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3D打印TiNi合金的生物相容性

 

摘要：隨著“精確診療”概念的普及，臨床對(duì)植入材料個(gè)性化的需求越發(fā)迫切，3D打印技術(shù)能夠根據(jù)患者需求個(gè)性化地定制植入物形狀，并且可精確控制植入物的復(fù)雜微觀結(jié)構(gòu)。3D打印在硬組織植入領(lǐng)域研究主要集中于鈦及鈦合金，NiTi形狀記憶合金作為重要的生物醫(yī)用材料已經(jīng)獲得了廣泛的應(yīng)用，但Ni離子在人體環(huán)境中的釋放引起了人們的憂慮。本文介紹了TiNi合金的生物相容性以及TiNi合金的表面改性技術(shù)，并提出可通過3D打印制備多孔TiNi合金并對(duì)其進(jìn)行表面復(fù)合處理，以滿足臨床需要。

 

關(guān)鍵詞：3D打印、TiNi合金、生物相容性、表面改性

 

01前言

 

1.1 TiNi合金

 

TiNi合金是一種典型的功能材料，1962年Buehler等人發(fā)現(xiàn)等原子比TiNi合金的熱彈性形狀記憶效應(yīng)，該合金通過不同的成分及合成工藝呈現(xiàn)不同的形狀記憶效應(yīng)（SME）和超彈性(SE)[1]。TiNi合金還具有優(yōu)異的力學(xué)性能、耐腐蝕性、耐磨性以及生物相容性，因此在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域常作為植入物材料被廣泛應(yīng)用[2]。TiNi SMAs與人骨摩擦?xí)r摩擦系數(shù)小、磨損量低，其強(qiáng)度及疲勞性能均高于不銹鋼。TiNi SMAs彈性模量低于不銹鋼，與人骨接近，更適合骨質(zhì)生長(zhǎng)[3]。TiNi合金的高彈性，使之被廣泛用于支架材料[4]。

 

醫(yī)用支架最初由不銹鋼制成，但目前廣泛使用的是TiNi合金，因?yàn)門iNi合金不僅具有超彈性和智能材料效應(yīng)（SME），而且具有良好的生物相容性，表現(xiàn)優(yōu)于其他材料。根據(jù)TiNi的合成機(jī)理，成分的變化會(huì)影響過渡溫度，高溫處理過程中會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)元素，導(dǎo)致氧化和組織缺陷，而且由于TiNi合金形狀記憶特性使其難以精密加工，并造成大量的刀具磨損，以及最重要的是形狀定型和退火等熱處理可以影響鈦鎳合金的相變行為[5]。另外研究表明若利用傳統(tǒng)的加工工藝，在TiNi合金表面會(huì)產(chǎn)生大量的微毛刺，而這種微小的毛刺和粗糙表面會(huì)對(duì)血管造成損傷。TiNi合金進(jìn)行傳統(tǒng)加工時(shí)，不能釋放加工熱和內(nèi)應(yīng)力，因此這種合金并不適合傳統(tǒng)的加工工藝[6]。

 

1.2 3D打印TiNi合金

 

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及臨床對(duì)生物材料需求的不斷提高，所需植入物的復(fù)雜程度以及相關(guān)性能均有很大提高，利用傳統(tǒng)加工工藝很難完成，而3D打印技術(shù)則可滿足這些需求，3D打印可用于其他手段無法實(shí)現(xiàn)的復(fù)雜幾何圖形。3D打印又稱為增材制造（AM），在生物材料領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注，這個(gè)家族的技術(shù)也被稱為快速原型（RP），已經(jīng)成為目前用于組織工程的新型植入物和3D支架開發(fā)技術(shù)的一部分[7]，目前的3D打印技術(shù)有能力改變現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。

 

增材制造技術(shù)，原理是將計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)出的三維模型分解成若干層平面切片，然后把“打印”材料按切片圖形逐層疊加，最終“堆積”成完整的物體[8]。3D打印能夠根據(jù)患者不同組織器官的具體解剖數(shù)據(jù)，利用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)構(gòu)建個(gè)性化三維支架材料，快速精確的重建缺損組織/器官，如骨、軟骨、肌肉、血管等[9]。結(jié)合國(guó)內(nèi)外對(duì)增材制造工藝的分類，其中涉及金屬材料3D打印的技術(shù)主要可分為材料噴射（Material Jetting）、粘合劑噴射（Binder Jetting）粉末床熔融（Powder Bed Fusion）、定向能量沉積（Directed Energy Deposition）、薄材疊層（Sheet Lamination）5類，其中又以粉末床熔融和定向能量沉積為主流[10]。

