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原料的粉碎預(yù)處理一般是固體制劑工藝的第一步操作，它會(huì)直接影響原料的粒度分布，進(jìn)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量，可能影響包括：物料混合的均勻性、顆粒的含量均勻度、壓片或干法制粒時(shí)的壓縮成型性、以及藥物的溶出行為等。所以一般會(huì)把原料的粒徑控制列為關(guān)鍵工藝參數(shù)之一，而目標(biāo)粒徑的選擇同原料的溶解性、粉碎設(shè)備及參數(shù)的相關(guān)性較大，例如如果是像BCSⅠ類高溶解性的藥物，它是以藥物與輔料混合的混合均勻性為主要考察指標(biāo)；而像BCSⅡ/Ⅳ類低溶解性的藥物，則主要以通過(guò)粉碎工藝減小粒徑來(lái)提高藥物的溶解度為主要目的，那無(wú)論是哪種溶解性的藥物，最終還是要通過(guò)制劑工藝、體外溶出和體內(nèi)試驗(yàn)來(lái)確定原料粒度的目標(biāo)粒徑范圍。制劑人員一般常用的粉碎設(shè)備可能包括：整粒機(jī)、球磨機(jī)、萬(wàn)能粉碎機(jī)、錘式粉碎機(jī)、氣流粉碎機(jī)等，不同的粉碎設(shè)備粉碎原理以及最終得到的粒徑范圍有所差異，我們有必要對(duì)不同粉碎工藝的粉碎原理及粉碎粉體的特性分析進(jìn)行相應(yīng)了解，從而可以依據(jù)原料的粉體學(xué)性質(zhì)選擇適宜的粉碎工藝。

按介質(zhì)種類粉碎一般可以分為濕法粉碎及干法粉碎，我們具體要選擇哪一種粉碎方式還是取決于我們所需要的目標(biāo)粒徑范圍。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)干法粉碎可以將原料粒徑減少至微米級(jí)別，它也是制劑人員常選擇的粉碎方式；但如果目標(biāo)是極小尺寸，例如如果制備納米晶制劑，那更多可以選擇濕法粉碎，因?yàn)樵摲鬯楣に嚳梢酝ㄟ^(guò)循環(huán)研磨等方式可以將粒徑減少至納米級(jí)別。

 

1. 濕法粉碎

 

濕法粉碎的介質(zhì)一般為水或非水溶劑，將原料分散在液體中，泵送通過(guò)研磨室。原料在液體中移動(dòng)并在研磨介質(zhì)中被壓碎。濕法研磨使用再循環(huán)過(guò)程，將液體反復(fù)暴露于研磨介質(zhì)，直到達(dá)到所需的粒度。濕法粉碎區(qū)別于干法粉碎最明顯的優(yōu)勢(shì)是它可以克服粉碎過(guò)程中粉塵飛揚(yáng)的問(wèn)題，并可以通過(guò)淘析、沉降或離心分離等方法分離出所需的物料。濕法粉碎通過(guò)粉碎原理的不同，可將濕法粉碎機(jī)械分為沖擊式、轉(zhuǎn)輥式、磨介式等，具體的設(shè)備有：膠體磨、高壓均質(zhì)機(jī)、高剪切均質(zhì)機(jī)、攪拌磨等。例如制備納米晶制備的一種方法是介質(zhì)研磨法，即藥物、穩(wěn)定劑和水按照一定比例混合后，投入到裝有研磨介質(zhì)（通常是以陶瓷（釔穩(wěn)定氧化鋯）、氧化鋯、不銹鋼、玻璃、鉻、瑪瑙、玻璃或聚苯乙烯樹脂為涂層的珠子）的封閉研磨腔體內(nèi)，高速轉(zhuǎn)動(dòng)下使藥物粒子、研磨介質(zhì)和器壁相互碰撞，產(chǎn)生持續(xù)、強(qiáng)烈的撞擊力和剪切力，從而制得納米晶。

 

 

