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我國實施濕熱滅菌藥品參數(shù)放行可行性研究

Feasibility Study of Implementing Parameter  Release of Moist Heat Sterilized Drugs in China

 

摘  要 Abstract 

 

本文從濕熱滅菌藥品國際實施參數(shù)放行的背景與現(xiàn)狀、國內(nèi)實施參數(shù)放行試點進展情況、我國實施參數(shù)放行的可行性評估以及下一步監(jiān)管工作的建議4 個方面進行論述，為濕熱滅菌藥品參數(shù)放行在我國的進一步實施提供科學(xué)依據(jù)。

 

This paper discusses the background and current situation of parametric release of moist heat sterilized drugs implemented worldwide, the domestic progress of implementation on parametric release, the feasibility assessment of this implementation in China, and the recommendations for future regulatory, which provides a scientific reference for accelerating the implementation on parametric release of moist heat sterilized drug in China.

 

關(guān)鍵詞 Key words

 

參數(shù)放行；無菌藥品；濕熱滅菌；監(jiān)管科學(xué)；可行性

 

parametric release; sterilized drug; moist heat sterilization; regulatory science; feasibility

 

基金項目

 

2020 年中國藥品監(jiān)督管理研究會課題：濕熱滅菌藥品參數(shù)放行實施可行性研究

 

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 的符合性法規(guī)指南CPG 490.200《參數(shù)放行– 最終濕熱滅菌的注射用藥物產(chǎn)品》（Parametric Release of Parenteral Drug Products Terminally Sterilizedby Moist Heat）將參數(shù)放行定義為一種無菌保障放行程序，其通過證明對滅菌工藝的控制使企業(yè)能夠使用定義的關(guān)鍵工藝控制數(shù)據(jù)代替無菌檢查，以實現(xiàn) 21 CFR211.167(a) 的要求[1]。《美國藥典》<1222> 定義參數(shù)放行是依靠過程控制代替成品檢驗的一種放行方式，以確定產(chǎn)品的安全性、純度、有效性和含量達到商業(yè)或臨床使用的要求。參數(shù)放行的基礎(chǔ)是在生產(chǎn)過程中能符合并保持與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)的工藝條件。工藝控制將取代對最終產(chǎn)品無菌性的檢驗。

 

藥典無菌檢查方法存在統(tǒng)計學(xué)和靈敏度方面的局限性，而參數(shù)放行是用過程控制的方法將這類產(chǎn)品的風(fēng)險控制措施前置，最大程度地保證產(chǎn)品的無菌質(zhì)量[2]。

 

基于對參數(shù)放行在國際上的應(yīng)用和實踐的研究，結(jié)合我國自身情況，本文對我國實施參數(shù)放行的可行性進行了討論并提出實施建議。

 

1 國際實施參數(shù)放行的背景與現(xiàn)狀

 

在20 世紀(jì)60~70 年代的英國、美國，大容量注射劑污染引起多起嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，造成了患者傷害甚至死亡。例如，1972 年英國德旺波特醫(yī)院制備的靜脈注射劑經(jīng)消毒后有部分藥液未達到無菌要求，造成6 人因敗血癥死亡。1976 年美國會計總局統(tǒng)計：1965~1975 年期間， 大容量注射劑因質(zhì)量問題的召回事件超過600 起， 有410 人受到傷害且造成54 人死亡。FDA 曾成立專門調(diào)查組對該類事件進行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果是涉事的相關(guān)產(chǎn)品批次，放行時的無菌檢查是合格的，但實際原因是滅菌設(shè)備和滅菌工藝的不完善等造成的。因此，造成污染的主因是生產(chǎn)過程失控[3]。FDA 在調(diào)研分析過程中得出另一個結(jié)論，產(chǎn)品需要進行檢驗，但是檢驗并不能100% 確保產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，開始強調(diào)生產(chǎn)的過程控制。1976 年，《大容量注射劑制造、加工、包裝或儲存的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Current Good Manufacturing Practice in the Manufacture, Processing, Packing, or Holding of Large Volume Parenterals for Human Use）經(jīng)FDA 審核發(fā)布，開始提出對生產(chǎn)過程，特別是滅菌過程進行驗證，來確保注射劑產(chǎn)品達到無菌要求。由此，也開始引出關(guān)于無菌檢驗的局限性問題。

 

