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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-10-22 23:07
近年來，應用替代終點來進行藥物評價和監(jiān)管決策已經(jīng)成為提高藥物研發(fā)效率的重要手段。美國和歐盟已經(jīng)建立了較完善的基于替代終點的新藥上市審批程序，替代終點在我國的新藥上市審批中也發(fā)揮越來越重要的作用。本文從替代終點在新藥上市審批中應用的原理入手，對美國和歐盟基于替代終點的新藥上市審批程序進行深入研究，并對我國基于替代終點的新藥上市審批程序的完善提出建議。
2020年7月1日，我國正式實施了新的《藥品注冊管理辦法》，確定了4條新藥快速上市路徑。其中，附條件批準路徑創(chuàng)新性地將替代終點應用到新藥上市審批中。早在1992年，美國通過修訂《聯(lián)邦行政規(guī)則》創(chuàng)設了加速審評( accelerated approval， AA) 途徑，制定了基于替代終點的上市批準程序，并在2012年頒布的《食品藥品安全與創(chuàng)新法 案》 ( Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，F(xiàn)DASIA) 中將這一程序從法律層面確認下來。歐盟也于2005年開設了附條件批準( conditional mar- keting authorization，CMA) 上市路徑，允許基于替代終點給予特定新藥有條件的批準，以加速臨床研發(fā)。近年來，應用替代終點進行藥物評價和監(jiān)管決策已經(jīng)成為提高藥物研發(fā)效率的重要手段。本文將從替代終點在新藥上市審批中應用的原理入手，結(jié)合美國和歐盟應用替代終點進行新藥審批的經(jīng)驗，為我國替代終點在新藥上市審批程序中的應用提供建議。
1 替代終點在新藥上市審批中的應用原理分析
1.1 替代終點的概念與實質(zhì)
臨床試驗是評估一種新藥安全性和有效性的科學標準方法，而臨床終點則被認為是臨床試驗中評估治療干預效果的金標準。但在有些情況下，臨床終點有時難以獲得，或者需要經(jīng)過大規(guī)模、長時間并且耗資巨大的臨床試驗研究，這不僅延誤了新藥的審批進程，還會加重制藥企業(yè)的研發(fā)負擔［1］。替代終點( surrogate endpoints，SEPs) 是指用于間接反映臨床結(jié)局( clinical outcome) 的終點指標，包括實驗室檢查項目、放射影像學、體征或其他指標，可用于替代臨床終點或預測臨床獲益及損害。相比較于臨床終點，替代終點可以更早、更方便地測量，因此將替代終點應用于新藥審批中，可以更快地促進新藥上市、節(jié)約醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)成本。
替代終點的實質(zhì)是一種基于流行病學、治療學、病理生理學或其他科學依據(jù)的生物標志物( biomar- kers，BMs) ［2］。生物標志物是能夠被客觀測量和評價，反映生理或病理過程，以及對暴露或治療干預措施產(chǎn)生生物學效應的指標［2］。根據(jù)生物標志物的用途和它們提供的信息類型對其進行分類，可以分為靶向生物標志物、機制生物標志物、結(jié)果生物標志物、毒性生物標志物、藥物基因組學生物標志物和診斷性生物標志物。其中結(jié)果生物標志物是與疾病或相關病理狀況有明確關系的生物標志物，可作為評價候選化合物效果的指標，并應用于新藥審批中。但是，并非所有的生物標志物都可以作為療效驗證的替代物，其有效性需要科學規(guī)范的研究驗證。經(jīng)過充分驗證后，還需要經(jīng)過監(jiān)管機構(gòu)審評或認定為足夠有效、可以作為檢驗臨床試驗療效的指標，生物標志物才能被稱為替代終點［3］。因此，生物標志物成為替代終點，有2個非常重要的程序: 驗證( vali-dation) 和認定( qualification) 。
1.2 替代終點的驗證