納米晶制備的另外一種方法是高壓均質(zhì)法。即：API+穩(wěn)定劑混懸液被高壓泵導(dǎo)入可調(diào)縫隙的均質(zhì)閥，瞬間失壓的物料以極高的流速噴出，碰撞在閥組件之一的碰撞環(huán)上，產(chǎn)生高速剪切、撞擊和空穴三大效應(yīng)，達(dá)到細(xì)化和均質(zhì)的作用。

 

 

2. 干法粉碎

 

干法粉碎工藝是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的單程工藝過(guò)程，它的介質(zhì)一般為壓縮空氣、氮?dú)獾?，原料進(jìn)入粉碎設(shè)備后，在粉碎腔體內(nèi)經(jīng)過(guò)各種剪切、擠壓、撞擊、摩擦等作用力后，被排出粉碎腔進(jìn)入收集器內(nèi)，從而達(dá)到減小粒徑的作用。常用的粉碎設(shè)備有：錘式粉碎機(jī)、萬(wàn)能機(jī)械粉碎機(jī)、氣流粉碎機(jī)等。

萬(wàn)能粉碎機(jī)是以撞擊力作用為主的粉碎設(shè)備，屬于中、細(xì)粉碎機(jī)，它的結(jié)構(gòu)主要是帶有鋼齒的圓盤和環(huán)形篩構(gòu)成。通過(guò)鋼齒的沖擊、剪切和研磨，最終通過(guò)篩板出料。它一般有20B/30B/40B三種型號(hào)設(shè)備，不同型號(hào)設(shè)備的轉(zhuǎn)速一般是固定的，不可調(diào)節(jié)，環(huán)形篩一般具有不同孔徑，通過(guò)選用適宜孔徑尺寸的環(huán)形篩，可以得到預(yù)期的粒徑數(shù)據(jù)。它一般適用于中等硬度的干燥物料，不適用于熔點(diǎn)低或者粘性較大的物料。

 

 

錘式粉碎機(jī)是由高速旋轉(zhuǎn)的活動(dòng)錘擊部件與固定圈之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)，原料受到錘擊、碰撞、摩擦等作用力而粉碎，它適用于大多數(shù)藥物，但不適用于高硬度物料以及粘性物料。

 

 

氣流粉碎是將凈化和干燥的壓縮空氣通過(guò)一定形狀的特制噴嘴，形成高速氣流，以巨大的動(dòng)能將帶動(dòng)物料在密閉的粉碎腔體中互相碰撞而產(chǎn)生劇烈的粉碎作用，所需的粒徑大小可以通過(guò)調(diào)節(jié)進(jìn)料壓力和粉碎壓力、下料速度進(jìn)行有效控制。經(jīng)氣流粉碎的原料平均粒徑小，粉碎粒徑范圍一般在0.5-20μm，粒度分布窄；且由于壓縮空氣在噴嘴處絕熱膨脹會(huì)使系統(tǒng)溫度降低，顆粒的粉碎是在低溫瞬間完成，尤其適用于低熔點(diǎn)、熱敏性原料的粉碎。

 

 

3. 粉碎粉體的特性分析研究

 

（1）粒徑

粒徑和粒度分布是原料粉碎工藝的重要評(píng)估手段之一，對(duì)于粉碎效果的評(píng)估判斷起主導(dǎo)作用。一般對(duì)于不同粉碎設(shè)備而言，隨著粉碎時(shí)間的延長(zhǎng) ，粉體的平均粒徑會(huì)逐漸減小，粒度分布變窄，例如氣流粉碎機(jī)，將氣壓增大，粉碎壓力相即提高，會(huì)使粉碎的效果越好。即粉碎強(qiáng)度的增加有利于原料向著微粉化和均齊化方向發(fā)展。粒徑的檢測(cè)方法一般有顯微鏡法、篩分法和光散射法，其中光散射法是主要使用的方法，有干法和濕法兩種，濕法要求粉末分散于介質(zhì)中，但不溶解。一般單一組分可選用濕法檢測(cè)，濕法檢測(cè)的結(jié)果更準(zhǔn)確、穩(wěn)定；如果是多組分可選用干法檢測(cè)。例如有文獻(xiàn)研究了不同粉碎設(shè)備的粉碎時(shí)間和粒徑的關(guān)系，規(guī)律即粉碎時(shí)間越長(zhǎng)，粉碎效果越好。

