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摘要：目的：探討阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推的藥學(xué)考量。方法：通過(guò)調(diào)研國(guó)內(nèi)外已獲批阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥申報(bào)情況，結(jié)合研發(fā)和審評(píng)實(shí)踐，對(duì)阿達(dá)木單抗質(zhì)量屬性風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)及相似性評(píng)價(jià)方法進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，著重討論藥學(xué)相似性評(píng)價(jià)要素的內(nèi)容和基本考量，并闡述適應(yīng)癥外推的藥學(xué)考慮。結(jié)果和結(jié)論：阿達(dá)木單抗質(zhì)量相似性研究是其整體相似性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，也是適應(yīng)癥外推的前提；針對(duì)藥學(xué)比對(duì)研究中所觀察到的候選藥和參照藥之間的質(zhì)量差異，應(yīng)考慮產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關(guān)聯(lián)性，并結(jié)合非臨床和/或臨床證據(jù)科學(xué)論證質(zhì)量差異是否具有臨床意義。

 2015年我國(guó)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對(duì)生物類(lèi)似藥的研發(fā)、評(píng)價(jià)和管理工作具有重要意義。鑒于生物制品具有相對(duì)分子質(zhì)量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、活性對(duì)其結(jié)構(gòu)完整依賴(lài)強(qiáng)、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等特點(diǎn)，為了進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)，結(jié)合當(dāng)前研發(fā)和審評(píng)實(shí)踐， 2021年2月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）進(jìn)一步發(fā)布了《生物類(lèi)似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]。該指導(dǎo)原則藥學(xué)內(nèi)容重點(diǎn)介紹了生物類(lèi)似藥藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)要素、如何進(jìn)行生物類(lèi)似藥質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)、適應(yīng)癥外推時(shí)的藥學(xué)考慮等，為生物類(lèi)似藥藥學(xué)相似性評(píng)價(jià)提供更為細(xì)化和規(guī)范的指導(dǎo)建議。

阿達(dá)木單抗(adalimumab)的原研藥修美樂(lè) (Humira)，由Abbvie公司研發(fā)，是全球首個(gè)獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）單克隆抗體（IgG1κ），每條重鏈由451個(gè)氨基酸組成（糖基化位點(diǎn)N301），每  條輕鏈由214個(gè)氨基酸組成，分別于2003年、2010年在美國(guó)和中國(guó)上市。作為生物類(lèi)似藥研發(fā)最熱門(mén)的靶點(diǎn)之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)有30余家企業(yè)申報(bào)阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥的臨床研究，自2016年9月美國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)Amgen公司申報(bào)的Amjevita上市，截止2022年6月FDA、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、NMPA 和一共批準(zhǔn)了近20款阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥（表1）。修美樂(lè)上市以來(lái)申報(bào)獲批了多種規(guī)格和包裝形式，并且進(jìn)行了處方變更。目前修美樂(lè)在全球獲批的適應(yīng)癥多達(dá)9個(gè)，其在不同適應(yīng)癥的作用機(jī)制也不盡相同[2]，其生物類(lèi)似藥研發(fā)和相似性評(píng)價(jià)具有代表性，因此，本研究以阿達(dá)木單抗為案例，深入討論生物類(lèi)似藥質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推的藥學(xué)考量，以期為工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)研究和評(píng)價(jià)提供參考。

一阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥質(zhì)量相似性研究

1.1 質(zhì)量屬性的評(píng)估分級(jí)