與此同時，制藥行業(yè)的質(zhì)量管理體系在發(fā)展中得到了提升和完善。20 世紀(jì)80 年代初，在美國有學(xué)者通過統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)了無菌檢驗的局限性。即當(dāng)無菌檢查中檢測20 個樣品時（20 個是藥典規(guī)定的常規(guī)樣本量），如果產(chǎn)品染菌率為1%，通過100 次無菌檢查，大約會有82 次結(jié)果合格。也就是說，無菌檢查有高達82% 的機會可能檢不出1% 的染菌品，從而錯誤地放行了這些染菌品。如果染菌比例更低，則更難通過無菌檢查被檢出。因此，最終產(chǎn)品抽樣檢驗的結(jié)果無法完全證明整批產(chǎn)品的無菌性，對于10-6 的無菌保證要求來說，應(yīng)當(dāng)主要依靠嚴(yán)格系統(tǒng)的生產(chǎn)過程驗證和控制。于是，美國百特公司率先開啟對實施參數(shù)放行的探索并向FDA 提出申請。1985 年1月，美國百特公司約40 個輸液和腹膜透析液產(chǎn)品被FDA 首次批準(zhǔn)實施參數(shù)放行，至今已有37 年。

 

1.1 美國實施參數(shù)放行概況

 

1987 年，F(xiàn)DA 頒布了指導(dǎo)FDA 審評員和檢查員進行參數(shù)放行申請的資料審查和現(xiàn)場核查的符合性法規(guī)指南CPG7132a.13。

 

1999 年， 美國注射劑協(xié)會（PDA） 率先制定了TR-30 技術(shù)報告《采用濕熱滅菌法最終滅菌的藥品和醫(yī)療器械產(chǎn)品的參數(shù)放行》（Parametric Release of Pharmaceutical and Medical Device Products Terminally Sterilized by Moist Heat） 用于指導(dǎo)參數(shù)放行的實施，并于2012 年進行了更新。之后全球制藥公司開始參照TR-30 開展參數(shù)放行工作。

 

2010 年，F(xiàn)DA 頒布了《人用和獸用藥品的濕熱滅菌過程參數(shù)放行的申請和文件遞交》（Guidance for Industry for the Submission of Documentationin Applications for Parametric Release of Human and Veterinary Drug Products Terminally Sterilized by Moist Heat Processes），用于指導(dǎo)行業(yè)進行參數(shù)放行的申請資料的準(zhǔn)備。

 

2012 年，F(xiàn)DA 修改了1987年頒布的符合性法規(guī)指南CPG7132a.13， 更新編號為CPG490.200《參數(shù)放行- 最終濕熱滅菌的注射用藥物產(chǎn)品》，用于指導(dǎo)FDA 審評員和檢查員進行參數(shù)放行申請的資料審查和現(xiàn)場核查。

 

《美國藥典》<1222> 闡明了無菌檢查在靈敏度和統(tǒng)計學(xué)上存在局限性，不適合最終滅菌的經(jīng)評估受到低水平污染的產(chǎn)品。參數(shù)放行的基礎(chǔ)是證明在生產(chǎn)過程中能達到并保持與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)的工藝條件, 對無菌質(zhì)量可采用過程控制的方式取代對終產(chǎn)品的無菌檢查[4]。

 

PDA TR-30 技術(shù)報告對參數(shù)放行作了詳細的定義并提供了企業(yè)應(yīng)用指南，主要內(nèi)容包括[5] ：①參數(shù)放行程序要素：質(zhì)量風(fēng)險管理、人員、產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)工藝設(shè)計（產(chǎn)品生物負載監(jiān)控、產(chǎn)品隔離、滅菌系統(tǒng)設(shè)計和滅菌工藝考量）、生物指示劑檢定。②工藝開發(fā)：裝載的定義、運行參數(shù)的確定。③設(shè)備確認及工藝驗證。④持續(xù)工藝監(jiān)控：裝載放行、變更控制、再確認和再驗證、有計劃的預(yù)防性維護。⑤遞交文件：風(fēng)險評估綜述、滅菌工藝描述、制造工藝描述、滅菌工藝驗證綜述、無菌產(chǎn)品放行規(guī)程、用于風(fēng)險評估的先前制造經(jīng)驗。

 

1.2 歐盟實施參數(shù)放行概況

 

《歐洲藥典》<1.1> 明確對最終產(chǎn)品的檢測可用過程分析技術(shù)和（或）實時放行測試包括參數(shù)放行所替代。

 

2002 年，歐盟人用藥品委員會（CHMP）開始為最終滅菌的無菌藥品實施GMP 附錄17《參數(shù)放行》。2009 年，歐盟希望將參數(shù)放行的應(yīng)用范圍擴大到其他藥物劑型，發(fā)布了《實時放行測試指南》（Guideline on Real TimeTesting Release）， 于2012 年10月1 日生效。2015 年9 月15 日，歐盟委員會欲取代2002 年的GMP 附錄17《參數(shù)放行》， 發(fā)布了《人用與獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practices for Medicinal Products for Human and Veterinary Use）GMP 附錄17《實時放行測試（征求意見稿）》。該修訂版最終于2018 年正式發(fā)布，名稱為《實時放行測試和參數(shù)放行》（Real Time Release Testing and Parametric Release）， 基于過程分析技術(shù)、質(zhì)量源于設(shè)計和質(zhì)量風(fēng)險管理原則在藥物開發(fā)和制造中的應(yīng)用進展表明，與單獨的成品測試相比，將過程控制與及時監(jiān)測和驗證預(yù)先建立的材料屬性相結(jié)合，可以為產(chǎn)品質(zhì)量提供更大的保證，故而GMP 附錄17 的應(yīng)用范圍被擴大到包括口服固體制劑等的其他藥物制劑[6]。