 

目前，3D打印骨科植入物金屬原材料的研究主要集中于鈦及鈦合金，該材料具備3D打印技術(shù)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)以及鈦金屬本身良好的生物相容性和力學(xué)性能，如目前已使用 3D 打印技術(shù)制造鈦合金胸肋骨，并應(yīng)用于大范圍胸壁缺損的重建修復(fù)，以期滿足個(gè)性化、解剖學(xué)的胸壁重建需求并觀察其臨床療效[11]，是3D打印技術(shù)在醫(yī)療行業(yè)發(fā)展最快速、臨床轉(zhuǎn)化最多的領(lǐng)域之一[12]。TiNi合金形狀記憶材料，在一定的刺激下能夠恢復(fù)原來形狀的金屬合金（SMAs），形狀記憶材料（具有形狀記憶效應(yīng)的材料）可以被3D打印，具有可重復(fù)性和可打印性，其利用增材制造的工藝可見圖1.1[13]。目前，3D打印鈦合金植入物的成型工藝主要以選擇性激光熔融（Selective Laser Melting，SLM）和電子束熔化成型（Electron BeamMelting，EBM）兩種技術(shù)為主[12]。

 

 

圖1.1 TiNi合金增材制造方法

（SLS——選擇性激光燒結(jié)；SLM——選擇性激光熔煉；

LENS——激光工程化近凈成形；EBM——電子束熔化成型）

 

02生物相容性

 

生物相容性是生物醫(yī)用材料的重中之重，生物材料的成功很大程度上取決于它與生物環(huán)境的相互作用。所謂生物相容性，即材料在具體應(yīng)用中表現(xiàn)出的適當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng)的能力 [14]，是現(xiàn)階段評(píng)價(jià)生物材料性質(zhì)的最重要的指標(biāo)。植入材料生物相容性取決于與活體系統(tǒng)之間的相互作用，這種作用包括兩個(gè)方面，一是由于材料的組成物質(zhì)或其降解產(chǎn)物在體內(nèi)環(huán)境下對(duì)植入組織周圍或鄰近組織甚至整個(gè)生命體所產(chǎn)生的影響；二是由于宿主組織對(duì)材料的作用，主要表現(xiàn)為材料在體內(nèi)生理環(huán)境下的腐蝕、降解和吸收[15]。生物相容性的檢測(cè)方法包括體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，體外實(shí)驗(yàn)揭示材料與組織之間的反應(yīng)性質(zhì)，即在離體實(shí)驗(yàn)中，常利用對(duì)細(xì)胞、血液及蛋白質(zhì)等生理物質(zhì)進(jìn)行觀察分析，了解材料與組織的反應(yīng)關(guān)系；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是為了進(jìn)一步對(duì)材料處于動(dòng)態(tài)時(shí)的生物學(xué)行為進(jìn)行生物相容性檢測(cè)[16]。其中包括細(xì)胞毒性、遺傳毒性和致癌實(shí)驗(yàn)、血液相容性、過敏試驗(yàn)、組織學(xué)觀察等[16][17]。

 

由于新興的3D打印技術(shù)的操作流程與傳統(tǒng)加工過程存在較大差異，3D打印技術(shù)生產(chǎn)的鈦及鈦合金產(chǎn)品是否具備生物醫(yī)用材料所需要的安全性是業(yè)界普遍關(guān)注的問題。吳利蘋[18]等人分析了3D打印技術(shù)生產(chǎn)的鈦及鈦合金在耐腐蝕性、生物相容性方面的性能，經(jīng)過大量學(xué)者的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)3D打印和鑄造法制作的鈦及鈦合金試件都具有良好的生物安全性，3D打印技術(shù)不會(huì)改變材料的生物安全性，且在某些條件下，3D打印試件的性能更優(yōu)于傳統(tǒng)加工。

 

2.1 細(xì)胞毒性

 