申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合已有研究數(shù)據(jù)和公開(kāi)文獻(xiàn)等，依據(jù)阿達(dá)木單抗參照藥的質(zhì)量屬性對(duì)生物學(xué)功能、藥動(dòng)/藥效（PK/PD）、安全性、有效性和免疫原性的潛在影響，采用合適的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)質(zhì)量屬性進(jìn)行分級(jí)。隨著對(duì)產(chǎn)品認(rèn)知的不斷深入，進(jìn)而更新產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性與臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益之間的相關(guān)性，以及在不同適應(yīng)癥中作用機(jī)制不同，也可能對(duì)質(zhì)量屬性的分級(jí)重新進(jìn)行調(diào)整。本案例中阿達(dá)木單抗質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法詳見(jiàn)下表（表2），相似性接受標(biāo)準(zhǔn)為，等級(jí)1 的質(zhì)量屬性采用等效性檢驗(yàn)（產(chǎn)品作用機(jī)制或臨床表現(xiàn)直接相關(guān)的質(zhì)量屬性），等級(jí)2 的質(zhì)量屬性采用90%以上候選藥的檢測(cè)結(jié)果落在參照藥質(zhì)量范圍內(nèi)（?x±3s，臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益具有相對(duì)較低風(fēng)險(xiǎn)的屬性），等級(jí)3 的質(zhì)量屬性為定性或圖譜比對(duì)（臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益具有較低風(fēng)險(xiǎn)的屬性或非定量數(shù)據(jù)）。對(duì)于阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥質(zhì)量相似性研究不限于本示例中列舉的分析項(xiàng)目和分析方法及相似性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)

在質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)考慮參照藥和候選藥的選擇、方法的確認(rèn)和驗(yàn)證，以及理化特性、純度和雜質(zhì)、生物學(xué)活性、免疫學(xué)特性及Fc 功能、穩(wěn)定性相似性比對(duì)研究等。

參照藥和候選藥的選擇方面，修美樂(lè)在國(guó)內(nèi)先后獲批了 40mg：0.8mL 預(yù)填充式注射筆、40mg：0.8mL 預(yù)填充式注射器、40mg：0.4mL 預(yù)填充式注射筆、40mg：0.4mL 預(yù)填充式注射器、20mg：0.2mL 等多種規(guī)格和包裝形式。其中40mg：0.8mL 和40mg：0.4mL、20mg：0.2mL 的規(guī)格制劑處方不同，為改善患者的依從性，高濃度規(guī)格的修美樂(lè)中去除處方中的離子緩沖系統(tǒng)（枸櫞酸鹽/磷酸鹽）、氯化鈉等，僅保留甘露醇和聚山梨醇酯80 兩種輔料。原則上候選藥和參照的規(guī)格和包裝形式應(yīng)一致，如不同，應(yīng)有充足的理由和依據(jù)。對(duì)于阿達(dá)木單抗而言，目前國(guó)內(nèi)已獲批的阿達(dá)木生物類(lèi)似藥企業(yè)均選取40mg：0.8mL 的規(guī)格用于相似性研究，但后續(xù)正在研發(fā)的企業(yè)可能面臨40mg：0.8mL 規(guī)格的不可獲得，提醒申請(qǐng)人關(guān)注不同規(guī)格制劑處方差異可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響。若候選藥開(kāi)發(fā)多種規(guī)格，相似性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)納入不同規(guī)格的制劑；候選藥應(yīng)納入擬商業(yè)化工藝生產(chǎn)的批次，通常包括臨床、工藝驗(yàn)證批次等；對(duì)于中試規(guī)模的批次，如評(píng)估工藝變更前后候選藥質(zhì)量具有可比性也可納入相似性分析。在批次數(shù)量上，為充分捕獲參照藥結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性和批間的變異性以及充分表征和評(píng)估候選藥的批間質(zhì)量差異，美國(guó)FDA 要求納入至少10 批次具有一定時(shí)間跨度的參照藥與6~10 批次的候選藥進(jìn)行質(zhì)量比對(duì)研究[3]。如ABP501 質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)納入10:24:18 批（候選藥：美國(guó)來(lái)源原研藥：歐盟來(lái)源原研藥），BI 695501 納入13:58：86 批,PF-06410293 納入10：68:78 批。我國(guó)指導(dǎo)原則中要求選擇的批次具有代表性，而批次數(shù)量尚缺乏細(xì)化的說(shuō)明，但國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè)納入的參照藥的批次也均達(dá)到10 批以上，候選藥也至少達(dá)到6 批以上。目前我國(guó)研發(fā)的部分阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生了不同程度工藝優(yōu)化、規(guī)模放大等，其中某生物類(lèi)似藥在臨床期間工藝變更前后藥學(xué)分析顯示具有差異，制劑處方也發(fā)生了變更，且變更前樣品用于PK 相似性研究，申請(qǐng)人開(kāi)展了包括變更前后樣品和參照藥3 臂的全面藥學(xué)比對(duì)分析和非臨床橋接研究。為提供整體相似性評(píng)價(jià)一致的物質(zhì)基礎(chǔ)，建議申請(qǐng)人盡早采用擬商業(yè)化工藝生產(chǎn)的樣品用于相似性研究，特別是關(guān)鍵性臨床比對(duì)研究。