替代終點的驗證指的是通過穩(wěn)健的統(tǒng)計方法確認候選替代終點滿足一系列應用于臨床的充分和必要條件［4］。替代終點本身并不直接反映臨床結(jié)局，只是對臨床結(jié)果起到預測作用。生物標志物成為替代終點，必須有明確和令人信服的科學證據(jù)驗證其能夠持續(xù)和準確地預測臨床結(jié)果，否則不能成為替代終點。學術界存在很多替代終點的驗證標準，最嚴格的標準是Prentice提出的，主要歸結(jié)為兩點: ① 作為替代終點的生物標志物必須與真實的臨床結(jié)局相關。② 作為替代終點的生物標志物必須完全反映干預對臨床結(jié)局的凈影響［5］。只有2個條件都滿足的情況下，才能認為生物標志物是合格的替代終點。
1.2.1 驗證原理 在早期的臨床試驗中，對替代終點的應用存在誤區(qū)，認為只要是和臨床結(jié)局相關的生物標志物便可以用作替代終點［6］。多起失敗的案例為替代終點的應用敲響了警鐘。Fleming等［7］指出，相關性是不足以構(gòu)成生物標志物成為替代終點的證據(jù)的，它們之間必須具有因果關系，即干預措施對替代終點的任何改變都將轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)局的相應改變，且替代終點處于疾病到臨床結(jié)局的唯一因果通路上( 圖1E) 。然而由于疾病機制的復雜性，往往會出現(xiàn)替代終點不在疾病到臨床結(jié)局的因果通路上( 圖 1A) ，或者疾病到臨床結(jié)局的因果通路并非唯一的，替代終點不能完全反映干預對臨床結(jié)局的凈影響( 圖 1B、圖 1C、圖 1D) 。
為了降低不可靠的替代終點對臨床結(jié)局的預測產(chǎn)生的誤導信息所帶來的風險，必須對替代終點進行驗證。支持驗證的科學證據(jù)則需要通過開展廣泛的臨床試驗來獲?。?］。
1.2.2 驗證流程 替代終點的驗證工作一般由企業(yè)或研發(fā)機構(gòu)完成，并向監(jiān)管機構(gòu)提交認定申請。同時，替代終點的開發(fā)和驗證通常內(nèi)嵌于藥物的研發(fā)過程中，從臨床前研究就開始。目前關于替代終點的驗證還未形成統(tǒng)一的標準，但是驗證基本流程可以總結(jié)如下。
首先基于病理生理學研究和對疾病過程的理解，對生物標志物與臨床結(jié)果之間關聯(lián)的生物學合理性進行確證，具有生物學合理性是生物標志物能夠作為候選替代終點的最低證據(jù)標準; 接著通過流行病學研究和觀察性研究，進一步探究生物標志物與臨床結(jié)果之間的統(tǒng)計學相關性; 再進行隨機對照臨床試驗，在充分和良好控制的臨床試驗中，根據(jù)候選替代終點的變化，利用數(shù)學統(tǒng)計方法推導出臨床結(jié)果的預期效果。同時，驗證過程應當考慮可能出現(xiàn)候選替代終點的預測與臨床結(jié)果無關的情況，建立暴露( 治療干預) -反應模型來描述和預測藥物劑量或血漿濃度，以明確替代終點與臨床結(jié)果之間的關聯(lián)的真實性［9］; 最后，對多個臨床試驗進行Meta分析，進一步確定采用不同的藥物類別和在疾病的不同階段實施干預措施后，其對替代終點造成的任何改變都將轉(zhuǎn)換為臨床結(jié)果的相應改變，即替代終點與臨床結(jié)局之間存在真實的因果關系［7］。隨著驗證流程的逐步推進，替代終點驗證的證據(jù)強度逐步增強、候選替代終點的數(shù)量逐步減少，同時納入試驗研究的病例數(shù)也逐步增加。但是在實際的驗證過程中，受限于臨床試驗開展的諸多條件的限制，往往并非都能獲得最高等級的證據(jù)標準。見圖 2。
1.3 替代終點的資格認定