細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)是指應(yīng)用體外細(xì)胞培養(yǎng)的方法，通過檢測(cè)材料或者其浸提液對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)情況的影響進(jìn)行判斷，細(xì)胞毒性與被測(cè)材料的量尤其是與表面積有關(guān)[19]?？赏ㄟ^直接法和間接法兩種方式檢測(cè)：直接法是將樣品細(xì)胞直接種植在材料上，然后在適宜的條件下進(jìn)行共培養(yǎng)；間接法是將架材料用含有DMEM（培養(yǎng)基）的離心管對(duì)樣品進(jìn)行處理后得到提取物，通過中性紅染色、XTT比色法處理等方法檢測(cè)細(xì)胞活性，從而評(píng)價(jià)該材料的細(xì)胞毒性。有關(guān)體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明[20]，不同表面狀態(tài)TiNi合金、浸提液及其加速降解產(chǎn)物的細(xì)胞毒性都屬于0~1級(jí)，具有較輕微的細(xì)胞毒性。TiNi合金、浸提液及其加速降解產(chǎn)物中Ni含量與細(xì)胞毒性之間未見劑量效應(yīng)關(guān)系。在遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)致畸變、致突變作用，但是由于個(gè)體組織內(nèi)部有差異，還需對(duì)其毒性進(jìn)行深度研究，以確保長(zhǎng)期使用安全。林學(xué)志[21]等人對(duì)定制3D打印的鈦合金板進(jìn)行生物相容性研究，其細(xì)胞毒性測(cè)試中，各組細(xì)胞培養(yǎng)均未見明顯凋亡，表明3D打印平板的細(xì)胞相容性不低于常規(guī)平板。

 

2.2 遺傳毒性和致癌實(shí)驗(yàn)

 

遺傳毒性和致癌實(shí)驗(yàn)是生物材料中最復(fù)雜的問題，Ames實(shí)驗(yàn)，是檢測(cè)基因突變最常用的方法[19]。急性全身毒性實(shí)驗(yàn)用于評(píng)價(jià)材料短期內(nèi)對(duì)機(jī)體的毒性作用[22]。為了能更加準(zhǔn)確地對(duì)遺傳毒性與致癌性作出評(píng)價(jià)，一般還需要進(jìn)行體外染色體畸變和微核實(shí)驗(yàn)作為補(bǔ)充[19]。周星等[23]人針對(duì)人工食管用的TiNi形狀記憶合金，采用小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)研究其生物遺傳毒性，結(jié)果表明TiNi形狀記憶合金的遺傳毒性呈陰性，具有良好的生物相容性的TiNi合金可作為人工食管的支撐材料。

 

2.3 血液相容性

 

血液相容性[19][22]是生物材料與血液接觸時(shí)對(duì)血液破壞作用的量度，包括是否能夠?qū)е卵ㄉ伞⒓t細(xì)胞的破壞、血小板的減少或激活；能否激活凝血因子和人體系統(tǒng)；能否影響血液中各種酶的活性；能否引起有害的免疫反應(yīng)等，溶血實(shí)驗(yàn)?zāi)苊舾械胤磻?yīng)試樣對(duì)紅細(xì)胞的影響，若材料有溶血作用，則材料可能有細(xì)胞毒性。但由于體內(nèi)凝血機(jī)制及個(gè)體復(fù)雜性，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，沒有標(biāo)準(zhǔn)化。郭海霞[24]等人對(duì)TiNi合金與CoCrNiW和CoCrNiMo進(jìn)行動(dòng)態(tài)凝血實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明TiNi的抗凝血特性優(yōu)于兩種鈷合金，根據(jù)溶血率的比較也得出TiNi對(duì)紅細(xì)胞的破壞程度最輕，可見TiNi合金表現(xiàn)了較優(yōu)的血液相容性。

 

2.4 組織學(xué)觀察

 

