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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-10-22 23:07
摘要：美國食品藥品管理局（FDA）于2022 年7 月發(fā)布了“治療等效性評價(jià)供企業(yè)用指導(dǎo)原則”（草案）。該指導(dǎo)原則闡明了FDA治療等效性的標(biāo)準(zhǔn)以及治療等效性編碼系統(tǒng)，目的是準(zhǔn)確評價(jià)仿制藥與參比制劑的治療等效性并通過治療等效性代碼，在“橙皮書”中迅速檢索到治療等效的仿制藥。而中國目前尚無類似的指導(dǎo)原則，詳細(xì)介紹FDA該指導(dǎo)原則主要內(nèi)容，期望對中國加強(qiáng)仿制藥的治療等效性評價(jià)和加速完善和實(shí)施符合國情的治療等效性編碼系統(tǒng)有所幫助。
治療等效性（therapeutic equivalence）評價(jià)包括藥學(xué)等效性評價(jià)、生物等效性評價(jià)以及對藥品說明書臨床療效和安全性相同的評價(jià)。治療等效性評價(jià)的重要意義在于便于科學(xué)、準(zhǔn)確、快捷地提供便宜的仿制藥，擴(kuò)大臨床藥品選擇范圍，降低醫(yī)療成本，對推動仿制藥發(fā)展和完善有重要作用。
美國食品藥品管理局（FDA）于2022 年7 月發(fā)布了“治療等效性評價(jià)供企業(yè)用指導(dǎo)原則”（草案）［1］，該指導(dǎo)原則由FDA 的藥物評價(jià)和研究中心的仿制藥辦公室編制。該指導(dǎo)原則草案闡明了FDA 用于評價(jià)藥品的治療等效性的標(biāo)準(zhǔn)以及治療等效性代碼的含義和修訂，并用問答方式提供了有關(guān)經(jīng)批準(zhǔn)藥品的治療等效性評價(jià)和“ 橙皮書”（Orange Book）中治療等效性代碼分配的更多信息。而我國目前還沒有類似的指導(dǎo)原則，本文詳細(xì)介紹FDA該指導(dǎo)原則主要內(nèi)容，期望對我國仿制藥的治療等效性評價(jià)和治療等效性代碼的建立有所幫助。
一該指導(dǎo)原則的前言
該指導(dǎo)原則闡明了FDA的治療等效性評價(jià)，包括治療等效性代碼（therapeutic equivalence codes）的分配。如美國聯(lián)邦法規(guī)（Code of FederalRegulations，CFR）第21 篇314 部分3（b）節(jié)［21 CFR314.3（b）］的定義為：“FDA確定的經(jīng)批準(zhǔn)藥品是已證明生物等效性的藥學(xué)等效物，在說明書規(guī)定的條件下給予患者時(shí)，預(yù)期具有相同的臨床療效和安全性。”
FDA 對根據(jù)“聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案”（FD ＆ C Act）［ 美國聯(lián)邦法典（United StatesCode，USC）21 篇355 條（21U.S.C.355）］第505 項(xiàng)批準(zhǔn)的多源處方藥產(chǎn)品的治療等效性評價(jià)，列在“經(jīng)過治療等效性評價(jià)批準(zhǔn)的藥品”（通常稱為“橙皮書”）的活躍部分（active section）。“多源”藥品是指在大多數(shù)情況下是從多個制造商獲得的藥學(xué)等效性。相比之下，“單一來源”藥品是指只有一種批準(zhǔn)產(chǎn)品可用于該活性成分、劑型、給藥途徑和規(guī)格的產(chǎn)品。見橙皮書前言（2022 年第42 版）第12 頁。正如FDA首次提議，提供所有已批準(zhǔn)藥品的清單，以及從多個制造商獲得的上市產(chǎn)品的治療評價(jià)時(shí)所述，已準(zhǔn)備把治療等效性評價(jià)，用作公共信息和建議，提供給各州衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、處方醫(yī)生以及藥師，促進(jìn)藥品選擇領(lǐng)域的公眾教育，并促進(jìn)控制醫(yī)療成本。例如，橙皮書有助于各州和其他實(shí)體建立可用于確定何時(shí)可以相互替代藥品的處方集。如果能夠獲得成本更低、具有同等治療效果的藥品，美國消費(fèi)者更有可能在這些產(chǎn)品上節(jié)省開支。治療等效性評價(jià)是基于證據(jù)的科學(xué)判斷，而仿制藥替代可能涉及各州實(shí)施的社會和經(jīng)濟(jì)政策，如降低消費(fèi)者的藥物費(fèi)用。這些評價(jià)不構(gòu)成任何產(chǎn)品違反“FD＆CAct”或任何產(chǎn)品優(yōu)于其他產(chǎn)品的決定。
除非明確納入合同，否則本文件的內(nèi)容不具有法律效力，也不以任何方式約束公眾。本文件旨在向公眾明確法律規(guī)定的現(xiàn)有要求。除非引用了具體的監(jiān)管或法定要求，否則包括該指導(dǎo)原則在內(nèi)的FDA指導(dǎo)文件僅應(yīng)視為建議。在FDA指導(dǎo)原則中使用“should”一詞，意味著建議或推薦，但不是必需的。
二治療等效性評價(jià)
2.1 治療等效性的基本原則