替代終點被藥品監(jiān)管部門采納并應用于藥品審評決策中，有2種途徑: 一種是將替代終點開發(fā)和藥物研發(fā)捆綁。在藥物研發(fā)的過程中，研發(fā)機構(gòu)將替代終點的開發(fā)和驗證數(shù)據(jù)等提交給藥品監(jiān)管部門，藥品監(jiān)管部門基于對數(shù)據(jù)的技術評判與研發(fā)機構(gòu)開展溝通交流，決定是否運用此替代終點支持審評決策。這一途徑的優(yōu)點是可以提高藥物的研發(fā)效率，缺點是這一途徑下替代終點的數(shù)據(jù)不能被其他研發(fā)項目共享，也不能運用于其他藥物審評決策中［10］。另一個途徑就是通過資格認定程序，成為共享的藥物研發(fā)工具。FDA將資格認定界定為: 對某醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)工具是否可以在特定的應用場景下( context of use，COU) 應用于藥品的開發(fā)和監(jiān)管審查的確認［11］。特定的應用場景指的是醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)工具的使用方式和用途。一旦通過資格認定，資格認定的相關信息就可以公開獲取，并可以應用于其他藥物研發(fā)項目中。2010年，美國FDA的藥物評價和研發(fā)中心( Center for Drug Evaluation and Ｒesearch， CDEＲ) 就制定了生物標志物認定的資格指南，并于2015年建立了“藥物研發(fā)工具資格認定程序”( qual- ification process for drug development tools，QPDDT) ，其中最重要的一項內(nèi)容就是生物標記物資格認定項目 ( biomarkers qualification program，BQP ) 。2016年，美國頒布了《21 世紀治愈法案》( 21st Century Cures Act) ，并將藥物研發(fā)工具資格認定程序正式納入了這一法案中。2014年11月10日，歐洲EMA發(fā)布《藥物開發(fā)新方法的資格鑒定: 申請人指南》，該指南為申請人開發(fā)生物標志物等新方法提供了運營、費用、程序等方面的指導。歐洲議會和理事會( European Parliament and of the Council) 的第 726 / 2004號法規(guī)為在藥品開發(fā)框架內(nèi)提供生物標志物使用的科學建議提供了法律基礎［12］。
1.3.1 認定流程 美國和歐盟在生物標志物的認定流程上基本上是一致的，包括啟動、咨詢和建議、審查3個階段。為了提高資格認定的效率，美國FDA和歐洲EMA鼓勵申請人向2個機構(gòu)同時提交平行資格認定申請［13］。美國和歐盟的生物標志物資格認定流程和溝通框架見表 1。
1.3.2 認定層級 美國FDA和歐洲EMA對替代終點的認定層級主要基于生物標志物作為替代終點進行驗證時所獲得的證據(jù)等級。根據(jù)證據(jù)等級的不同，將申請認定的替代終點分為不同的層級。美國FDA與歐洲EMA的替代終點的層級劃分大體一致，主要是根據(jù)ICH-9指南和美國國立衛(wèi)生研究院( National Institutes of Health，NIH) 生物標記物定義工作組框架發(fā)展而來的，分為3個層級: 已驗證的替代終點、可能有效的替代終點和候選的替代終點，見表 2。
2替代終點在美國和歐盟新藥上市審批程序中的應用
替代終點的認定層級不同，在新藥上市審批中的應用也有所區(qū)別。已驗證的替代終點經(jīng)過了隨機對照臨床試驗的驗證，與真正的臨床終點幾乎具有同等的證據(jù)水平，可以替代臨床終點。因此，在符合風險效益比的前提下，可以直接應用于常規(guī)審批( ordinary review) ; 可能有效的替代終點的驗證證據(jù)基于統(tǒng)計推理和臨床觀察的集合，可以合理地預測臨床結(jié)局，但是不能完全替代臨床終點。因此，這一層級的替代終點不能用于常規(guī)審評。但是基于風險效益或是公共衛(wèi)生方面的考慮，美國FDA和歐洲EMA允許將其用在嚴重或危及生命的疾病藥品的加速審評程序中，如美國FDA的加速審評程序和歐洲EMA的附條件批準程序中，候選替代終點則因為驗證的證據(jù)級別較低，還需要后續(xù)的持續(xù)評價，因此不能作為藥品審評的依據(jù)。但是這類替代終點在缺乏更加可靠的臨床實踐證據(jù)的前提下，可以有助于疾病診斷、預后評估或者由治療人員指導患者進行疾病病程管理［2］。
2.1 已驗證的替代終點在常規(guī)審批中的應用