 

1.3 日本實施參數(shù)放行概況

 

1997 年，對利用濕熱滅菌、電力輻射滅菌等滅菌方法的無菌醫(yī)療器械，日本開始采用參數(shù)放行替代無菌檢驗。

 

1999 年，為研究參數(shù)放行在無菌藥品中的應(yīng)用，日本開始轉(zhuǎn)化實施ICH Q6A指導(dǎo)原則。2001年，《日本藥典》凡例中明確當(dāng)有高水平的無菌保證持續(xù)保持時，根據(jù)對生產(chǎn)工藝驗證的研究和過程控制的記錄，可以省略通常產(chǎn)品放行所需的無菌檢查。在《日本藥典》“最終滅菌藥品的無菌保證”的章節(jié)中定義參數(shù)放行：“基于驗證結(jié)果的生產(chǎn)記錄和滅菌工藝關(guān)鍵參數(shù)評價的放行程序，而非基于成品檢測結(jié)果的放行”[7]。

 

2016 年，“最終滅菌藥品的參數(shù)放行”以指導(dǎo)原則的形式正式收載于《日本藥典》，對行業(yè)采用濕熱滅菌和輻照滅菌工藝的無菌藥品實施參數(shù)放行給予指導(dǎo)。2019 年，日本加入國際藥品檢查組織（PIC/S），而PIC/S 已有相關(guān)的參數(shù)放行指南，所以《日本藥典》增補本（Ⅱ）中刪除了“最終滅菌藥品的參數(shù)放行”指導(dǎo)原則的相關(guān)章節(jié)。此后，又將“實時放行和參數(shù)放行”的概述要求引入到“G10 其他變更：原料藥和制劑質(zhì)量保證基本概念”章節(jié)中。表明參數(shù)放行是依據(jù)滅菌過程的參數(shù)，而不是無菌檢查的結(jié)果來放行終產(chǎn)品。利用參數(shù)放行產(chǎn)品比使用有限的樣品進行無菌檢查的放行在無菌保證方面更為可靠。當(dāng)參數(shù)放行的過程參數(shù)不符合設(shè)定要求，后續(xù)不能以成品的無菌檢查合格結(jié)果來放行產(chǎn)品。另外，即使采用參數(shù)放行，在穩(wěn)定性研究和上市后抽驗中仍需對產(chǎn)品進行無菌檢查。

 

1.4 其他國際組織實施參數(shù)放行概況

 

1999 年10 月6 日， 國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布了《Q6A ：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)》（Q6A:Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances），在第2.6 節(jié)中表明經(jīng)監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)后，參數(shù)放行可替代常規(guī)的放行檢驗。對每個批次的放行取決于對特定參數(shù)的監(jiān)測結(jié)果的滿意度，如最終滅菌階段的溫度、壓力和時間。這些參數(shù)通常可以被更精確地控制和測定，因此在判斷無菌結(jié)果時，它們比終產(chǎn)品的無菌檢查結(jié)果更為可靠。

 

2007 年9 月，PIC/S 發(fā)布了《參數(shù)放行指南》（Guidance On Parametric Release），重點在于培訓(xùn)GMP 審查員對涉及參數(shù)放行企業(yè)進行設(shè)施檢查。該指南強調(diào)使用風(fēng)險評估工具，如失效模式影響分析等方法來進行風(fēng)險評估和控制。

 

2 國內(nèi)實施參數(shù)放行試點進展情況

 

我國從2002 年開始進行參數(shù)放行的研究工作。經(jīng)過充分調(diào)研和反復(fù)論證，2005 年3 月1日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于開展藥品參數(shù)放行試點工作的通知》[8]，批準(zhǔn)無錫華瑞制藥有限公司、廣州百特醫(yī)療用品有限公司兩家企業(yè)進行試點工作。批準(zhǔn)的期限為2005 年3 月1 日至2007 年2 月28 日，批準(zhǔn)試點參數(shù)放行的產(chǎn)品主要是采用最終濕熱滅菌的大容量注射劑。2007 年7 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)原江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局和原廣東省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于兩家企業(yè)參數(shù)放行工作總結(jié)，下發(fā)了《關(guān)于繼續(xù)進行參數(shù)放行試點工作的通知》[9]，同意上述兩家企業(yè)繼續(xù)進行參數(shù)放行試點工作，時間從2007 年7 月1 日至2010 年6 月28 日。試點工作結(jié)束后，兩家企業(yè)通過省級食品藥品監(jiān)督管理局將參數(shù)放行試點的總結(jié)報告上報原國家食品藥品監(jiān)督管理局。2012 年12 月11 日， 原國家食品藥品監(jiān)督管理局在《無錫華瑞制藥有限公司、廣州百特醫(yī)療用品有限公司參數(shù)放行有關(guān)問題的函》中，明確指出參數(shù)放行對加強生產(chǎn)過程控制、保證產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義。此外，通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司于2011年向美國FDA 申報了2 個品種的參數(shù)放行申請，并于2013 年3月通過FDA 的參數(shù)放行認證并批準(zhǔn)實施參數(shù)放行，85% 的產(chǎn)品通過實施參數(shù)放行直接出口美國。3家企業(yè)實施參數(shù)放行以來，積累了豐富的試點數(shù)據(jù)和經(jīng)驗。