評價(jià)處方藥品治療等效性的科學(xué)和監(jiān)管基本原則包括：藥學(xué)等效性、生物等效性，以及在說明書規(guī)定的使用條件下臨床療效和安全性相同。
治療等效性只能評價(jià)（或?qū)⒃谂鷾?zhǔn)后成為）多源處方藥品。當(dāng)可從多個制造商處獲得藥學(xué)等效物（即不在橙皮書中的停產(chǎn)藥物列表上）時(shí)，處方藥品被視為多源。除其他外，F(xiàn)DA 的批準(zhǔn)包括：確定藥品已有充分的說明書，以及關(guān)于藥品生產(chǎn)、加工和包裝所用的方法、設(shè)施和控制措施，足以保持其特性、規(guī)格、質(zhì)量和純度。
FDA 認(rèn)為被歸類為治療等效物的產(chǎn)品可以被替代，完全可以預(yù)期在說明書規(guī)定的條件下給患者使用時(shí)，替代產(chǎn)品將產(chǎn)生與處方產(chǎn)品相同的臨床療效和安全性。
2.1.1 藥學(xué)等效性
為了在治療上等效，藥品必須在藥學(xué)上等效。根據(jù)21 CFR 314.3（b）的定義，藥學(xué)等效物是指：相同的劑型和給藥途徑；含有相同數(shù)量的相同活性藥物成分，即相同治療部分的相同鹽或酯，或者，如果是需要貯存型（reservoir）或過量型（overage）的調(diào)試劑型，或者是殘留量可能不同的預(yù)填充注射器等形式，在相同的給藥期內(nèi)提供相同數(shù)量的活性藥物成分；不一定含有相同的非活性成分；以及符合相同的藥典或其他適用的特性、強(qiáng)度、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)，包括效價(jià)和含量均勻度（如適用）、崩解時(shí)間和（或）溶出速率。
2.1.2 生物等效性
為了達(dá)到治療等效，藥品還必須生物等效。生物等效性在相關(guān)部分為：“在適當(dāng)設(shè)計(jì)的研究中，當(dāng)在類似條件下以相同物質(zhì)的量劑量（molar dose）給藥時(shí)，藥學(xué)等效物或藥物替代品中的活性成分或活性部分，在藥物作用部位的可用率和程度沒有顯著差異。”
對于不打算被吸收到血液中的藥品，申請人可以通過科學(xué)有效的測量，評估生物等效性，該測量旨在反映活性成分或活性部分在作用部位的可用率和程度。FDA 頒布了關(guān)于證明生物等效性的法規(guī)，該局常規(guī)發(fā)布供企業(yè)用和產(chǎn)品特定指導(dǎo)原則，以幫助申請人和贊助者證明生物等效性。例如，作為選擇仿制藥開發(fā)方法的初始步驟，申請人可參考“根據(jù)ANDA提交的藥物藥代動力學(xué)終點(diǎn)的生物等效性研究”供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案［2］。
2.1.3 臨床療效和安全性相同
在說明書規(guī)定的使用條件下，給患者治療等效物時(shí)，預(yù)期其具有相同的臨床療效和安全性。說明書在治療等效性評價(jià)中起關(guān)鍵作用。FDA評價(jià)說明書，以確定藥品在說明書規(guī)定的使用條件下，是否具有相同的臨床療效和安全性。因此，說明書不同的藥學(xué)等效產(chǎn)品，可能不被視為在治療上彼此等效。
藥品是否具有相同的臨床療效和安全性的評價(jià)是針對產(chǎn)品的。例如，具有與參比制劑（referencelisted drug，RLD）不同的用戶界面的擬議仿制藥-器械組合產(chǎn)品，是否可以完全預(yù)期在說明書中規(guī)定的條件下，仿制藥-器械組合產(chǎn)品將產(chǎn)生與RLD 相同的臨床療效和安全性，這是針對產(chǎn)品的確定，并且與用戶界面相關(guān)的附加信息和（或）數(shù)據(jù)，可能適用于支持批準(zhǔn)和執(zhí)行該評價(jià)。RLD是FDA確定的上市藥物，申請人在尋求其簡化的新藥申請（abbreviated new drug applications，ANDA）批準(zhǔn)時(shí)依賴該藥品。
2.2 評價(jià)治療等效性的產(chǎn)品
FDA 僅評價(jià)，根據(jù)FD&C Act 第505 項(xiàng)批準(zhǔn)的某些藥品的治療等效性。第505 項(xiàng)規(guī)定了藥品的下列批準(zhǔn)途徑：“獨(dú)立”（stand-alone）新藥申請（newdrug application，NDA）；505（b）（2）申請；以及ANDA，其中包括已申請的ANDA。經(jīng)FDA批準(zhǔn)的處方藥品，通常列在橙皮書中。見FD&C Act 第505（j）（7）（A）和（B）項(xiàng)；21 CFR 314.3（b）。橙皮書包括在1962 年FD&C Act 修正案之前，根據(jù)安全性證明生效的藥品（1962 年修正案頒布后被視為批準(zhǔn)），其預(yù)期用途的有效性，通過藥物療效研究實(shí)施（Drug Efficacy Study Implementation，DESI）過程確定。在1938 年FD&C Act 頒布之前上市的藥物，不受上市前批準(zhǔn)程序的約束，并被排除在橙皮書之外。