分析方法的驗(yàn)證和確認(rèn)方面，用于分析相似性評(píng)價(jià)的方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)，其中用于原液和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放行和貨架期的檢測(cè)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)全面的驗(yàn)證。用于檢測(cè)功能活性或通過(guò)圖譜比對(duì)的表征檢測(cè)項(xiàng)目[如差示掃描量熱法（DSC）、圓二色譜（CD）等]）的分析方法，可不進(jìn)行全面的驗(yàn)證和產(chǎn)品特異性的確認(rèn)，但應(yīng)確保其分析方法科學(xué)合理、符合預(yù)期用途，具有良好的可靠性和重現(xiàn)性。

理化特性分析包括一級(jí)結(jié)構(gòu)、高級(jí)結(jié)構(gòu)、翻譯后修飾（不限于糖基化修飾）研究等。對(duì)于采用“頭對(duì)頭”定性比對(duì)或圖譜比對(duì)方式進(jìn)行評(píng)估的質(zhì)量屬性，如氨基酸序列、相對(duì)分子質(zhì)量、二硫鍵配對(duì)、等電點(diǎn)、消光系數(shù)、高級(jí)結(jié)構(gòu)等的分析，通常僅需采用適當(dāng)候選藥和參照藥批次用于比對(duì)研究。對(duì)于一級(jí)結(jié)構(gòu)分析，應(yīng)通過(guò)多種酶切的形式使質(zhì)譜覆蓋率達(dá)到100%，且氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥一致。對(duì)于高級(jí)結(jié)構(gòu)分析，除表中列舉的技術(shù)手段外，國(guó)外企業(yè)還采用了較為先進(jìn)的方法，如氫氘交換、x 射線結(jié)晶、核磁共振技術(shù)等，有助于證明候選藥和參照藥的指紋級(jí)相似。若候選藥和參照藥高級(jí)結(jié)構(gòu)的表現(xiàn)略有差異（如由于制劑處方的不同，熱穩(wěn)定性指標(biāo)Tm 值有差異等），申請(qǐng)人應(yīng)提供相關(guān)研究數(shù)據(jù)論證差異不是產(chǎn)品本身分子間的差異。阿達(dá)木單抗的翻譯后修飾一般為氧化、脫酰胺/天冬氨酸異構(gòu)化、糖化、N/C 末端變異體等。氧化位點(diǎn)通常為Met34、 Met83、Met256 等，其中Met256 在FcRn 結(jié)合區(qū)域，考慮到可能會(huì)降低FcRn 親和力和熱穩(wěn)定性，若氧化比例高于參照藥，應(yīng)結(jié)合親和力檢測(cè)和穩(wěn)定性研究（強(qiáng)制降解）進(jìn)行評(píng)價(jià)。脫酰胺修飾通常發(fā)生在重鏈Asn27、Asn30、Asn319、Asn388 等位點(diǎn)，應(yīng)結(jié)合修飾位點(diǎn)位置（是否在CDR 區(qū)）等評(píng)估可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。另外還有候選藥可能有三硫化物、硫醚、半胱氨酸化修飾等，也應(yīng)結(jié)合修飾的含量及類(lèi)型評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。同時(shí)應(yīng)關(guān)注樣品處理過(guò)程可能對(duì)翻譯后修飾類(lèi)型和含量的影響以及穩(wěn)定性研究期間翻譯后修飾的變化。