 

 

（2）松密度、振實(shí)密度

粉體的松密度是指粉體自由堆積狀態(tài)下的量征表現(xiàn)，具體測(cè)量方法是將原料自然填充到帶有刻度的量筒中，讀取體積和重量值，計(jì)算單位容積原料的重量。一般粉體的粒徑、形態(tài)等均會(huì)影響該值的大??；粉體的振實(shí)密度指原料堆積緊密程度和高能團(tuán)聚程度的數(shù)值表征。隨著原料粒徑的減小，粒徑分布變窄，粒子表面能較高從而利于粒子之間相互團(tuán)聚，粉體的松密度和振實(shí)密度均會(huì)相應(yīng)減小。對(duì)于流動(dòng)性良好的粉體，粒子間相互作用相對(duì)較低，松密度和振實(shí)密度在數(shù)值上也較為接近。而對(duì)于流動(dòng)性較差的粉體，粒子間通常存在較強(qiáng)的相互作用，堆密度和振實(shí)密度的差異也較大。松密度值的指導(dǎo)意義蠻大的，一方面是在未得到粒徑結(jié)果的情況下可以粗略評(píng)估原料的粉碎效果，另一方面則有助于估算原料在儀器設(shè)備中的填裝量。例如根據(jù)原料和原輔料粉末混合物的堆密度值，可以預(yù)估所需的濕法制粒罐和流化床、混合機(jī)等設(shè)備的容積尺寸大小。

 

 

（3）壓縮度、孔隙率

一般來(lái)說(shuō)，孔隙率和粉體的松密度一樣是表征顆粒的堆積狀態(tài)。粉體的孔隙率大小與粒子的形態(tài)、表面狀態(tài)、粒子大小及粒徑分布等因素有關(guān)。粉體粒徑越小，粉體的團(tuán)聚程度越嚴(yán)重，即粉體堆積越疏松，孔隙率越大。壓縮度即指粉體的振實(shí)密度與松裝密度之差與振實(shí)密度之比。粉體的壓縮度受粉體的團(tuán)聚性和流動(dòng)性影響，粉體的流動(dòng)性越差，團(tuán)聚性越強(qiáng)，則粉體的壓縮度值越大。壓縮度越小，則代表粉體的流動(dòng)性越好。

 

 

（4）安息角

安息角又稱休止角，是粉體堆積層的自由斜面在靜止的平衡狀態(tài)下，與水平面所形成的最大角。常用的測(cè)量方法是固定圓錐法，即將粉體注入到某一有限直徑的圓盤中心上，直到粉體堆積層斜邊的物料沿圓盤邊緣自動(dòng)流出為止，停止注入，測(cè)定休止角。一般來(lái)說(shuō)，粉體的粒徑越小，粉體之間的作用力越強(qiáng)，休止角越大。

 

 

4. 不同粉碎工藝所帶來(lái)的影響

 