2.2.1 按照FD&C Act 第505（c）項(xiàng)規(guī)定批準(zhǔn)的藥品“獨(dú)立NDA”是指根據(jù)FD&C Act 第505（b）（1）項(xiàng)提交并根據(jù)第505（c）項(xiàng)批準(zhǔn)的申請，其中包含由申請人或?yàn)樯暾埲诉M(jìn)行的或申請人有權(quán)參考或使用的安全性和有效性研究的完整報(bào)告。
505（b）（2）申請是根據(jù)FD&C Act 第505（b）（1）項(xiàng)提交并根據(jù)第505（c）項(xiàng)所批準(zhǔn)的NDA，包含安全性和有效性研究的完整報(bào)告，其中至少有一些批準(zhǔn)所需的信息來自申請人未進(jìn)行的研究或?yàn)樯暾埲诉M(jìn)行的研究，且申請人尚未獲得參考或使用權(quán)（如FDA對上市藥物的安全性和（或）有效性的發(fā)現(xiàn)、已發(fā)表的文獻(xiàn)）［3］。FDA 通常會拒絕提交505（b）（2）的藥物申請，該藥物是上市藥物的復(fù)制品，符合FD&C Act 第505（j）項(xiàng)規(guī)定的批準(zhǔn)條件。術(shù)語“復(fù)制品”通常指“與上市藥物具有相同活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑和使用條件的藥品”。然而，在該文件中使用的術(shù)語“復(fù)制品”并不意味著在所有方面與上市藥物完全相同。注意，如果NDA 作為505（b）（2）申請?zhí)峤唬瑒t申請的藥物是上市藥物的復(fù)制品，并且符合FD&C Act 第505（j）項(xiàng)規(guī)定的批準(zhǔn)條件，則FDA 可能拒絕提交NDA。有關(guān)505（b）（2）申請的更多信息，請見“決定是否提交ANDA或505（b）（2）申請”的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則［3］和“第505（b）（2）項(xiàng)涵蓋的申請”的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案［4］。
FDA 通常不在獨(dú)立NDA 中批準(zhǔn)藥品后，進(jìn)行治療等效性評價(jià)。在大多數(shù)情況下，一種獨(dú)立的NDA藥品，在藥學(xué)上并不等同于另一種經(jīng)批準(zhǔn)的獨(dú)立NDA 藥品，因此在治療上也不等同。在獨(dú)立NDA中批準(zhǔn)的藥品通常被指定為RLD，潛在的仿制藥申請人，可依賴這些藥品開發(fā)其ANDA藥品。
FDA 對505（b）（2）申請中批準(zhǔn)的每種產(chǎn)品，不是常規(guī)地進(jìn)行治療等效性評價(jià)。尋求獲得505（b）（2）申請中批準(zhǔn)的藥品治療等效性評價(jià)的人，可通過公民申請程序向FDA 申請（見21 CFR10.25（A）和21 CFR 10.30）。當(dāng)評價(jià)治療等效性時(shí)，505（b）（2）申請中批準(zhǔn)的產(chǎn)品，與另一上市藥物之間的差異，可能妨礙發(fā)現(xiàn)這些產(chǎn)品具有治療等效性。例如，這些差異可能包括不同的活性成分或新的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格或給藥途徑，或某些處方差異。有關(guān)根據(jù)FD&C Act 第505（b）（2）項(xiàng)提交的申請示例，見“第505（b）（2）項(xiàng)涵蓋的申請”指導(dǎo)原則草案［4］。有關(guān)505（b）（2）申請和治療等效性代碼的更多具體信息，包括關(guān)于請求對作為批準(zhǔn)或待定505（b）（2）申請對象的藥品，進(jìn)行治療等效性評價(jià)的信息，請見問答部分第3、4 和5 條。與獨(dú)立NDA中的藥物一樣，505（b）（2）申請中批準(zhǔn)的藥品通常被指定為RLD，潛在的仿制藥申請人可以依賴這些藥物開發(fā)其ANDA藥品。
2.2.2 根據(jù)FD&C Act 第505（j）項(xiàng)規(guī)定批準(zhǔn)的藥品ANDA通常是根據(jù)FD&C Act 第505（j）項(xiàng)提交并批準(zhǔn)的申請，申請的藥品是先前批準(zhǔn)的藥品RLD的復(fù)制品。ANDA 通常必須包含表明擬議的仿制藥具有下列信息：（1）在活性成分、使用條件、給藥途徑、劑型、規(guī)格和說明書方面與RLD相同（具有某些允許的差異），并且（2）與RLD生物等效。如果符合法定要求，ANDA 可以依賴FDA 的發(fā)現(xiàn)，即先前批準(zhǔn)的藥物產(chǎn)品RLD是安全有效的。
“已申請的”ANDA是一種藥品的ANDA，其劑型、給藥途徑、強(qiáng)度或活性成分（在含有一種以上活性成分的產(chǎn)品中）不同于RLD，并且FDA已就此做出決定，以回應(yīng)根據(jù)FD&C Act（適用性申請）第505（j）（2）（C）項(xiàng)提交的申請，無須確定擬議藥品的安全性和有效性的研究。為了獲得批準(zhǔn)，在申請的ANDA中批準(zhǔn)的藥品，可依賴于作為適用性申請基礎(chǔ)的RLD的安全性和有效性的發(fā)現(xiàn)，但在治療上與RLD不是等效的，因?yàn)樵谏暾埖腁NDA中允許的差異，將使產(chǎn)品在藥學(xué)上與RLD不是等效的。