糖基化修飾方面，目前已獲批的阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥，均采用 CHO 細(xì)胞作為宿主細(xì)胞，和參照藥一致。糖基化修飾位點(diǎn)均確認(rèn)為N301，與參照藥的糖型譜圖均具有相似的分布，但在糖型含量或糖基化占有率上略有差異（表3）。在進(jìn)行相似性評(píng)價(jià)時(shí)，基于當(dāng)前對(duì)糖型和Fc 端功能活性、PK、免疫原性的關(guān)系的認(rèn)知，一般可將不同糖型按照百分比含量統(tǒng)計(jì)為總?cè)r藻糖（去巖藻糖+總高甘露糖）、去巖藻糖、末端半乳糖、總高甘露糖、總唾液酸等進(jìn)行分類(lèi)比較?？?cè)r藻糖包括G0-N、G0、G1、G2 和高甘露糖型，可增加FcγRIIIa 親和力以及ADCC 活性；末端半乳糖通過(guò)增加抗體和C1q 的結(jié)合力增加CDC 效應(yīng)；高唾液酸可能增加抗體半衰期、減弱單抗的ADCC；高甘露糖型可縮短單抗的半衰期、增強(qiáng)單抗的ADCC 功能。因此，糖基化修飾作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，原則上候選藥應(yīng)與參照藥具有相似性。若糖型含量存在差異，可結(jié)合候選藥和參照藥的FcγRIIIa、C1q 的親和力、酶切去除唾液酸前后生物學(xué)活性差異、ADCC、CDC活性、臨床PK 表現(xiàn)等綜合分析。若候選藥和參照藥的ADCC 活性和CDC 活性、以及臨床PK 等均相似，或糖型含量雖有差異，但均較低（如唾液酸糖型含量有差異，但均小于1%），即使糖型分布及含量存在差異也不能排除候選藥和參照藥的相似性。同時(shí)也會(huì)關(guān)注是否早期開(kāi)發(fā)批次糖型分布含量差異較大，工藝優(yōu)化后的臨床批次和工藝驗(yàn)證批次與參照藥更相似。

純度和雜質(zhì)方面，申請(qǐng)人應(yīng)盡可能采用先進(jìn)、正交、靈敏的方法對(duì)候選藥和參照藥的純度和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定量及表征。在對(duì)大小異構(gòu)體進(jìn)行相似性研究時(shí)，通常采用SEC-HPLC、CE-SDS 等檢測(cè)方法對(duì)所有批次進(jìn)行分析。首先應(yīng)進(jìn)行譜圖的疊加比對(duì)，若有新峰產(chǎn)生，應(yīng)說(shuō)明其成分并評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。如安進(jìn)公司ABP501 在SEC 圖譜中聚體峰和單體峰之間有新峰，但含量＜0.1%，結(jié)合其他正交的方法研究評(píng)估認(rèn)為影響可忽略不計(jì)。再對(duì)單體、重鏈+輕鏈、聚體、片段等關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析，若聚體或片段含量有差異，應(yīng)結(jié)合含量多少和差異大小以及生物學(xué)活性檢測(cè)結(jié)果等綜合評(píng)估。另外還應(yīng)關(guān)注此類(lèi)質(zhì)量屬性隨時(shí)間推移的變化情況，必要時(shí)應(yīng)分別對(duì)時(shí)間調(diào)整后（有效期末）和未調(diào)整（放行時(shí)）的結(jié)果進(jìn)行分析。電荷異構(gòu)體可能影響產(chǎn)品的有效性、安全性和免疫原性，也是候選藥和參照藥最易產(chǎn)生差異的質(zhì)量屬性之一。應(yīng)盡可能收集候選藥和參照藥的各組分餾分并進(jìn)行表征鑒定，開(kāi)展不同組分的生物學(xué)活性比較；通常阿達(dá)木單抗酸性變異體主要為含脫酰胺、氧化、唾液酸化修飾的變異體以及片段等，堿性變異體主要為重鏈含有1 或2 個(gè)賴(lài)氨酸的變異體、449 位脯氨酸酰胺化等。評(píng)價(jià)時(shí)可結(jié)合CpB 酶切前后的圖譜、各組分TNF-α結(jié)合和中和活性、ADCC活性等檢測(cè)結(jié)果綜合評(píng)估電荷異構(gòu)體的含量分布差異對(duì)候選藥和參照藥的相似性影響。由于候選藥和參照藥參照藥宿主細(xì)胞和生產(chǎn)工藝的不同，工藝相關(guān)雜質(zhì)（細(xì)胞培養(yǎng)成分、殘留HCP、DNA、蛋白A 等）可能和參照藥參照藥不同，但應(yīng)評(píng)估雜質(zhì)譜和雜質(zhì)水平的異同對(duì)產(chǎn)品安全性的潛在影響，并制定合理的質(zhì)量控制策略。