組織學(xué)觀察[16]指的是在動(dòng)植物體內(nèi)種植生物材料經(jīng)過一段時(shí)間的培養(yǎng)，進(jìn)行組織學(xué)切片觀察的方法，植入物周圍纖維包膜的形成常被認(rèn)為是材料與基體組織間的理想反應(yīng)，是提示材料生物相容性良好的重要指標(biāo)[25]。這是一種體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的方法，借助各種顯微鏡的使用，能真實(shí)地反映材料與生物體的反映情況，對(duì)于材料的臨床應(yīng)用是必要的。上述林學(xué)志[21]等人定制3D打印的鈦合金板經(jīng)過肌肉植入實(shí)驗(yàn)，通過觀察和組織學(xué)測(cè)量顯示各組家兔創(chuàng)而愈合均顯著，3D打印組平板被肌肉組織包裹，未見囊腔等炎癥反應(yīng)，該組肌纖維部分?jǐn)嗔?，但是仍保持基本的纖維束形態(tài)，肌細(xì)胞排列正常，胞漿均勻，細(xì)胞核清晰，與普通組無顯著區(qū)別，沒有組織損傷或炎癥。

 

2.5 形態(tài)學(xué)觀察

 

形態(tài)學(xué)觀察[16]是基于生物材料一起培養(yǎng)的細(xì)胞形成的形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)特征的一種方法，此法可用于體內(nèi)體外的研究，應(yīng)用各種染色法可觀察到細(xì)胞與組織的各種形態(tài)學(xué)特征。這是一種所有方法中最基本最傳統(tǒng)的方法，使用也最廣泛。Oleg V.Kokorev[26]等人觀察由SHS法制成的多孔TiNi合金的細(xì)胞的演變形態(tài)學(xué)特征，細(xì)胞積極生長(zhǎng)并繁殖，第7-14天松散的纖維結(jié)締組織的主要成分形成，第21-28天形成致密的結(jié)締組織。

 

2.6 多孔結(jié)構(gòu)對(duì)生物相容性的影響

 

TiNi是目前唯一投入實(shí)際應(yīng)用的形狀記憶合金，已成功應(yīng)用于支架、導(dǎo)管、正畸線等領(lǐng)域，但是這種合金制作的植入物與骨頭的彈性模量差別較大，這種不匹配會(huì)對(duì)生物組織產(chǎn)生力學(xué)屏蔽，從而會(huì)促進(jìn)生物組織的反應(yīng)[16]。為了進(jìn)一步降低彈性模量，使用鈦及鈦合金的多孔材料是一個(gè)非常有效的方法，彈性模量可以很容易地通過孔隙率的變化來調(diào)節(jié)。而且多孔結(jié)構(gòu)可降低其密度并提高滲透性，從而使新的骨骼組織更易于在內(nèi)生長(zhǎng)、體液更易輸送[27]。而且發(fā)現(xiàn)多孔合金能夠在沒有表現(xiàn)出明顯炎癥和排斥反應(yīng)的基礎(chǔ)上，很好地實(shí)現(xiàn)骨組織的內(nèi)生，長(zhǎng)入的速率隨時(shí)間而增加，甚至在幾周后可以達(dá)到大范圍地長(zhǎng)入[14]。多孔具有很好的骨重構(gòu)性和高的滲透性和組織粘附性[28]。但是，多孔結(jié)構(gòu)有較大比表面積，因此對(duì)于醫(yī)用多孔合金來說，良好的表面耐蝕性能和生物相容性就顯得非常重要了。目前已經(jīng)有大量的體外體內(nèi)試驗(yàn)和臨床使用表明，多孔形狀記憶合金具有人體可接受的生物相容性[14]。

 

2.7 Ni離子的腐蝕

 

人體體液中包含大量水、氧、蛋白質(zhì)和各種離子，他們可使TiNi合金成分中含量約50%~55%的Ni可能釋放，形成局部高濃度的Ni離子溶液，Ni雖然是人體所必需的微量元素，然而鎳過量也會(huì)對(duì)人體造成傷害，長(zhǎng)期接觸鎳可引起接觸性皮炎、貧血、慢性鼻炎等疾病[29]，其含量在體內(nèi)的升高、降低都會(huì)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等功能造成影響，甚至具有致敏、致癌、致突變等嚴(yán)重影響[30]。因此，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)于鎳離子的腐蝕溶出問題做了大量的研究工作。

 