一般來說，除了在申請的ANDA中批準(zhǔn)的藥品外，當(dāng)FDA根據(jù)ANDA批準(zhǔn)藥品時(shí)，其在治療上與RLD 等效，因?yàn)锳NDA 批準(zhǔn)的要求，包括建立治療等效性的數(shù)據(jù)和信息。因此，ANDA申請人無需向FDA申請治療等效性評價(jià)。與FDA在批準(zhǔn)時(shí)將獨(dú)立NDA和505（b）（2）申請，指定為RLD的一般做法不同，F(xiàn)DA的一般做法不是在批準(zhǔn)時(shí)將ANDA指定為RLD，因?yàn)锳NDA不包含其他ANDA可以依賴的安全性和有效性的獨(dú)立研究結(jié)果。
2.3 治療等效性編碼系統(tǒng)
FDA使用分配給多源藥品的多字母代碼系統(tǒng)，在橙皮書中列出了其治療等效性評價(jià)。編碼系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，允許用戶快速確定，F(xiàn)DA 是否已將特定批準(zhǔn)的藥品評價(jià)為，與另一被批準(zhǔn)的藥學(xué)等效產(chǎn)品治療等效。一般來說，代碼的第1 個字母表示，F(xiàn)DA是否已確定特定批準(zhǔn)藥品與另一種藥品在治療上等效。編碼系統(tǒng)還使用額外的特定字母，根據(jù)FDA的評價(jià)提供進(jìn)一步信息。橙皮書的前言更詳細(xì)地解釋了治療等效性代碼。見橙皮書前言（2022 年第42版）第12 頁開始的討論。
2.3.1 A 代碼
如果FDA 認(rèn)為藥品與其他藥學(xué)等效產(chǎn)品在治療上等效，則將其指定為A作為其治療等效代碼的第1 個字母。被認(rèn)為是治療等效的藥品，在橙皮書中被一起歸為一類。
對于治療等效的產(chǎn)品（即A 為第1 個字母的代碼），代碼中的第2 個字母表示：（1）已有充分證據(jù)解決了實(shí)際或潛在的生物等效性問題；（2）不存在已知或可疑的生物等效性問題。
在前一種情況下，對于引起生物等效性問題且使用體內(nèi)和（或）體外方法建立生物等效性的藥學(xué)等效產(chǎn)品，F(xiàn)DA為其分配AB 代碼。在后一種情況下（當(dāng)不存在已知或可疑的生物等效性問題時(shí)），治療等效性代碼中的第2 個字母（即AA、AN、AO、AP或AT中的A、N、O、P 或T）識別劑型（表1）。
在較高級別，A代碼（而非AA）表示下列內(nèi)容；用于霧化的溶液或粉末與另一種這類經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品，在治療上等效，并且不存在已知或可疑的生物等效性問題，將被編碼為AN。AA識別傳統(tǒng)劑型的產(chǎn)品，例如片劑或膠囊劑，不存在生物等效性問題。然而，所有口服劑型必須符合適當(dāng)?shù)纳锏刃詷?biāo)準(zhǔn)以供批準(zhǔn)。AO 識別可注射油溶液。AP 識別可注射水溶液，在某些情況下，識別靜脈注射非水溶液。AT 識別局部用產(chǎn)品。對于不存在體內(nèi)生物等效性問題的活性成分或劑型，證明生物等效性（在藥學(xué)等效產(chǎn)品之間）所需的信息，要么是假設(shè)的，并且被認(rèn)為是不言而喻的［基于某些劑型（如溶液）申請中的其他信息］，或者通過證明符合可接受的體外方法而滿足要求。
2.3.2 B代碼
如果此時(shí)沒有足夠的生物等效性證據(jù)，解決實(shí)際或潛在的生物等效性問題，則該藥品被指定為B，作為其治療等效性代碼的第1 個字母。在實(shí)際或潛在的生物等效性問題得到解決之前，F(xiàn)DA認(rèn)為此類產(chǎn)品與其他藥學(xué)等效的產(chǎn)品，在治療上不是等效的。
對于此類產(chǎn)品，治療等效性代碼中的第2 個字母（即BC、BD、BE、BN、BP、BR、BS、BT、BX或BB*中的C、D、E、N、P、R、S、T、X和B*）要么區(qū)分劑型，要么提供有關(guān)產(chǎn)品不被視為治療等效的進(jìn)一步的一般信息（表2）。
在較高級別，B 代碼表示下列內(nèi)容。BC識別緩釋劑型（如膠囊、注射劑和片劑）；BE識別延遲釋放口服劑型；BN 識別霧化器給藥系統(tǒng)的產(chǎn)品；BR識別全身吸收給藥的栓劑或灌腸劑；BT識別具有生物等效性問題的局部給藥產(chǎn)品；BD 表示存在生物等效性問題的活性成分和劑型；BS 表明產(chǎn)品存在藥物標(biāo)準(zhǔn)缺陷；BP 表示具有潛在生物等效性問題的活性成分和劑型；B*表示藥品需要FDA進(jìn)一步研究和審評，以確定治療等效性；BX表示FDA可用的數(shù)據(jù)，不足以確定治療等效性。在B 代碼的描述中，橙皮書描述了FDA可能發(fā)現(xiàn)一種藥品，與另一種經(jīng)批準(zhǔn)的藥學(xué)等效的藥品，在治療上不是等效的情況。
2.3.3 三字符代碼
