品管理和新藥研發(fā)提供了一個非常重要的工具。本文基于BCS簡述如何改善難溶性藥物的水溶性，從而提高藥物口服生物利用度的有效方法，并對具體難溶性藥物的處方設(shè)計進行簡單討論。

 

1 BCS簡述

 

BCS自1995年被Amidon等提出以來至今已成為藥品管理中一個非常重要的工具  。其根據(jù)藥物在體外的溶解性和腸道滲透性的高低將藥物分為四類：BCS分類Ⅰ型(高水溶性/高滲透性藥物)、Ⅱ型(低水溶性/高滲透性藥物)、Ⅲ型(高水溶性/低滲透性藥物)、Ⅳ型(低水溶性/低滲透性藥物)。

 

1.1 BCS的分類原則

 

BCS的分類依據(jù)是藥物的水溶性以及滲透性，為保證分類的科學(xué)性，準(zhǔn)確測定藥物的溶解性和滲透性是首要前提。

不同管理當(dāng)局對BCS中高溶解性和高滲透性的定義有所不同，F(xiàn)DA中的標(biāo)準(zhǔn)如下：

 

溶解性，當(dāng)藥物的最大吸收劑量能在37℃，pH1～7.5范圍內(nèi)，在不大于250mL的水性緩沖液介質(zhì)中完全溶解，即具有高溶解性；反之，則具低溶解性。

 

滲透性，高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)表明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，在腸道吸收達到90%以上的藥物，否則即為低滲透性藥物。

 

1.2 BCS中的相關(guān)參數(shù)

 

BCS中有三個重要參數(shù)，即吸收數(shù)(absorptionnumber，An)、劑量數(shù)(dosenumber，Do)和溶出數(shù)(dissolutionnumber，Dn)，可以以此來描述藥物的吸收特點。綜合分析這三個參數(shù)，可判斷藥物是否被吸收，同時又可計算出F(藥物的吸收分數(shù))值，對BCS具有很大意義。

 

2 BCS分類系統(tǒng)的應(yīng)用

 

2.1 在藥品管理機構(gòu)中的應(yīng)用

 

藥品在獲批上市時，已被充分證實其安全性和有效性，因此，不必為證實其與已上市藥品是否達到同樣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而進行深刻的研究，這樣可使藥物的研究周期縮短，也可減少志愿者對藥物的服用。有研究人員提議將BCS分類系統(tǒng)中高水溶性規(guī)定的pH7.5的上限降為6.8，將高滲透性的界限從規(guī)定的90%改為85%，并對生物豁免在第Ⅱ、Ⅲ型藥物拓展應(yīng)用的可能性進行評述。

2.2 在藥品開發(fā)中的應(yīng)用

 

20世紀(jì)60年代以來，人們越來越重視口服藥物的溶解性和滲透性的重要性，許多研究為新藥開發(fā)提供了重要的數(shù)據(jù)。

 

2.2.1候選藥物的篩選

候選藥物的開發(fā)有兩個重要的方面，即溶解性和通透性。為了有效降低新藥開發(fā)的風(fēng)險，要在藥物開發(fā)的早期制定溶解性和通透性可接受的標(biāo)準(zhǔn)，這樣還能減少藥物研制過程中人力、物力和時間上的浪費。

2.2.2預(yù)測藥物與食物的相互作用

 

食物對藥物吸收的影響非常復(fù)雜，如延緩藥物胃排空、刺激膽汁分泌、改變胃腸道pH、增加內(nèi)臟血流量、改變藥物腸腔代謝、與藥物或藥物制劑在化學(xué)上發(fā)生相互作用等。BCS的出現(xiàn)為預(yù)測食物對藥物的吸收提供了可能。

進食會降低Ⅰ型藥物的胃排空速率，延緩藥物吸收，對血藥峰濃度影響較大，對生物半衰期短的藥物影響尤其明顯，但對吸收程度的影響一般不大。

 

對于Ⅱ型藥物，小劑量給藥時，溶出速度是吸收的限速過程，進食后膽汁的增加對其影響不大;但當(dāng)大劑量給藥時，其在胃腸道中的溶解度接近飽和溶解度，進食可使藥物的溶解度顯著增加，如灰黃霉素，由于進食使生物利用度增加5倍。