 

2.1 廣州百特醫(yī)療用品有限公司參數(shù)放行試點總結(jié)

 

廣州百特醫(yī)療用品有限公司試點產(chǎn)品包括腹膜透析液和生理氯化鈉溶液。試點期間采用參數(shù)放行和無菌檢驗放行2種方法并行， 識別出來與無菌放行相關(guān)的關(guān)鍵參數(shù)：升溫時間( 下限)， 滅菌柜腔體保溫溫度， 保溫時間和孢子耐熱性（DBio<DBi）。其中任何一項不符合規(guī)定或者無菌檢驗結(jié)果不合格， 產(chǎn)品均不得出廠。2010~2020 年， 產(chǎn)品無菌檢驗結(jié)果全部符合要求， 參數(shù)放行結(jié)果合格率為99.99%。

 

廣州百特醫(yī)療用品有限公司試點參數(shù)放行，是通過參考國際標(biāo)準(zhǔn)和百特總部對于參數(shù)放行的相關(guān)要求，以及我國最新的法規(guī)要求，運用風(fēng)險管理的工具完善了無菌保證體系，建立了參數(shù)放行規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)，同時對一些關(guān)鍵的設(shè)備設(shè)施進行了改造和升級，并改進和加強了生產(chǎn)和質(zhì)量管理來實現(xiàn)的。GMP 作為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，企業(yè)可以在符合GMP 要求的基礎(chǔ)上應(yīng)用更先進的管理理念和技術(shù)獲得更高保障藥品的質(zhì)量和安全。參數(shù)放行首先要執(zhí)行GMP，現(xiàn)行GMP中已引入了質(zhì)量源于設(shè)計、質(zhì)量風(fēng)險管理、設(shè)計空間等理念，使實施參數(shù)放行在管理和技術(shù)上有了基礎(chǔ)。

 

2.2 華瑞制藥有限公司參數(shù)放行試點總結(jié)

 

華瑞制藥有限公司試點參數(shù)放行的品種有脂肪乳注射液、中/長鏈脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液、多種微量元素注射液、脂溶性維生素注射液。

 

多年來的實踐證明，華瑞制藥有限公司的無菌保證系統(tǒng)是行之有效的。產(chǎn)品滅菌前的含菌量水平及其合格率、無菌檢查的合格率和假陽性率是國際制藥工業(yè)用以評價無菌保證系統(tǒng)運行水準(zhǔn)的重要指標(biāo)。同時，在無菌保證重要技術(shù)支持方面，如滅菌釜的驗證、微生物菌種鑒別、生物指示劑制備、耐熱菌D 值測定、環(huán)境監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)和方法等，華瑞制藥有限公司也達到先進水平。因此，企業(yè)能夠控制取消無菌檢查所導(dǎo)致的“風(fēng)險”，并足夠有效地確保上市的最終滅菌產(chǎn)品達到中國、歐洲以及美國藥典所規(guī)定的無菌保證標(biāo)準(zhǔn)。

 

2.3 通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司參數(shù)放行總結(jié)

 

通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司雖然沒有參加我國參數(shù)放行試點工作，但該公司2 個注射劑品種的參數(shù)放行在2013 年通過了FDA 的批準(zhǔn)，相關(guān)產(chǎn)品開始出口美國市場。在申請FDA 參數(shù)放行之前，通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司在收集國際上參數(shù)放行法規(guī)和實施指南后，依據(jù)相關(guān)法規(guī)和指南審查了當(dāng)時的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系和日常管理，進行了詳細地差距分析，并針對存在差距的項目開展整改措施。之后，在公司內(nèi)部進行了近3 年的參數(shù)放行體系模擬運行。在模擬運行期間，公司的質(zhì)量體系和生產(chǎn)過程完全按照參數(shù)放行的標(biāo)準(zhǔn)和要求進行管理，同時仍進行無菌檢驗作為產(chǎn)品放行指標(biāo)。3 年的模擬運行加深了各職能部門對參數(shù)放行體系的理解，優(yōu)化了各部門之間的參數(shù)放行工作協(xié)調(diào)，提升了各職能部門對于參數(shù)放行體系的實施管理能力。