經(jīng)過常規(guī)審批路徑上市的新藥需進行基礎研究、臨床前研究，隨后通過Ⅰ～ Ⅲ期臨床試驗，直至達到真正的反映臨床獲益的臨床終點才可獲得批準上市。經(jīng)過驗證的替代終點雖然不能直接反映臨床獲益，但是可以可靠地預測臨床獲益，因此可以通過常規(guī)審批路徑被批準上市。由于替代終點可以更早期地被監(jiān)測到，因此會大大縮短臨床試驗時間，加快藥品上市的進程，降低藥物研發(fā)的總成本。同時，那些未能影響替代終點的候選化合物的臨床試驗可以比旨在監(jiān)測臨床終點的研究提前結(jié)束。臨床試驗的早期終止可以減少患者對失敗候選化合物的暴露時間，從而降低患者的風險［14］。
能夠應用于常規(guī)審批的替代終點通常需要滿足以下幾個標準: ① 明確界定替代終點應用的患者人群、治療的疾病或用途以及替代的臨床終點。② 替代終點和臨床結(jié)局之間具有強烈的統(tǒng)計學相關性。③ 替代終點必須在至少 1 項臨床試驗的每例患者個體資料( individual patient data，IPD) 中顯示與臨床終點具有明確的關聯(lián)。④ 以上關聯(lián)須在多個臨床試驗數(shù)據(jù)中獲得驗證［15］。由于通過驗證的替代終點所需的證據(jù)級別較高，因此比較難以獲得。但是一旦通過驗證和認定，則可以按照常規(guī)審批流程被批準上市。批準上市后，按照常規(guī)開展上市后研究即可。針對常規(guī)審批，美國 FDA 和歐洲 EMA 分別設立了加快上市審批程序: 包括美國 FDA 的快速通道 ( fast track) 、突破性療法認定 ( breakthrough therapy) 和優(yōu)先審評( priority review) 程序，以及歐洲EMA 的加速審評( accelerated assessment) 程序。如果同時滿足這些加快上市審批程序所需的條件，則可以同時被納入其他加快上市審批程序。
2.2 可能有效的替代終點在加速審批中的應用
可能有效的替代終點應用于上市審批程序中至少需要滿足以下幾個標準: ① 明確界定替代終點應用的患者人群、治療的疾病或用途以及替代的臨床終點。② 替代終點和臨床結(jié)局之間具有強烈的統(tǒng)計學相關性。③ 有大量的臨床證據(jù)表明替代終點測量的臨床結(jié)局能夠準確預測真正的臨床結(jié)局。④ 當干預措施是安全的，有大量的臨床證據(jù)表明替代終點偏離臨床終點的風險在可接受范圍內(nèi)［16］。同時，美國FDA和歐洲EMA規(guī)定，被批準基于可能有效的替代終點提起的上市申請可同時被納入FDA的優(yōu)先審評程序和EMA的加速審評程序。
由于可能有效的替代終點沒有經(jīng)過充分的驗證，因此應用于新藥審批中會存在以下風險: ① 使用可能有效的替代終點會提前結(jié)束上市前的臨床試驗，使得很多罕見或遲發(fā)性不良事件導致的藥品風險被忽略。② 替代終點在成本-效益評估方面的可靠性是有限的，使用替代終點可能阻礙對具有真正臨床終點的大型、實用的臨床試驗的投資。③ 對于非盲法的觀察性研究而言，應用替代終點會使已驗證的臨床終點的適用范圍擴大，不確定性風險增加。如NIH發(fā)起了一項隨機、安慰劑對照的心律失常抑制試驗，以確定莫雷西嗪、氟卡尼或恩卡尼抑制室性早搏收縮( premature ventricular contractions，PVCs)是否會降低心肌梗死的死亡率。試驗結(jié)果顯示該藥對替代終點PVCs非常敏感，但這種“有益的結(jié)果”卻導致心臟驟停或心律失常相關死亡率上升了364%［17］。
2.2.1 可能有效的替代終點和已驗證的替代終點審批程序比較 美國 FDA和歐洲EMA都針對可能有效的替代終點設置了特殊的審批程序，即FDA 的AA審批路徑和EMA的CMA審批路徑，并通過相應的配套措施來降低風險。與應用已驗證的替代終點的常規(guī)審批程序相比，應用可能有效的替代終點的藥品審批程序具有以下幾個特點。
① 限定適用范圍。監(jiān)管機構(gòu)藥品審批決策的最重要的指標就是風險-效益( risk-benefit) 比。在大多數(shù)情況下，藥品的效益必須明顯超過風險才能被認為適合商業(yè)使用。因此，為了使得風險-效益比可接受，基于可能有效的替代終點申請上市的藥品需要具有更高的效益。因此，主要解決未滿足的醫(yī)療需求、公共衛(wèi)生緊急情況、治療罕見疾病等具有更高社會效益的藥品等才能基于可能有效的替代終點申請上市。