 

Ⅲ型藥物的吸收對食物的攝入量不敏感，透過性是其限速過程。若食物中有影響藥物跨膜過程的成分，則也會影響藥物的吸收。如在進食或禁食后給藥，Ⅲ類藥物美拉加群的生物利用度相同。

 

2.2.3基于BCS的新藥研究生物豁免原則

 

在BCS出現(xiàn)之前，生物等效性的評價標(biāo)準(zhǔn)只能依靠體內(nèi)研究，其出現(xiàn)以后，可使體外溶出試驗代替人體體內(nèi)試驗。按照《依據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)對口服速釋型固體制劑采用免做人體生物利用度和生物等效性試驗》的指導(dǎo)原則，目前可以考慮免除生物等效性研究的只有Ⅰ型藥物的口服速釋制劑。

 

對于BCSⅡ型藥物，溶出速度/速率限制藥物在體內(nèi)的吸收。若藥物已經(jīng)具有明確的體內(nèi)外溶出相關(guān)性，同樣可以考慮免除生物等效性研究。

 

3 提高BCS中各類藥物生物利用度的基本方法

 

BCS理論指導(dǎo)藥物的劑型設(shè)計、劑型選擇，提高其生物利用度。

Ⅰ型藥物體內(nèi)吸收較好，易于制成口服制劑。若其首過效應(yīng)明顯且對胃酸不穩(wěn)定，可對其進行包衣等處理。

 

Ⅱ型藥物溶解度決定吸收速度。提高Ⅱ型藥物生物利用度的方法有制成可溶性鹽類、選擇合適的晶型和溶媒化物、加入適量表面活性劑、增加藥物的表面積、制劑學(xué)方法、增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時間。

 

Ⅲ型藥物的通透性是吸收的限速過程。為促進藥物的跨膜轉(zhuǎn)運可采用以下方法:延長藥物在胃內(nèi)的滯留時間、加入透膜吸收促進劑、制成前體藥物、制成微粒給藥系統(tǒng)等。

 

Ⅳ型藥物有較低的溶解性和通透性，通常采取靜脈途徑給藥。

 

4 針對BCS在難溶性藥物處方設(shè)計中的應(yīng)用

 

組合化學(xué)和高通量篩選廣泛應(yīng)用于藥物的發(fā)現(xiàn)過程，導(dǎo)致候選藥物中難溶性藥物的數(shù)量大大增加，近年來約有70%的新候選藥物水溶性較低，另外約有40%正在銷售的速釋(IＲ)口服藥物為難溶性藥物。

對于BCS中的第Ⅱ類藥物而言，其在胃腸道中的低溶解度或低溶出速率，可能導(dǎo)致藥物的口服生物利用度低。

 

因此，解決因藥物難溶性引起的口服低吸收問題，可提高這類藥物的口服生物利用度。目前，解決藥物難溶性主要有以下幾種方法:納米晶體技術(shù)、藥物的結(jié)構(gòu)修飾、前藥設(shè)計、乳化技術(shù)等。

 

4.1 納米晶體技術(shù)

 

納米晶體是指將難溶性藥物粉碎或重結(jié)晶成半徑在1～1000nm范圍內(nèi)的粒子，且可將其制成混懸液或固體制劑。

當(dāng)藥物的粒子半徑較小時，可使其飽和溶解度和溶出速率得到提高，因其粒徑小，比表面積大，因此，可將納米結(jié)晶技術(shù)應(yīng)用于提高口服難溶性藥物的溶解度。

 

納米晶體可提高溶出速率和生物利用度。根據(jù)Noyes-Whitney方程，減小粒徑，增大比表面積，可增大飽和溶解度且提高溶出速率。納米晶體解決了藥物在胃腸道吸收中關(guān)鍵的限速問題，促進了藥物在胃腸道中的吸收，提高了藥物的生物利用度。

 

4.2 結(jié)構(gòu)修飾改善藥物的溶解性

 

BCS中第Ⅱ和第Ⅳ類藥物均存在水溶性低的問題，因此，低溶解度限制了其吸收度。為提高藥物水溶性，可將其磺基化、糖基化或設(shè)計成鹽類等。

 