TiNi合金具有優(yōu)異的生物相容性，這是不爭(zhēng)事實(shí)。在空氣中，鈦被一層致密惰性的氧化膜覆蓋而免于被腐蝕，主要就是這層氧化膜使鈦具備了良好的生物相容性[16]，對(duì)于TiNi合金，由于鈦原子氧親和力比鎳原子高， Ni-Ti SMA表面會(huì)形成這層TiO2膜，該膜能有效阻止鎳離子的釋放，但是一旦破壞難以自行恢復(fù)。在體內(nèi)腐蝕條件下，循環(huán)負(fù)載可能導(dǎo)致TiO2膜破壞，保護(hù)性氧化物層失效[29]。對(duì)NiTi合金的離子釋放測(cè)量表明，鎳離子的初始釋放速率很高，但下降很快。研究金屬植入體材料特定使用環(huán)境中的腐蝕過程和行為的研究具有現(xiàn)實(shí)意義，梁成浩[31]等人采用電化學(xué)測(cè)試技術(shù)，在生理鹽水中對(duì)生物醫(yī)用TiNi基SMA的腐蝕行為進(jìn)行研究，驗(yàn)證了析出物成為孔蝕誘發(fā)的敏感位置，認(rèn)為盡管TiNi SMA 有著良好的耐全面腐蝕能力，但具有孔蝕敏感性使得潛在的生理危害性增加，因此TiNi合金作為長(zhǎng)期植入人體的植入器械可能并不十分合適，驗(yàn)證了王小祥、郭海霞[24][32]等人提出的結(jié)論。在模擬唾液的中低電位下，鎳鈦記憶合金中鎳離子的腐蝕溶出量較大，比在其他生理環(huán)境中嚴(yán)重， 幾乎相差10倍[30]。

 

解決這一問題的較好辦法就是建立一個(gè)屏蔽層來抑制Ni進(jìn)入體液，鄭斌[33]等人采用等離子體源增強(qiáng)磁控濺射和沉積技術(shù)，在TiNi合金表面成功鍍制了梯度DLC（類金剛石）膜，結(jié)果表明該膜顯著地增強(qiáng)了TiNi合金基體的抗腐蝕能力，以及表面改性沒有明顯影響TiNi合金基體的使用性能。聞雅[34]等人在TiNi合金表面進(jìn)行W離子注入，研究表明離子注入顯著抑制了TiNi合金在Hank’s溶液中Ni離子的析出，提高了TiNi合金的耐腐蝕能力。D.Ionita[35]在人造唾液環(huán)境中分析經(jīng)過老化處理TiNi合金的耐蝕性，得出具有耐蝕性可以用兩種機(jī)制解釋：亞穩(wěn)態(tài)沉淀物與NiTi基質(zhì)具有相干或半相干邊界，它們的應(yīng)力場(chǎng)導(dǎo)致腐蝕過程，以及用較大量的鈦富集表面鈍化膜，可形成更具保護(hù)性的二氧化鈦外層來提高耐腐蝕性。已有研究確定，鈍化氧化物層的均勻性和穩(wěn)定性而不是厚度對(duì)于防止TiNi腐蝕更重要[36]。D.N. Awang Shri[37]等人檢測(cè)鈦鎳合金在HPT（高壓扭轉(zhuǎn)）變形前后的腐蝕行為，結(jié)果表明HPT變形后TiNi合金上形成了更穩(wěn)定和保護(hù)性的鈍化膜，這是因?yàn)镠PT變形后在TiNi合金中引起的結(jié)構(gòu)變化會(huì)形成更均勻的鈍化膜，提出該研究中TiNi耐蝕性的提高可能歸因于HPT形變引起的納米化和非晶化。納米結(jié)構(gòu)合金的耐蝕性可歸功于提供快速擴(kuò)散路徑和高密度晶界，微結(jié)構(gòu)的變化可能影響鈦鎳的腐蝕行為[38]。

 

03TiNi合金的表面改性

 

TiNi合金已被用于支架技術(shù)、整形外科、正牙學(xué)和心血管、神經(jīng)外科等領(lǐng)域，對(duì)比不銹鋼等其他合金材料，TiNi合金是生物醫(yī)學(xué)植入物的更好選擇。但是在機(jī)械和熱負(fù)荷條件下，TiNi合金與人體生物系統(tǒng)的腐蝕傾向更大，因此在循環(huán)載荷、拉伸等條件下長(zhǎng)期使用可能會(huì)釋放出不需要的Ni離子，使得這種材料的生物相容性成為一個(gè)重要問題[39]。對(duì)NiTi合金的離子釋放測(cè)量表明，鎳離子的初始釋放速率很高，但下降很快，NiTi生物相容性的降低似乎是由于合金的腐蝕和離子釋放[40]。呂曉迎[41]等人采用MTT法評(píng)價(jià)Ni2+在處理L929細(xì)胞后的細(xì)胞毒性并與采用BiostarM-140s芯片檢驗(yàn)做出比較，結(jié)果表明MTT法處理細(xì)胞24h后雖然細(xì)胞毒性為0級(jí)，但是已經(jīng)引起了636個(gè)基因發(fā)生差異表達(dá)，詳細(xì)分析后發(fā)現(xiàn)此時(shí)已經(jīng)對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生了較為廣泛的負(fù)面影響。