 

2.4 四川科倫藥業(yè)股份有限公司參數(shù)放行總結(jié)

 

四川科倫藥業(yè)股份有限公司從2007 年開始組織學(xué)習(xí)cGMP，并學(xué)習(xí)和理解參數(shù)放行的概念。2008~2009 年，公司專門聘請了FDA 的檢查專家和國內(nèi)的GMP專家進行現(xiàn)場指導(dǎo)，組織系統(tǒng)地學(xué)習(xí)FDA 和國內(nèi)的相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南。在對cGMP、參數(shù)放行等建立起一定的認知和理解的基礎(chǔ)上，公司啟動了微生物分析、鑒定、生物指示劑D 值測定等基礎(chǔ)研究工作，為實施參數(shù)放行奠定基礎(chǔ)。

 

2017 年，中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會開展參數(shù)放行課題研究，四川科倫藥業(yè)股份有限公司積極參與，進一步加深了對參數(shù)放行的理解。2018 年底，借助參與中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會制定參數(shù)放行團體標(biāo)準(zhǔn)的契機，在公司內(nèi)部正式啟動了實施參數(shù)放行項目的工作。2019 年，首先在公司內(nèi)進行參數(shù)放行試點遴選，成立項目組。2020 年，在完成各項改善課題的基礎(chǔ)上，經(jīng)對質(zhì)量管理體系進行再次評估，在建立參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)和審核體系的基礎(chǔ)上在公司內(nèi)部模擬運行參數(shù)放行。通過持續(xù)不斷的體系完善和人才團隊的培養(yǎng)，為未來在國內(nèi)實施參數(shù)放行奠定基礎(chǔ)。

 

從四川科倫藥業(yè)股份有限公司的實踐來看，在推廣和實施參數(shù)放行的過程中，企業(yè)各部門明確生產(chǎn)經(jīng)營的重點在于保證和提高產(chǎn)品質(zhì)量， 這符合我國在“十四五”期間提出的“醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展”的要求。此外，當(dāng)企業(yè)上下有了共同的目標(biāo)，并且有高效的質(zhì)量管理工具可以使用時，也會正向推動企業(yè)提升藥品質(zhì)量保證水平。

 

對于無菌產(chǎn)品而言，參數(shù)放行在國外屬于默認選項（除非參數(shù)放行不可行）。目前來看，國內(nèi)的跨國公司對于參數(shù)放行實施具備了相應(yīng)的技術(shù)條件。在經(jīng)過17年試點工作和相關(guān)企業(yè)對參數(shù)放行的積極嘗試，國內(nèi)更多的企業(yè)在“高質(zhì)量發(fā)展”的指引下有意愿去積極嘗試，這就使得我國開展參數(shù)放行工作具備了廣泛的實施基礎(chǔ)，從而能為患者提供更加安全、更高質(zhì)量的產(chǎn)品。

 

3 我國實施參數(shù)放行的可行性評估

 

3.1 在執(zhí)行法律法規(guī)方面的可行性

 

我國相關(guān)法律法規(guī)的修訂，為實施參數(shù)放行提供了相應(yīng)的法律法規(guī)環(huán)境?，F(xiàn)行《藥品管理法》[10]第四十七條在藥品質(zhì)量檢驗的基礎(chǔ)上，增加了“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品出廠放行規(guī)程，明確出廠放行的標(biāo)準(zhǔn)、條件。符合標(biāo)準(zhǔn)、條件的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行”?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》除了無菌檢驗放行要求，也增加了“藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品上市放行規(guī)程”的要求。這表明我國在實施參數(shù)放行方面形成了各層級法律法規(guī)的系統(tǒng)規(guī)定。

 

《藥品注冊管理辦法》[11] 要求“從事藥物研制和藥品注冊活動，應(yīng)當(dāng)遵守有關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范；參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，采用其他評價方法和技術(shù)的，應(yīng)當(dāng)證明其科學(xué)性、適用性”。相對于傳統(tǒng)的無菌檢查方法和該方法的統(tǒng)計學(xué)局限性，參數(shù)放行這一新的替代放行系統(tǒng)，為我國藥品監(jiān)管科學(xué)化、現(xiàn)代化提供新工具和新標(biāo)準(zhǔn)，避免了傳統(tǒng)方法的局限性，強調(diào)了過程控制。

 

在《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[12] 中，鼓勵藥品上市許可持有人采用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新裝備、新科技成果，不斷改進和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

 