在某些情況下，向某些代碼中添加1 個數(shù)字，以生成三字符代碼。通常，只有在橙皮書中相同產(chǎn)品標(biāo)題（即相同的活性成分、劑型、給藥途徑和規(guī)格）下，指定了相同規(guī)格的多個RLD的情況下，才分配三字符代碼。例如，鹽酸地爾硫卓膠囊、緩釋劑的列表，指定了多個RLD，包括硫扎克（Tiazac）（120、180、240、300、360、420 mg，NDA020401）、卡地澤控釋制劑（Cardizem CD）（120、180、240、300、360 mg，NDA 020062）和地拉科緩釋制劑（Dilacor XR）（120、180、240 mg，NDA 02092）。參比Tiazac 的代碼為AB4，參比Cardizem CD 的代碼為AB3，參比Dilacor XR的代碼為AB2。
2.4 治療等效性評價(jià)的修訂
如果根據(jù)FDA收到或獲悉的數(shù)據(jù)或信息，F(xiàn)DA確定有必要修訂特定藥物產(chǎn)品的治療等效性評價(jià)，則FDA可以對其修訂。FDA可以修改治療等效性代碼的第1 個或第2 個字母。下面是示例的非詳盡列表：如果FDA判定另一個治療等效性代碼比當(dāng)前代碼更準(zhǔn)確，則將修改治療等效性代碼；當(dāng)藥品從橙皮書的活躍部分移至停用藥品列表部分時(shí)，F(xiàn)DA將刪除藥品的任何相關(guān)治療等效性代碼；如果藥品成為單一來源產(chǎn)品，F(xiàn)DA將刪除橙皮書的活躍部分所列藥品的治療等效性代碼。
如果FDA發(fā)現(xiàn)，該局批準(zhǔn)該產(chǎn)品時(shí)所依賴的數(shù)據(jù)和信息出現(xiàn)問題，則FDA也可以將該藥品的治療等效性代碼從Ａ級改為B 級。如果FDA 發(fā)現(xiàn)某設(shè)施存在重大問題，而該設(shè)施被用于藥品測試，以支持其批準(zhǔn)，并且這些問題與潛在的治療等效性評價(jià)有關(guān)，F(xiàn)DA可能將AB治療等效性代碼更改為BX代碼，直到相關(guān)設(shè)施問題及其對申請影響的問題得到解決。
三常見問題
3.1 ANDAs的治療等效性代碼何時(shí)在橙皮書中列出？
由于ANDA 中藥品（申請ANDA 中的藥品除外）的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，通常需要證明擬議藥品與其RLD具有相同的劑型、給藥途徑、規(guī)格和活性成分，與RLD 生物等效，并且通常與RLD 具有相同的說明書（但有有限的例外），仿制藥經(jīng)批準(zhǔn)后被認(rèn)為與其RLD在治療上等效。一般來說，在將ANDA添加到橙皮書時(shí)，已批準(zhǔn)的ANDA的治療等效性代碼將與已批準(zhǔn)的ANDA一起列出，且ANDA持有人無需申請與其RLD治療等效性的評價(jià)。
3.2 是否存在批準(zhǔn)的ANDA藥品沒有治療等效性代碼的情況？
是的。通常，F(xiàn)DA在藥物批準(zhǔn)時(shí)為ANDA藥品指定治療等效性代碼，該代碼包含在橙皮書中該藥品的列表中。然而，在有限的情況下，根據(jù)第505（j）項(xiàng)批準(zhǔn)的藥品將沒有治療等效性代碼。
如果RLD因安全性或有效性以外的原因，而停止或退出銷售，并且參照RLD，按照ANDA 批準(zhǔn)的藥品，成為單一來源產(chǎn)品，則RLD和ANDA的任何指定治療等效性代碼，均從橙皮書中刪除；在成為多源產(chǎn)品之前，例如通過批準(zhǔn)治療等效的ANDA或505（b）（2）申請，ANDA 將沒有治療等效性代碼。如果RLD被終止或撤銷，并且有多個ANDA參照該RLD，其余的ANDA 保留其現(xiàn)有的治療等效性代碼。隨后批準(zhǔn)的RLD藥物等效物的ANDA，將被分配相同的治療等效性代碼。
如果FDA 根據(jù)FD&C Act 第505（j）（2）（C）項(xiàng)，允許變更（包括劑型、給藥途徑和劑量的變更）的批準(zhǔn)適用性申請，批準(zhǔn)ANDA，則被批準(zhǔn)的ANDA 與其RLD在藥學(xué)上不是等效的，因此，將與RLD在治療上不是等效的或沒有RLD 的治療等效性代碼。如果第2 個ANDA 被批準(zhǔn)用于申請變更，則該第2個ANDA 和第2 個ANDA 將被指定為在治療上彼此等效。
3.3 是否存在批準(zhǔn)的NDA藥品沒有治療等效性代碼的情況？
是的，在某些情況下，橙皮書中列出的已批準(zhǔn)的NDA藥品可能沒有治療等效性代碼。例如，如果NDA藥品沒有治療等效性代碼，則可能表明：該藥品在橙皮書的活躍部分中沒有列出治療等效產(chǎn)品；該藥品在505（b）（2）申請中獲得批準(zhǔn)，并且與參照的上市藥物在治療上不是等效的，因?yàn)樗皇撬帉W(xué)等效物（如上市藥物規(guī)格未被批準(zhǔn)）；該藥品在505（b）（2）申請中獲得批準(zhǔn)，在藥學(xué)上與“獨(dú)立”NDA等效，但505（b）（2）申請持有人尚未提出請求，且FDA 尚未對505（b）（2）申請進(jìn)行治療等效性評價(jià)。
3.4 可列舉可以批準(zhǔn)A評級請求的505（b）（2）申請的例子嗎？
如“2.2.1”所述，505（B）（2）申請中批準(zhǔn)的藥品，可能與其他上市藥物存在差異，這可能妨礙發(fā)現(xiàn)治療等效性。然而，符合21 CFR 314.3（b）中所述治療等效性標(biāo)準(zhǔn)的505（b）（2）申請中，批準(zhǔn)的藥品可能獲得適當(dāng)?shù)闹委煹刃源a。