 

因此需要對(duì)TiNi合金進(jìn)行表面改性，表面改性一方面可降低鎳離子釋放，另一方面可提高其生物相容性。為此，國(guó)內(nèi)外大量學(xué)者做了大量的研究工作，從多種角度對(duì)合金表面進(jìn)行改性，以提高其生物相容性，供人體長(zhǎng)期使用，如表3.1。

 

表3.1 醫(yī)用TiNi合金表面改性方法

 

序號(hào)	方法	結(jié)果	參考文獻(xiàn)
1	離子注入技術(shù)（W、Cr、O等）	耐蝕性提高，減少鎳釋放量，未產(chǎn)生有害的機(jī)械、生物效應(yīng)。	[34][42][43]
2	嚴(yán)重塑性變形的HPT技術(shù)	SPD引起的納米化和非晶化提高了TiNi合金的腐蝕行為，抗蝕。	[37]
3	等離子體沉積	耐蝕性提高，制成梯度DLC膜	[33]
4	等離子體表面合金化	鉬改性層，耐磨性提高，抑制鎳的釋放	[44]
5	超細(xì)晶TiNi合金電化學(xué)拋光	納米級(jí)蝕坑，耐蝕性、耐磨性、生物活性均提高	[45]
6	等離子噴涂Ti和TiNb涂層	涂層后的NiTi合金可有效防止金屬表面Ni2+釋放，提高NiTi合金的生物相容性和安全性。	[46]
7	低溫去合金化（脫鎳）	完全無鎳的具有納米網(wǎng)架結(jié)構(gòu)的水合氧化鈦膜，誘導(dǎo)Ca、P沉積生物活性提高。	[47]
8	微弧氧化	含Ca、P的均勻微孔涂層無裂紋，血液相容性好	[48]
9	熱氧化處理	生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目均符合GB系列標(biāo)準(zhǔn)的要求，表面可檢測(cè)到的鎳離子大大減少，NiTi上人內(nèi)皮單層的完整性取決于合金的表面化學(xué)性質(zhì)，可以使用簡(jiǎn)單的氧化熱處理對(duì)其進(jìn)行控制。	[49][50]
10	機(jī)械拋光后熱處理	表面上仍殘留大量的金屬鎳或氧化鎳	[50]
11	磁性拋光	支架表面粗糙度降低了2.3至17.9 pct，并且支架從導(dǎo)管中展開的推出力更低。	[51]
12	電解拋光	對(duì)抗折性能及抗腐蝕性能研究結(jié)論不同，有爭(zhēng)議	[52]
13	溶膠凝膠法	表面致密穩(wěn)定的SiO2涂層有優(yōu)異的耐蝕性，能有效阻止鎳離子從合金基質(zhì)中溶出。	[53]
14	電化學(xué)沉積--堿處理	羥基磷灰石涂層，改善組織相容性及生物活性	[54]
14	仿生溶液生長(zhǎng)法	在多孔TiNi合金表面形成致密且均勻的羥基磷灰石涂層，展現(xiàn)出良好的生物相容性，在一定范圍內(nèi)，孔隙率的增加有利于羥基磷灰石的形核與生長(zhǎng)。	[55]
15	逐層（LBL）自組裝方法	聚乙烯亞胺/肝素薄涂層具有較好的耐腐蝕性和血液相容性。	[56]

 