（1）粉碎工藝影響混合均勻度：

在固體制劑生產(chǎn)工藝過(guò)程中，如何保證物料的混合均勻度合格一直都是令制劑工藝人員頭疼的一件事，導(dǎo)致混合不均勻的因素有很多，通常與物料的理化性質(zhì)、制劑工藝的選擇（濕法制粒、干法制粒或粉末直壓）、混合設(shè)備的相匹配性或者人員操作因素等均有關(guān)。其中原料粒徑及其分布對(duì)混合均勻度的影響主要體現(xiàn)在：原料和輔料粒徑相差較大，容易造成混合不勻。1）原料粒徑過(guò)大，粉末越粗，在混合時(shí)容易下沉，從而產(chǎn)生偏析現(xiàn)象，需要對(duì)原料進(jìn)行粉碎處理以降低粒徑。2）原料粒徑越小，粉末越細(xì)，粉體之間相互吸附、抱團(tuán)、靜電作用等就會(huì)凸顯出來(lái)，混合均勻的難度加大。針對(duì)這種情況，可能是粉碎方式及設(shè)備并未選對(duì)，需要選擇一個(gè)粉碎粒度稍小一些的設(shè)備；或者需要更改參數(shù)，降低粉碎速度或壓力。3）不同規(guī)格對(duì)混合均勻度結(jié)果造成的差異的結(jié)果也不同，小規(guī)格更容易存在混合不均勻的問(wèn)題，對(duì)于小規(guī)格制劑產(chǎn)品，微粉化技術(shù)是常用的提高物料混合均勻度的方法之一。使用微粉化原料藥可以提高原輔料接觸面積，有利于低劑量藥物的均勻分散。例如有研究學(xué)者研究了制劑規(guī)格和粉體粒徑的預(yù)估關(guān)系：在正態(tài)分布的情況下，制劑規(guī)格越小，滿足混合均勻度要求時(shí)，所需粒徑越小。

 

 

（2）粉碎工藝影響制劑工藝：

不同的制劑工藝對(duì)于原料的粉碎工藝選擇也有所不同。例如如果是小規(guī)格直壓工藝，那原料一般選擇微粉化處理，例如氣流粉碎，微粉化原料比表面積增大，更容易吸附在輔料表面，將更有利于原輔料混合均勻。而對(duì)于大規(guī)格制劑，API本身占比較高，如果原料的自身流動(dòng)性不好，再經(jīng)過(guò)粉碎工藝處理，那流動(dòng)性更差，很難通過(guò)很少的輔料去改善其性質(zhì)，這種情況下則不適合選擇粉末直壓工藝，可以考慮選擇濕法制粒工藝或干法制粒工藝。對(duì)于某些長(zhǎng)效制劑而言，要求藥物在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢釋放和吸收，則需要將原料選擇較大粒度。

（3）粉碎工藝影響溶出：

不同的粉碎工藝所得到的原料粒徑有所差異，對(duì)制劑溶出也有很大影響。尤其對(duì)于難溶性藥物而言，原料粒徑是影響制劑溶出度的一個(gè)重要物理因素。例如有研究學(xué)者研究不同粒徑原料的頭孢地尼顆粒在不同溶出介質(zhì)中溶出行為比較，研究發(fā)現(xiàn)原料粒徑越小即微粉化處理的原料在不同溶出介質(zhì)中的溶出越快。說(shuō)明對(duì)于難溶性藥物而言，減小原料粒徑能有效提高難溶性藥物的溶出度。但是也要注意一點(diǎn)，原料粒徑并非越小越好，可能到一定程度后，粒徑對(duì)溶出的影響就不明顯了，而且，有些藥物粒徑減小，靜電變大容易聚集，疏水性增加影響潤(rùn)濕，也會(huì)阻礙藥物的溶出速度。

 

 

（4）粉碎工藝影響穩(wěn)定性

穩(wěn)定性是需要在粉碎過(guò)程中重點(diǎn)考慮的因素之一。這包括物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。粉碎過(guò)程中顆粒與顆粒之間或者與器壁之間發(fā)生強(qiáng)烈碰撞，隨著粉碎時(shí)間的延長(zhǎng)就會(huì)不可避免地伴隨熱效應(yīng)和壓力效應(yīng)。有的藥物熔點(diǎn)比較低，在粉碎過(guò)程中會(huì)發(fā)生融化行為；有的原料遇熱不穩(wěn)定，有可能造成原料雜質(zhì)增加或者晶型轉(zhuǎn)變。所以需要根據(jù)原料特性選擇適宜的粉碎設(shè)備，以達(dá)到預(yù)期效果。

 

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