② 提起意向申請。監(jiān)管機構(gòu)對基于可能有效的替代終點的上市申請做出審評決策時，需要額外考量不同于常規(guī)審批的一些證據(jù)標準，需要早期介入和申請人開展充分的溝通交流，需要考察申請的藥品是否落入了限定的適用范圍，還需要審核申請人的證據(jù)補充計劃等，因此需要在提交上市申請之前向藥品監(jiān)管機構(gòu)提交意向申請。
③ 額外的證據(jù)標準。除了提交常規(guī)審批所需的基本資料以外，擬申請應用可能有效的替代終點上市的藥品申請還需要提供額外的證據(jù)，證明其基于可能有效的替代終點被批準上市的合理性和可行性。
④ 早期溝通交流介入。為了提高審評決策的質(zhì)量和效率，降低決策風險以及促進新藥上市，藥品監(jiān)管部門會在藥品研發(fā)的關鍵階段和申請人開展溝通交流。對于提起基于可能有效的替代終點上市的意向申請，美國FDA和歐洲 EMA都會在其提交上市申請之前就關鍵技術性問題和申請人開展充分的溝通交流，探討可否應用替代終點指標，以及驗證性臨床試驗的有關問題，并提供一定的科學建議。
⑤ 上市后確證性臨床研究和再評價。基于可能有效的替代終點申請上市的藥品的臨床試驗一般受試者規(guī)模偏小或持續(xù)時間偏短，確證性的臨床試驗證據(jù)不全，臨床獲益具有不確定性［18］。因此要求申請人經(jīng)批準上市后繼續(xù)開展上市后的確證性臨床研究以證明其臨床獲益，并收集各種安全性數(shù)據(jù)。同時美國FDA和歐洲EMA基于上市后研究證據(jù)對藥品開展再評價，決定對上市許可進行維持、變更、暫停或撤銷。
⑥ 分批授權程序。經(jīng)過常規(guī)審批程序上市的藥品取得的是藥品監(jiān)管機構(gòu)頒發(fā)的完全上市許可( full approval) ，開展常規(guī)的上市后研究即可。美國FDA 基于上市后研究結(jié)果和藥品安全風險監(jiān)測情況，決定藥品是否應繼續(xù)存留在市場或采取何種監(jiān)管措施［19］。歐洲EMA要求常規(guī)程序上市的藥品定期提交上市后的安全更新報告、積極開展藥品不良反應監(jiān)測，并通過藥品再注冊制度對上市藥品的風險-效益進行重新評估，建立藥品的市場退出機制。
基于可能有效的替代終點上市的藥品拿到的上市許可屬于附條件性的許可，獲得批準后需要繼續(xù)開展確證性研究，證明藥品的風險效益比在可接受的范圍，否則上市批準將被撤銷。同時，如果完成了上市后的確證性研究，并且獲得支持藥物效益大于風險的完全證據(jù)，則可以將許可轉(zhuǎn)換為完全上市許可。基于已驗證的替代終點和可能有效的替代終點的新藥上市審批過程比較見圖 3。
2.2.2 美國FDA和歐洲EMA基于可能有效的替代終點的新藥審批程序的應用 美國FDA基于可能有效的替代終點的上市審批程序為AA，歐洲EMA 則為CMA。表3 對這2個程序從法律依據(jù)、適用范圍、額外證據(jù)、溝通交流、市后要求和授權程序等方面進行論述和比較。
3替代終點在我國新藥上市審批程序中的應用及啟示
我國在2017年發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中首次明確提出: 對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品醫(yī)療器械，臨床試驗早期、中期指標顯示療效并可預測其臨床價值的，可附帶條件批準上市。2019年修訂發(fā)布的《藥品管理法》提出: 對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預測其臨床價值的，可以附條件批準，并在藥品注冊證書中載明相關事項。2020年3月，新的《藥品注冊管理辦法》發(fā)布，進一步確認了我國建立附條件批準加快上市路徑。隨后，國家藥品監(jiān)督管理局于2020年7月發(fā)布了《藥品附條件批準上市申請審評審批工 作 程 序( 試 行) 》、2020年11月發(fā)布了《藥品附條件批準上市技術指導原則( 試行) 》( 簡 稱《技術指導原則》) 。其中，《技術指導原則》里面明確了可以依據(jù)替代終點批準藥品上市。因此，我國已經(jīng)建立起了基于替代終點的藥品加快上市審批路徑。