4.2.1磺基化和糖基化

 

磺基化可以改善化合物的水溶性，是一種重要的結(jié)構(gòu)修飾手段，并可能增加藥物的生物活性。如丹皮酚的磺基化。糖具有很強的親水性，引入糖基可以影響藥物的物理性質(zhì)，從而改善藥物的水溶性，提高其生物利用度。如辣椒素的糖基化。

4.2.2制成鹽類

 

鹽芒果苷(mangiferin)藥理活性好，但水溶性差，使其開發(fā)受到了限制，鄧家剛等將芒果苷3-酚羥基轉(zhuǎn)化成鈉鹽，改善了其水溶性，使其在胃腸道中的吸收得到了促進，進而提高了生物利用度和療效。

4.3 納經(jīng)典的前藥設(shè)計

 

經(jīng)典的前藥設(shè)計一般通過藥物在母體的水溶性，使小腸的被動轉(zhuǎn)運增強或代謝減少，從而提高藥物的口服吸收，藥劑學(xué)者經(jīng)常面對因藥物水溶性差而影響藥物吸收的難題。

藥物設(shè)計成前藥后一般有帶電基(如磷酸酯、單琥珀酸酯、氨基酸酯等)或親水基(聚乙烯-乙二醇共聚物及PEG)等。

 

左旋多巴是廣泛應(yīng)用且有效的帕金森治療藥物，但該藥水溶性差，將其設(shè)計成左旋多巴乙酯后水溶性大大提高，臨床試驗表明口服左旋多巴乙酯起效速度比左旋多巴快。

 

4.4 乳化技術(shù)

 

乳化制劑是國外研究如何提高難溶性藥物生物利用度的方法之一。由1975年人體藥動學(xué)研究的報道可知，灰黃霉素的玉米油乳劑比其混懸劑和市售片劑的生物利用度提高兩倍。

如今，乳化給藥系統(tǒng)備受重視，其是一種溶液給藥系統(tǒng)，水相與油相同時存在，親水性藥物和疏水性藥物均能被溶解。乳化液包括三種類型:油包水(W/O)型、水包油(O/W)型及雙連續(xù)相。經(jīng)過不斷研究可看出，在水溶性和油溶性藥物中，乳液的增容量均高出藥物在水中和油中的溶解度之和。

 

5 針對BCS在難溶性中藥處方設(shè)計中的應(yīng)用

 

近年來的研究顯示，中藥制劑同化學(xué)制劑一樣，活性成分口服生物利用度低，影響其臨床療效的發(fā)揮。中藥組分只有先在胃腸道消化液中溶解，再透過腸道上皮細胞黏膜，進入血液循環(huán)，才能被吸收，才具有一定的生物利用度。目前，改變中藥制劑口服生物利用度的方法有改變劑型和固體分散體技術(shù)等。

5.1 改變劑型

 

藥物的不同劑型可能會導(dǎo)致其生物利用度的差異，一般認為80%～125%為生物等效，超出此范圍即為生物不等效，或生物利用度降低或提高。如向大雄等研制的葛根總黃酮生物粘附性緩釋片與普通片相比，生物利用度得到明顯提高。

5.2 固體分散體技術(shù)

 

固體分散體(Soliddispersion)是指藥物高度分散在適宜的載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)，又稱固體分散物。固體分散體是一種制劑的中間體，添加適宜的輔料并通過適宜的制劑工藝可進一步制成片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑等。

難溶性藥物高度分散在適宜的載體中，當(dāng)與胃液接觸后可迅速溶出加快吸收，提高生物利用度。嚴(yán)菲等將黃芩素制成固體分散體后大大提高了體外溶出度，根據(jù)大鼠體內(nèi)的生物利用度可知，黃芩素固體分散體比其原料藥達峰時間短，達峰濃度高，相對生物利用度為164%。

 

隨著新科技在藥劑學(xué)中的應(yīng)用，有越來越多的方法用于解決難溶性藥物帶來的一系列問題。相信伴隨著科學(xué)界對BCS研究的不斷進步，一定能夠解決難溶性藥物處方中的限制性問題，加快藥品的上市。