2020 年1 月21 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于適用〈Q2（R1）：分析方法論證：正文和方法學(xué)〉等11 個國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會指導(dǎo)原則的公告》[13]，要求申請人在現(xiàn)行藥學(xué)研究技術(shù)要求基礎(chǔ)上， 盡早按照ICH 指導(dǎo)原則的要求開展研究；自公告發(fā)布之日起6 個月后開始的藥學(xué)研究（以試驗記錄時間點為準(zhǔn)），按照ICH 指導(dǎo)原則執(zhí)行。ICH《Q6A ：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)》指導(dǎo)原則包含在其中，該指導(dǎo)原則指出，如果在開發(fā)和驗證階段所積累的數(shù)據(jù)證明參數(shù)放行是可行的，可將參數(shù)放行應(yīng)用于終端滅菌制劑( 見第2.6 節(jié))。

 

另外，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心于2018年10 月8 日發(fā)布《無菌醫(yī)療器械滅菌工藝注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，產(chǎn)品放行采用“參數(shù)放行或生物指示物無菌結(jié)果與參數(shù)結(jié)合方式放行，同時滿足監(jiān)管的要求”，支持無菌醫(yī)療器械的參數(shù)放行。

 

3.2 在推動監(jiān)管科學(xué)方面的可行性

 

在國家戰(zhàn)略方面，2021 年5月10 日國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實施意見》明確指出：“對標(biāo)國際通行規(guī)則，深化審評審批制度改革，持續(xù)推進監(jiān)管創(chuàng)新，加強監(jiān)管隊伍建設(shè)，按照高質(zhì)量發(fā)展要求，加快建立健全科學(xué)、高效、權(quán)威的藥品監(jiān)管體系，堅決守住藥品安全底線，進一步提升藥品監(jiān)管工作科學(xué)化、法治化、國際化、現(xiàn)代化水平，推動我國從制藥大國向制藥強國跨越，更好滿足人民群眾對藥品安全的需求。”此外，對落實《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035 年遠景目標(biāo)綱要》中“完善內(nèi)外貿(mào)一體化調(diào)控體系，促進內(nèi)外貿(mào)法律法規(guī)、監(jiān)管體制、經(jīng)營資質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗檢疫、認證認可等相銜接”具有現(xiàn)實意義。參數(shù)放行作為國際通用允許的無菌放行方式，可以推動和優(yōu)化高質(zhì)量藥品在國內(nèi)國際市場上的布局，助力我國從制藥大國向制藥強國轉(zhuǎn)變。

 

在藥品監(jiān)管層面，國家藥品監(jiān)督管理局李利書記、焦紅局長在《人民日報》刊文提出“強大的監(jiān)管催生強大的產(chǎn)業(yè)。全面加強藥品監(jiān)管能力建設(shè)，就是要通過建設(shè)與現(xiàn)代醫(yī)藥發(fā)展趨勢相適應(yīng)的藥品監(jiān)管能力，支持在醫(yī)藥領(lǐng)域構(gòu)建以國內(nèi)大循環(huán)為主體、國內(nèi)國際雙循環(huán)相互促進的新發(fā)展格局，推動我國由制藥大國向制藥強國跨越”“繼續(xù)實施國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動計劃，提升藥品標(biāo)準(zhǔn)與國際標(biāo)準(zhǔn)的一致性程度。提升檢驗檢測能力”。

 

國家藥品監(jiān)督管理局作為ICH 管理委員會成員目前正在轉(zhuǎn)化實施ICH 相關(guān)藥品研發(fā)（Q8）、質(zhì)量風(fēng)險管理（Q9）和藥品質(zhì)量體系（Q10）等指導(dǎo)原則，也在爭取機會積極采用相關(guān)基于科學(xué)和風(fēng)險的監(jiān)管方法。參數(shù)放行在ICH Q6A 中有明確闡述，因此與ICH 接軌制定相關(guān)指導(dǎo)原則也有其必要性。在提升監(jiān)管國際化水平上，強調(diào)“適應(yīng)藥品監(jiān)管全球化需要，深入?yún)⑴c國際監(jiān)管協(xié)調(diào)機制，積極參與國際規(guī)則制定”。在實施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃上，提出“緊跟世界藥品監(jiān)管科學(xué)前沿，加強監(jiān)管政策研究，依托高等院校、科研機構(gòu)等建立藥品監(jiān)管科學(xué)研究基地，加快推進監(jiān)管新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法研究和應(yīng)用。”參數(shù)放行相較于無菌檢驗更加科學(xué)和先進，且與國際標(biāo)準(zhǔn)對標(biāo)，可以作為監(jiān)管科學(xué)的新方法在條件成熟的企業(yè)加以推廣實施。

 

在“制藥大國”邁向“制藥強國”的過程中，激發(fā)企業(yè)在質(zhì)量管理方面提升自我創(chuàng)新能力非常重要。通過新標(biāo)準(zhǔn)的引領(lǐng)，使企業(yè)由監(jiān)管部門“要我做”變?yōu)槠髽I(yè)自覺“我要做”，這也是監(jiān)管科學(xué)的重要創(chuàng)新方式之一。