3.1 我國基于已驗證的替代終點的新藥上市審批程序發(fā)展現(xiàn)狀及啟示
我國在《技術指導原則》里面明確提到依據(jù)已知能夠合理預測臨床獲益的指標可用于常規(guī)批準。根據(jù)美國和歐盟的經(jīng)驗可知，將替代終點應用常規(guī)審批路徑，關鍵在于對替代終點進行驗證和認定。但是目前我國尚未出臺一部關于替代終點驗證和認定的指導原則，相關工作只是停留在國內(nèi)科研機構(gòu)的少數(shù)驗證項目［3］。美國和歐盟基本上建立了較為完整的替代終點驗證認定指南和制度，并且發(fā)布了經(jīng)過認定的替代終點清單?；诹腥肭鍐蝺?nèi)的已驗證的替代終點的上市申請可以直接納入常規(guī)審批路徑。因此，對于基于已驗證的替代終點的新藥審批程序提出以下建議。
3.1.1 鼓勵替代終點的開發(fā) 在鼓勵替代終點的開發(fā)方面美國FDA提供了可借鑒經(jīng)驗: 一是需要監(jiān)管部門出臺相應的政策進行引導和支持。FDA通過采取發(fā)布支持信( letter of support，LOS) ，向研發(fā)機構(gòu)和人員公布具有潛力的替代終點，并提出研發(fā)倡議，鼓勵和刺激替代終點的研發(fā)。并通過關鍵路徑創(chuàng)新會議( critical path innovation meeting，CPIM) ，與研究人員探討替代終點開發(fā)相關的創(chuàng)新方法和技術，并提供專業(yè)指導，促進替代終點的開發(fā)［20］。二是構(gòu)建政府、企業(yè)、學界、基金會等多方參與的替代終點研發(fā)平臺，引入公私合作伙 伴( public-private partnership，PPP) 模式，形成智力資源、人力資源和資金的聚集，加快替代終點的研發(fā)進程。2006年3月，美 國FDA倡導成立了藥物安全性預測聯(lián)盟Predictive Safety Testing Consortium，PSTC) ，合作成員包括19家大型國際制藥公司以及FDA，EMA及日本藥品與醫(yī)療器械管理局( Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA) 等政府監(jiān)管機構(gòu)［3］，為替代終點的開發(fā)提供了有效支持。
3.1.2 完善替代終點驗證認定指南 美國FDA自2016年起，陸續(xù)發(fā)布了《生物標志物認定舉證標準規(guī)定架構(gòu)》、《針對行業(yè)及FDA人員生物標志物認定的舉證架構(gòu)指南》( 草案) 、《藥物研發(fā)工具的通用流程指南》、《生物標志物證據(jù)框架指南》和《生物分析方法驗證指南》等一系列替代終點認定驗證指南。歐盟也建立了較為完善的驗證認定制度和行業(yè)標準。盡快建立我國的替代終點驗證認定指南是完善基于替代終點的藥品審批路徑的核心。
3.1.3 發(fā)布替代終點認定清單 替代終點的驗證需要大量證據(jù)的累計，消耗大量時間和資源。建立替代終點認定清單制度，并且公開替代終點驗證數(shù)據(jù)，有利于數(shù)據(jù)共享和額外數(shù)據(jù)的積累。FDA的替代終點清單針對成人和兒科患者分別列舉，內(nèi)容包括疾病/用途、患者人群、替代終點、適用于的批準類型( 常規(guī)審批或加速審批) 、作用機制、適用年齡范圍( 兒科) 等。EMA的替代終點清單包括授權途徑( 常規(guī)審批或附條件批準) 、有效成分、適應證、替代終點、關鍵臨床試驗、驗證等級等信息。我國可以借鑒美國FDA和歐洲EMA 的經(jīng)驗，建立自己的替代終點清單及其COU，列入清單內(nèi)的替代終點則可以直接作為上市審批的依據(jù)，節(jié)約研發(fā)成本，提高上市審批效率。