例如，如果根據(jù)505（b）（2）申請?zhí)峤坏目勺⑸淙芤核幤?，與所列藥物在藥學(xué)上等效并且生物等效，F(xiàn)DA 可能確定該藥品，與所列參照藥物在治療上等效，但由于與所列藥物輔料的差異，該藥物不可能在ANDA中獲得批準(zhǔn)。
3.5 505（b）（2）申請中提交的藥品如何申請治療等效性評價(jià)？
已批準(zhǔn)的505（b）（2）申請藥品的持有人，可以在根據(jù)21 CFR 10.25（a）和10.30 提交的公民申請中，申請治療等效性評價(jià)。在藥品獲得批準(zhǔn)且FDA收到505（b）（2）申請持有人的治療等效代碼申請后，F(xiàn)DA 將評價(jià)505（b）（2）申請的治療等效性代碼是否合適。
在許多情況下，F(xiàn)DA 將利用NDA 文件中已包含的支持藥品安全性、有效性和質(zhì)量的信息，評估505（b）（2）申請的治療等效性。如果在505（b）（2）申請中提交產(chǎn)品的申請人，打算在批準(zhǔn)后申請治療等效性評價(jià)，F(xiàn)DA建議申請人聯(lián)系該部門的監(jiān)管項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，討論申請人提供的數(shù)據(jù)和信息，將如何促進(jìn)治療等效性評價(jià)和（或）討論可能需要哪些額外信息（如有）。
3.6 FDA是否為暫時(shí)批準(zhǔn)的藥品分配治療等效性代碼？
暫時(shí)批準(zhǔn)的藥品不是批準(zhǔn)的藥品，不能上市。因此，F(xiàn)DA 不將該藥物列入橙皮書，也不給與治療等效性代碼。
暫時(shí)批準(zhǔn)是指，通知NDA或ANDA，以其他方式滿足FD&C Act 規(guī)定的批準(zhǔn)要求，但無法批準(zhǔn)，因?yàn)镕D&C Act 第527 項(xiàng)和21 CFR 316.31 項(xiàng)規(guī)定，上市藥物有7 年的孤兒排他期，或505（b）（2）申請或ANDA，以其他方式滿足FD&C Act 規(guī)定的批準(zhǔn)要求，但在滿足21 CFR 314.107（b）（1）（iii）、（b）（3）或（c）中的條件之前，不能批準(zhǔn)，因?yàn)?1 CFR314.108 項(xiàng)中列出的藥物有一段排他性時(shí)期；因?yàn)楦鶕?jù)FD&C Act 第505A項(xiàng)，上市藥物有一段兒童專用期；因?yàn)楦鶕?jù)FD&C 法案第505E 項(xiàng)，上市藥物有一段排他性時(shí)期；或者因?yàn)楦鶕?jù)35 U. S. C. 271（e）（4）（A）項(xiàng)的法院命令，NDA 或ANDA 可在規(guī)定日期之前獲得批準(zhǔn)。暫時(shí)批準(zhǔn)是指，通知NDA或ANDA，以其他方式滿足FD&C Act 規(guī)定的批準(zhǔn)要求，但無法批準(zhǔn)，因?yàn)镕D&C Act 第527 項(xiàng)和21 CFR316.31 項(xiàng)規(guī)定，上市藥物有7 年的孤兒排他期，或505（b）（2）申請或ANDA，以其他方式滿足FD&CAct 規(guī)定的批準(zhǔn)要求，但在滿足21 CFR 314.107（b）（1）（iii）、（b）（3）或（c）中的條件之前，不能批準(zhǔn)，因?yàn)?1 CFR 314.108 項(xiàng)中列出的藥物有一段排他性時(shí)期；因?yàn)楦鶕?jù)FD&C Act 第505A 項(xiàng)，上市藥物有一段兒童專用期；因?yàn)楦鶕?jù)FD&C法案第505E項(xiàng)，上市藥物有一段排他性時(shí)期；或者因?yàn)楦鶕?jù)35U.S.C. 271（e）（4）（A）項(xiàng)的法院命令，NDA或ANDA可在規(guī)定日期之前獲得批準(zhǔn)。獲得暫時(shí)批準(zhǔn)的藥品不是批準(zhǔn)的藥物，在FDA 對NDA 或ANDA 任何必要的額外審評后發(fā)出批準(zhǔn)函之前，不會批準(zhǔn)該藥品。
3.7 如果藥品由申請人或申請人以外的一方重新包裝和分銷，可否給出其自己的治療等效性代碼？
不可以。在橙皮書中，F(xiàn)DA不能為已重新包裝和分銷的產(chǎn)品列出單獨(dú)的治療等效性代碼清單。
3.8 關(guān)于說明書的發(fā)藥或給藥前的復(fù)溶、稀釋或其他操作說明，如何影響FDA的劑型確定？
藥品說明書可包括藥品在使用前的復(fù)溶、稀釋或其他操作說明。FDA在復(fù)溶、稀釋或其他操作之前，評價(jià)這類藥物產(chǎn)品的劑型?？诜芤核幤返姆勰?，將具有不同于即用口服溶液藥物的劑型。因此，用于口服溶液藥品的粉末和即用口服溶液藥品，在藥學(xué)上不是等效的，在治療上彼此也不是等效的。
在該指導(dǎo)原則中，F(xiàn)DA 使用術(shù)語“口服溶液用粉末”（powder for oral solution）藥品，描述口服給藥的粉末劑型的產(chǎn)品，以及給藥前重新溶解為溶液的說明書中的說明。在該指導(dǎo)原則中，F(xiàn)DA 使用術(shù)語“即用口服溶液”（ready-to-useoral solution）藥品，描述口服給藥的口服溶液劑型中的藥品，該劑型不包括給藥前的進(jìn)一步操作、復(fù)溶、稀釋等說明。