機(jī)械拋光、電化學(xué)拋光和熱處理TiNi的結(jié)果顯示，在成纖維細(xì)胞毒性和細(xì)胞相容性、內(nèi)皮細(xì)胞相容性和溶血方面，表面修飾之間沒有差異。然而，與機(jī)械拋光和電化學(xué)拋光的NiTi相比，熱處理的NiTi表面的血栓形成性顯著降低。血小板鋪展的差異歸因于表面鎳的表面濃度和氧化狀態(tài)[40]。熱氧化、自組裝和表面去合金化技術(shù)以其簡(jiǎn)便易行、膜與基體結(jié)合力強(qiáng)、可處理復(fù)雜幾何表面器械等優(yōu)勢(shì)顯示出良好的應(yīng)用潛力[30]。

 

 04 結(jié)語(yǔ)

 

利用3D打印技術(shù)可制備多孔TiNi合金材料，多孔植入體的設(shè)計(jì)可以改善骨向表面的嵌入，減少骨與金屬表面彈性模量的差異，防止植入物的無菌性松動(dòng)，提高其長(zhǎng)期的穩(wěn)定性。傳統(tǒng)的制造方法不允許制造具有高分辨率的復(fù)雜多孔結(jié)構(gòu)，而采用3D打印技術(shù)，可使得我們能夠制造用于硬組織工程的復(fù)雜多孔植入體[57]。3D印刷的多孔鈦鎳合金具有良好的機(jī)械性能和內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)，這也為填充藥物提供了理想的空腔[57]?？讖降男螤畲笮【捎绊懠?xì)胞的行為，在孔隙尺寸相同的前提下，細(xì)胞受到的機(jī)械刺激越強(qiáng)烈，細(xì)胞更易于分化[59]。而且也有研究證明[55]可在多孔TiNi合金表面制備涂層，展現(xiàn)出良好的生物相容性，在一定范圍內(nèi)，孔隙率的增加有利于生物相容性。

 

大量研究[60]表明植入體表面合適的微米結(jié)構(gòu)或納米結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞的行為表現(xiàn)出積極作用，能夠增加植入體的生物活性和生物相容性，而兼具微米與納米多級(jí)結(jié)構(gòu)表面的種植體表現(xiàn)出微米和納米結(jié)構(gòu)的協(xié)同效應(yīng)。經(jīng)過多年納米技術(shù)的不斷發(fā)展可知，將材料顆粒縮小至納米限度時(shí)，它的多方面性能都能得到明顯改善[61]。因此可以考慮，根據(jù)不同需要在TiNi合金表面形成微米級(jí)、納米級(jí)或微納米級(jí)的蝕坑和涂層。熱氧化處理后檢測(cè)到的鎳離子含量大大減少[50]，熱氧化是一種工藝簡(jiǎn)單，性價(jià)比高的原位生長(zhǎng)的鍍膜工藝，因此也有報(bào)道指出，噴涂納米顆粒鈦、碳化鈦或氮化鈦末再進(jìn)行熱氧化，制備功能薄膜[62]。

 

表面阻擋層如氧化鈦、氮化鈦或碳化鈦已被證明能提高致密NiTi表面活性劑的耐磨性、耐腐蝕性和生物相容性。與傳統(tǒng)的致密NiTi相比，多孔NiTi復(fù)雜的表面形貌和大的表面積給鎳的釋放帶來了更嚴(yán)重的問題。因此對(duì)表面改性技術(shù)的要求更加嚴(yán)格[43]。

 

由于考察角度、實(shí)驗(yàn)方法、測(cè)試設(shè)備的差異，鎳鈦記憶合金生物相容性的評(píng)價(jià)結(jié)果目前仍存在許多爭(zhēng)議[29]。生物學(xué)評(píng)價(jià)從整體、細(xì)胞、分子生物學(xué)以確保生物材料安全地應(yīng)用于人體組織，根據(jù)GB/T 16886.1中的要求，未涉及在生物化學(xué)和分子生物學(xué)層面，這應(yīng)該是未來需要探究和發(fā)展的方向[49]。當(dāng)前對(duì)于含鎳鈦醫(yī)用合金植入人體內(nèi)鎳離子的代謝過程方面的研究尚不夠系統(tǒng)和全面[30]。組織內(nèi)鎳的擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)也與培養(yǎng)基不同，因此鎳在人體內(nèi)的擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)有待進(jìn)一步研究[28]。對(duì)于多孔材料，關(guān)于孔徑形狀的影響缺乏體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，有待于進(jìn)一步完善。

 

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