3.1.4 建立替代終點認定等級 我國的《技術指導原則》里雖然明確提到了替代終點分為能夠合理預測臨床獲益的指標和很可能預測臨床獲益的指標，但是尚未建立具體的分類標準和證據(jù)級別標準，因此應該借鑒美國FDA 和歐洲EMA的經(jīng)驗，基于替代終點驗證的證據(jù)級別和風險對替代終點進行分類，經(jīng)過驗證的低風險的替代終點直接運用于標準審批，未完全通過驗證風險較高的替代終點運用于附條件批準。并且建立替代終點級別轉(zhuǎn)換制度，可能預測臨床獲益的替代終點完成驗證可以轉(zhuǎn)為能夠合理預測臨床獲益的替代終點，并應用于常規(guī)審批。同時，經(jīng)過風險評價提高了風險等級，或者需要進一步驗證的替代終點則進行降級，只能用于附條件批準，或不能作為上市審批依據(jù)。這樣有利于審批資源的分配，節(jié)約審批成本。
3.2 我國基于可能有效的替代終點的新藥上市審批程序發(fā)展現(xiàn)狀及啟示
《技術指導原則》里明確提出很可能預測臨床獲益的替代終點可用于附條件批準。自2018年以來，我國已經(jīng)通過附條件批準程序批準了多個藥品上市，包括阿茲夫定片、帕米帕利膠囊、注射用維迪西妥單抗、普拉替尼膠囊、甲磺酸伏美替尼片、布羅索尤單抗注射液、新型冠狀病毒滅活疫苗( Vero 細胞) 、重組新型冠狀病毒疫苗( 5 型腺病毒載體) 等。我國已經(jīng)建立起了針對附條件批準的以《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序( 試行) 》、《藥品附條件批準上市技術指導原則( 試行) 》為依托的較完備的法規(guī)體系。在《技術指導原則》里對附條件批準的適用范圍、溝通交流、上市后要求做出了明確規(guī)定。關于我國基于替代終點的附條件批準上市審批路徑提出以下建議。
3.2.1 完善技術指導原則 自從加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會 ( The International Council for Harmonisation of Technical Ｒequirements for Pharma- ceuticals for Human Use，ICH) 后，我國的藥品注冊管理逐漸向國際接軌，最明顯的調(diào)整就是技術指導原則的架構(gòu)和完善。目前出臺的《技術指導原則》還較為寬泛，主要集中于附條件批準程序上的技術指導，應該針對具體的研發(fā)方向和范圍制定更為具體的技術指南，為藥品的研發(fā)過程提供科學的參考和可遵循的路徑。加快替代終點藥學通用技術指南的起草與修訂，為附條件批準上市的藥學研究提供充足的技術保障，更好地服務藥學研究與技術審評工作［21］。
3.2.2 公開基于替代終點的附條件批準的藥品臨床試驗數(shù)據(jù) 在美國 FDA和歐洲EMA的網(wǎng)站上可以查詢到附條件批準上市藥品的詳細數(shù)據(jù)。我國雖然已經(jīng)建立起了臨床試驗登記和臨床試驗結(jié)果公開制度，但是關于我國通過附條件批準上市藥品的詳細數(shù)據(jù)目前仍未實現(xiàn)公開，無法通過公開數(shù)據(jù)判別是否是基于替代終點、基于什么替代終點及其作用機制等。建議對基于替代終點的附條件批準的藥品臨床試驗數(shù)據(jù)給予一定的公開，可以為后續(xù)的研發(fā)提供參考。
3.2.3 健全再審評程序 我國的藥品附條件批準上市執(zhí)行的是“批準-驗證-再審評”的程序，通過這種形式加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市［22］。建議對再審評的評價依據(jù)進行明確，同時借鑒美國FDA的經(jīng)驗，對于申請再審評的通過附條件批準程序上市的藥品不僅審核附條件批準中的上市后承諾，還要對風險效益進行全面評價，充分滿足常規(guī)審批的要求給予正式批準。也可以借鑒歐洲EMA的相關經(jīng)驗，根據(jù)不同的情況，給予維持、暫 停、變更或撤銷的不同審批結(jié)論。
來源：Internet
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