3.9 如果藥品的包裝與其參比的上市藥物不同，那么該藥品是否可能具有治療等效性？
包裝不同的藥品，彼此可能是治療等效的，也可能不是等效的。例如，如果包裝差異導(dǎo)致一種藥品與另一種藥品的臨床療效或安全性不同，或阻止這兩種產(chǎn)品成為藥學(xué)等效物，則它們將不被視為治療上等效。
3.10 如果ANDA藥品說明書刪除了說明書適應(yīng)癥或其他使用條件，或其他方面，且該說明書已被批準(zhǔn)用于RLD，但受專利或排他性保護(hù)，那么ANDA藥品是否能收到A代碼？
能。對即使由于列出的RLD的專利或排他性，該藥品被批準(zhǔn)用于少于RLD的所有適應(yīng)癥或其他使用條件，或者由于列出的RLD的專利或排他性，刪除了當(dāng)前批準(zhǔn)的RLD說明書的其他方面，也可以確定ANDA 藥品與RLD 在治療上等效。法令和FDA 規(guī)章允許ANDA 藥品，出于專利或排他性原因，刪除或“分割”（carve out）批準(zhǔn)用于RLD說明書的適應(yīng)癥或其他使用條件，或其他方面。在確定治療等效性時(shí)，F(xiàn)DA 評價(jià)這兩種藥品，是否為已證明生物等效性的藥學(xué)等效物，以及在說明書規(guī)定的條件下給患者使用時(shí)，是否可以預(yù)期具有相同的臨床療效和安全性。
在批準(zhǔn)ANDA 之前，F(xiàn)DA 將確定RLD 說明書中描述保護(hù)使用的特定語言，并將評估在剩余的非保護(hù)使用條件下，從說明書中刪除保護(hù)信息的ANDA，是否變得不如RLD 安全或有效。21 CFR314.127（a）（7）。如果在剩余的非保護(hù)使用條件下，刪除了說明書中受保護(hù)信息的ANDA，使其安全性或有效性降低，F(xiàn)DA將不批準(zhǔn)該ANDA。
因?yàn)锳NDA中藥品的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)（申請的ANDA中允許更改的藥品除外）意味著，除其他外，證明與其RLD 藥學(xué)等效性、生物等效性，并且通常與其RLD 說明書相同（除了有限的例外，包括出于專利或排他性原因，允許刪除說明書的適應(yīng)癥或其他使用條件，或其他方面），經(jīng)批準(zhǔn)的ANDA藥品被認(rèn)為與其RLD治療上等效，并在批準(zhǔn)時(shí)收到A代碼，即使其說明書刪除了，批準(zhǔn)用于RLD，但受專利或排他性保護(hù)的說明書的某些適應(yīng)癥或其他使用條件，或其他方面。
作為一個假設(shè)的例子，假設(shè)藥物Drugex 被批準(zhǔn)用于3 個適應(yīng)癥：治療2 型糖尿病、治療高血壓和預(yù)防心臟病。橙皮書中列出了1 項(xiàng)使用方法專利，使用代碼將該專利要求的經(jīng)批準(zhǔn)的使用方法，描述為“治療高血壓”。橙皮書還列出了Drugex 3 年的獨(dú)家經(jīng)營期，獨(dú)家經(jīng)營代碼為“預(yù)防心臟病”。在這種情況下，ANDA申請人可以尋求批準(zhǔn)依賴Drugex作為其RLD的仿制藥，其說明書保留2 型糖尿病適應(yīng)癥，但“分割”治療高血壓和預(yù)防心臟病的適應(yīng)癥，這兩種適應(yīng)癥分別受專利和排他性保護(hù)。如果FDA 發(fā)現(xiàn)，在剩余的非保護(hù)使用條件下，這些刪除并沒有使ANDA藥物產(chǎn)品安全或有效不如Drugex，并且ANDA滿足所有其他批準(zhǔn)要求，那么它將被批準(zhǔn)。橙皮書將列出ANDA藥物產(chǎn)品的A代碼，反映它與Drugex 在治療上等效，因此當(dāng)在ANDA藥物產(chǎn)品說明書中規(guī)定的條件下給患者使用時(shí)，可以預(yù)期其具有與Drugex 相同的臨床療效和安全性。
3.11 非活性成分如何影響治療等效性評價(jià)？
ANDA 產(chǎn)品中允許類型的ANDA 及其RLD 之間的非活性成分（如防腐劑）的差異，通常不會影響FDA對ANDA產(chǎn)品治療等效性的評價(jià)。FDA將評價(jià)仿制藥的非活性成分，作為ANDA批準(zhǔn)過程的一部分，如前所述，通常在批準(zhǔn)后，ANDA產(chǎn)品被認(rèn)為與其RLD在治療上等效。
通過505（b）（2）途徑批準(zhǔn)的產(chǎn)品的治療等效性評價(jià)，考慮該產(chǎn)品與尋求治療等效性代碼的上市藥物之間的非活性成分差異。非活性成分可能存在于通過505（b）（2）途徑批準(zhǔn)的藥物產(chǎn)品中，以及可能與尋求治療等效性評價(jià)的上市藥物中的非活性成分不同，這可能影響藥物產(chǎn)品的生物等效性、給藥途徑、安全性、劑型或說明書適應(yīng)癥。由于505（b）（2）申請不要求證明藥學(xué)等效性或生物等效性，非活性成分的差異，可能是FDA對505（b）（2）產(chǎn)品治療等效性評價(jià)的一部分。
3.12 ANDA中提交的藥物或器械組合產(chǎn)品的治療等效性如何評價(jià)？