 

3.3 在促進行業(yè)發(fā)展方面的可行性

 

首先，試點企業(yè)開展試點工作已有17 年。兩家試點企業(yè)在我國獲得實施參數(shù)放行的成功經(jīng)驗。實施參數(shù)放行的組織架構(gòu)已在企業(yè)內(nèi)部建立完成，并配備包括質(zhì)量負責(zé)人、參數(shù)放行工作負責(zé)人和無菌保證關(guān)鍵技術(shù)專家（微生物工程師和無菌保證工程師）等關(guān)鍵技術(shù)人員。此外，當(dāng)跨國藥企在國內(nèi)的分支工廠執(zhí)行GMP達到一定水平時，為達到全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，采用參數(shù)放行規(guī)程可為全球患者提供標(biāo)準(zhǔn)一致的藥品。

 

其次，國內(nèi)相當(dāng)數(shù)量企業(yè)已經(jīng)與國際接軌，產(chǎn)品出口全球多個國家， 基礎(chǔ)設(shè)施的建設(shè)和軟件方面的配備已達到國際標(biāo)準(zhǔn)。2018 年12 月26 日， 參數(shù)放行專題會議在廣州召開，占近70%我國產(chǎn)能的注射劑企業(yè)，包括科倫藥業(yè)、雙鶴藥業(yè)、石家莊四藥、上海長征富民、齊都藥業(yè)、華仁藥業(yè)、華瑞制藥、通用電氣藥業(yè)、廣州百特等與會企業(yè)及協(xié)會一致認為，在國內(nèi)開展參數(shù)放行已具備相應(yīng)的能力配備。中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會發(fā)布實施的團體標(biāo)準(zhǔn)T/CAQP 3001—2020《濕熱滅菌無菌產(chǎn)品參數(shù)放行要求》[14]，百特（中國）投資有限公司、費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司、通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司和四川科倫藥業(yè)股份有限公司作為起草單位，國內(nèi)大容量注射劑企業(yè)包括石家莊四藥、雙鶴藥業(yè)、齊都藥業(yè)、辰欣藥業(yè)、華北制藥等參與了標(biāo)準(zhǔn)討論。參與企業(yè)產(chǎn)品的產(chǎn)能和產(chǎn)量以市場容量計，達到一定比例，具備廣泛性。這項團體標(biāo)準(zhǔn)是專業(yè)科學(xué)與規(guī)范實用有機結(jié)合，保證了其在行業(yè)內(nèi)的普適性和可操作性。

 

最后，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)部門加快標(biāo)準(zhǔn)研究，強化對行業(yè)的引導(dǎo)。2021 年，國家藥典委員會立項“濕熱滅菌產(chǎn)品參數(shù)放行在藥典中的收載研究”課題，對在《中國藥典》收載參數(shù)放行指導(dǎo)原則進行系統(tǒng)化研究。專家們一致認為，指導(dǎo)原則應(yīng)當(dāng)被收載，作為非強制、推薦性技術(shù)要求，這符合我國現(xiàn)階段企業(yè)生產(chǎn)水平的現(xiàn)狀，僅為有意愿采用此種方法放行的企業(yè)提供方向。這是一種順應(yīng)未來趨勢的積極探索，在推進產(chǎn)業(yè)發(fā)展的同時也可降低監(jiān)管風(fēng)險。

 

綜上，無論從法律法規(guī)層面、監(jiān)管科學(xué)層面，還是未來行業(yè)發(fā)展層面，目前我國已經(jīng)基本具備實施參數(shù)放行的條件，參數(shù)放行的實施注定會助力我國由“制藥大國”向“制藥強國”和“質(zhì)量強國”邁進。

 

4 對我國下一步監(jiān)管工作的建議

 

參數(shù)放行是在符合GMP 要求的基礎(chǔ)上，基于質(zhì)量源于設(shè)計、質(zhì)量風(fēng)險管理和設(shè)計空間等先進理念，運用風(fēng)險管理工具全面完善無菌保證體系、質(zhì)量管理體系，建立參數(shù)放行規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)，升級改造關(guān)鍵設(shè)備設(shè)施，并改進、加強生產(chǎn)和質(zhì)量管理來實現(xiàn)的。實施參數(shù)放行是科學(xué)監(jiān)管和信息技術(shù)的深度融合，滿足以上要求從而確保參數(shù)放行在管理和技術(shù)基礎(chǔ)上可實施[15]。因此，建議盡快在國內(nèi)穩(wěn)步推進濕熱滅菌無菌藥品的參數(shù)放行，推進藥品監(jiān)管科學(xué)化、現(xiàn)代化、法制化和國際化，確保人民群眾用藥安全。

 

4.1 建立常規(guī)監(jiān)管路徑

 