在批準(zhǔn)時(shí)，在ANDA和其RLD之間進(jìn)行治療等效性評價(jià)，包括藥物或器械組合產(chǎn)品的ANDA。可預(yù)期在說明書規(guī)定的條件下，被歸類為與RLD治療等效的仿制組合產(chǎn)品，產(chǎn)生與RLD相同的臨床療效和安全性。然而，這并不意味著擬議的仿制組合產(chǎn)品及其RLD，在所有方面都需要相同。FDA 認(rèn)識到，相同的設(shè)計(jì)可能并不總是可行的，在某些情況下，與RLD相比，仿制組合產(chǎn)品的用戶界面設(shè)計(jì)可能存在差異，但不排除根據(jù)ANDA批準(zhǔn)仿制組合產(chǎn)品。擬議的仿制組合產(chǎn)品與其RLD之間器械和說明書的任何差異，都應(yīng)充分分析，科學(xué)證明，否則不排除根據(jù)ANDA批準(zhǔn)［5］。擬議的仿制組合產(chǎn)品與其RLD之間的差異，對ANDA產(chǎn)品可批準(zhǔn)性的影響程度，將根據(jù)具體情況評價(jià)［6］。在存在差異的某些情況下，與仿制組合產(chǎn)品的用戶界面相關(guān)的某些附加信息和（或）數(shù)據(jù)，可能適用于支持在ANDA中批準(zhǔn)擬議的仿制組合產(chǎn)品。這類附加信息和（或）數(shù)據(jù)旨在，確認(rèn)擬議的仿制組合產(chǎn)品在器械和說明書上的差異是可接受的，并且擬議的仿制組合產(chǎn)品，可以完全預(yù)期在說明書規(guī)定的條件下，仿制組合產(chǎn)品將產(chǎn)生與RLD相同的臨床療效和安全性，從而替代RLD。
3.13 橙皮書中的“特殊情況”是什么？
橙皮書前言第1.8 節(jié)“某些特殊情況的描述”除其他外，確定了“特殊情況”，其中對橙皮書中2 個或3 個字符治療等效性代碼之外的等效情況更全面的解釋，可能有助于醫(yī)療專業(yè)人員和其他相關(guān)方。
3.14 利益相關(guān)方如何評論或質(zhì)疑治療等效性評價(jià)？
希望對治療等效性評價(jià)評論或質(zhì)疑的利害關(guān)系方，可以根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21 卷第10.25（a）和10.30 項(xiàng)，提交公民申請書，或者，一般來說，如果相關(guān)公民申請書已經(jīng)提交，利害關(guān)系方可以向該公民申請書的卷宗提交評論。
四結(jié)語
FDA“治療等效性評價(jià)供企業(yè)用指導(dǎo)原則”對中國有下列兩點(diǎn)啟示。
4.1 我國應(yīng)加強(qiáng)仿制藥的治療等效性評價(jià)
FDA“治療等效性評價(jià)供企業(yè)用指導(dǎo)原則”指出，治療等效性為：“FDA確定的經(jīng)批準(zhǔn)藥品是已證明生物等效性的藥學(xué)等效物，在說明書規(guī)定的條件下給與患者時(shí)，預(yù)期具有相同的臨床療效和安全性。”。該指導(dǎo)原則還指出，說明書在治療等效性評價(jià)中起關(guān)鍵作用。FDA評價(jià)說明書，以確定藥品在說明書規(guī)定的使用條件下，是否具有相同的臨床療效和安全性。因此，說明書不同的藥學(xué)等效產(chǎn)品，可能不被視為在治療上彼此等效。如果根據(jù)FDA收到或獲悉的數(shù)據(jù)或信息，F(xiàn)DA確定有必要修訂特定藥品的治療等效性評價(jià)，則FDA可以對其修訂。
我國近幾年的化學(xué)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作取得了顯著的成效，但是對仿制藥與RLD治療等效性評價(jià)還有不足之處［7］。譬如，目前我國還沒有與FDA“治療等效性評價(jià)”相似的指導(dǎo)原則，規(guī)范仿制藥的治療等效性評價(jià)；仿制藥說明書的安全性信息滯后于RLD［8］；說明書信息庫已有相當(dāng)長的一段時(shí)間沒有發(fā)布新批準(zhǔn)的說明書［9］。相信這方面將會得到足夠重視，不久會有改進(jìn)，特別是會加強(qiáng)對藥品說明書臨床療效和安全性相同的評價(jià)。
4.2 建議我國建立治療等效性編碼系統(tǒng)
FDA 為醫(yī)生、藥師和公眾便于在“經(jīng)過治療等效性評價(jià)批準(zhǔn)的藥品”（“橙皮書”）中迅速找到治療等效性仿制藥，建立了完整的治療等效性編碼系統(tǒng)。FDA“治療等效性評價(jià)”指導(dǎo)原則介紹了該編碼系統(tǒng)代碼的構(gòu)成和含義。一般代碼由2 個字母構(gòu)成。第1 個字母A表明為治療等效的產(chǎn)品。如果已有充分證據(jù)解決了實(shí)際或潛在的生物等效性問題，則賦予第2 個代碼B，即代碼為AB。如果不存在已知或可疑的生物等效性問題，則第2 個字母用于識別劑型，如用代碼AA的第2 個字母A，識別傳統(tǒng)劑型的產(chǎn)品。第1 個字母B，為治療不等效的產(chǎn)品。第2 個字母要么區(qū)分劑型，要么提供有關(guān)產(chǎn)品不被視為治療等效的進(jìn)一步的一般信息。
我國早在2017 年就已經(jīng)有了“治療等效性評價(jià)代碼”初步方案［10］，但5 年后的今天尚未完善、實(shí)施。期待符合我國國情的“治療等效性評價(jià)代碼”早日落到實(shí)處。
來源：Internet
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