從2005 年至今，制藥企業(yè)參數(shù)放行試點已經(jīng)17 年，隨著試點企業(yè)參數(shù)放行數(shù)據(jù)的積累，驗證能力和質(zhì)量保證水平已經(jīng)滿足參數(shù)放行的實施條件。建議允許企業(yè)按照《藥品上市后變更管理辦法（ 試行）》的相關(guān)規(guī)定，通過上市后變更程序向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心申請變更，對已經(jīng)積累的參數(shù)放行數(shù)據(jù)充分性進行審批，適當(dāng)簡化變更審批程序，盡快批準(zhǔn)變更。建議把前期兩家試點企業(yè)作為國內(nèi)首批開展參數(shù)放行的示范性企業(yè)。要求示范性企業(yè)建立參數(shù)放行的常規(guī)放行規(guī)程，加強最終濕熱滅菌無菌產(chǎn)品的質(zhì)量控制，提升藥品質(zhì)量。

 

4.2 建立配套技術(shù)指導(dǎo)原則

 

建議國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織專家制定和發(fā)布最終滅菌無菌藥品參數(shù)放行的注冊審查技術(shù)要求和申報資料要求；建議國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心制定關(guān)于參數(shù)放行的GMP 附錄；建議國家藥典委員會加快制定和頒布相關(guān)藥典指導(dǎo)原則。同時，轉(zhuǎn)化應(yīng)用ICH Q6A， 研究PIC/S 參數(shù)放行檢查指南等國際指南要求，使我國相關(guān)技術(shù)要求與國際進一步接軌。

 

4.3 開展系列宣貫和培訓(xùn)

 

國內(nèi)企業(yè)正處于轉(zhuǎn)型升級的關(guān)鍵時期，實施參數(shù)放行可以進一步推動企業(yè)充分研究和理解生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)，加強驗證，從而提高藥品質(zhì)量，增強企業(yè)的風(fēng)險控制能力。建議國家藥品監(jiān)督管理局組織開展系列技術(shù)指導(dǎo)原則的宣貫和培訓(xùn)工作，將參數(shù)放行作為藥品質(zhì)量提升行動的重要抓手。

 

當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)決定采用參數(shù)放行時，要根據(jù)相關(guān)技術(shù)要求完成相關(guān)設(shè)備的改造、工藝的驗證等。完成這些工作需要一定的技術(shù)支持，并經(jīng)過一定時間的研究工作之后才能向監(jiān)管部門提出申請。因此，相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)的培訓(xùn)也顯得尤為重要。面向國內(nèi)最終滅菌無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)開展國際指南和國內(nèi)法規(guī)要求的培訓(xùn)工作，包括我國參數(shù)放行相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則、GMP 檢查指導(dǎo)原則、藥典標(biāo)準(zhǔn)等，ICH、PIC/S 指南，美歐日等國家或地區(qū)指南和技術(shù)要求進行系統(tǒng)化培訓(xùn)，為企業(yè)未來進行相關(guān)變更和持續(xù)改進提供指導(dǎo)。

 

4.4 建立參數(shù)放行上市后變更的監(jiān)管路徑

 

最終滅菌無菌制劑實施參數(shù)放行并非一刀切的要求。藥品能否實施參數(shù)放行與企業(yè)的質(zhì)量管理體系和無菌保障體系是否健全、上市后參數(shù)放行數(shù)據(jù)的積累程度和驗證能力有直接的關(guān)系。建議允許企業(yè)通過上市后變更途徑申請參數(shù)放行，鼓勵更多的最終滅菌無菌制劑企業(yè)實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級轉(zhuǎn)型，加快制藥企業(yè)向現(xiàn)代化生產(chǎn)和智能制造邁進。

 

參數(shù)放行是國際公認的最終滅菌無菌制劑的先進放行方法，其最終目的是避免因最終無菌檢查的局限性而放行了有非無菌風(fēng)險的產(chǎn)品。通過嚴(yán)格的微生物控制和過程驗證，識別影響產(chǎn)品無菌的關(guān)鍵工藝參數(shù)并將其控制在驗證范圍內(nèi)，用生產(chǎn)過程的實時工藝參數(shù)檢測實現(xiàn)過程控制，是比最終無菌檢查更為嚴(yán)格的質(zhì)量控制方法。推動我國實施參數(shù)放行是推優(yōu)扶強、扶優(yōu)打劣的有效手段，也是提高藥品質(zhì)量，健全藥品供應(yīng)保障體系，使醫(yī)藥經(jīng)濟在以國內(nèi)大循環(huán)為主體、國際國內(nèi)雙循環(huán)相互促進的大變局下加快發(fā)展的重要舉措。

 

引用本文

 

王飚，劉燕魯，鐘光德，楊悅，張偉.我國實施濕熱滅菌藥品參數(shù)放行可行性研究[J].中國食品藥品監(jiān)管.2022.09（224）：44-53.