生物學(xué)活性和功能研究應(yīng)采用反映其作用機(jī)制的檢測(cè)方法，并盡可能采用多種不同的生物學(xué)活性分析方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的活性分析和相似性評(píng)估。對(duì)具有多重生物活性的，其關(guān)鍵活性應(yīng)當(dāng)分別進(jìn)行分析和評(píng)估。阻斷可溶性TNFα和TNFR 結(jié)合被認(rèn)為是阿達(dá)木單抗主要作用機(jī)制，通常采用等效性檢測(cè)評(píng)價(jià)候選藥和參照藥的細(xì)胞凋亡抑制活性和可溶性TNFα（Soluble TNFα，sTNFα）結(jié)合活性（可采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)/表面等離子體共振/熒光能量共振轉(zhuǎn)移等方法）。另外還評(píng)價(jià)膜型TNFα結(jié)合、反向信號(hào)、ADCC（NK 細(xì)胞/PBMC）、CDC 等功能活性、以及FcRn 受體、Fcγ受體親和力（FcγRⅠ、FcγRⅡa、FcγRⅡb/c、FcγRⅢa V158、FcγRⅢa V158 F158）、 FcγRⅢb）、混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（mixedlymphocyte reaction,MLR）、抑制VCAM-1 黏附分子表達(dá)、LT-α結(jié)合等。生物學(xué)活性對(duì)糖型含量、電荷異構(gòu)體等質(zhì)量屬性差異的解釋論證至關(guān)重要，應(yīng)盡可能選用經(jīng)充分優(yōu)化、變異性小且能反應(yīng)作用機(jī)制的測(cè)定方法。若活性測(cè)定采用不同批次的參比品，應(yīng)關(guān)注不同批次參比品的生物學(xué)活性的橋接標(biāo)定。

穩(wěn)定性比對(duì)研究是質(zhì)量相似性研究和評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容，熱穩(wěn)定性和強(qiáng)制降解對(duì)比研究應(yīng)納入相似性評(píng)價(jià)，用于評(píng)價(jià)候選藥和參照藥潛在的結(jié)構(gòu)差異和降解途徑（雜質(zhì)）的差異。強(qiáng)制降解研究通常進(jìn)行包括氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、光照、振蕩等條件下的降解譜的比對(duì)。由于強(qiáng)制降解研究可能掩蓋某些降解機(jī)制，應(yīng)該開(kāi)展加速（如25℃ 6 個(gè)月）穩(wěn)定性對(duì)比研究。若候選藥的制劑處方和參照藥不一致，可能導(dǎo)致產(chǎn)品降解速率可能不同，應(yīng)證明產(chǎn)品穩(wěn)定性差異是源于處方差異而不是分子本身的差異（如當(dāng)置換為和參照藥一樣的制劑處方時(shí)，結(jié)果顯示產(chǎn)品降解速率一致）。應(yīng)關(guān)注如果穩(wěn)定性研究不是“頭對(duì)頭”進(jìn)行時(shí)，方法變異性可能對(duì)降解速率差異的影響。另外穩(wěn)定性研究選擇樣品的在效期內(nèi)時(shí)間點(diǎn)也可能對(duì)比對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究支持候選藥保存條件和有效期的設(shè)定，且不能差于參照藥；候選藥和參照藥的有效期可能不一致，如修美樂(lè)的有效期為24 個(gè)月，而ABP501、SB5 等獲批的有效期為30 個(gè)月。

一般屬性方面，如滲透壓、pH、外觀、澄清度、顏色、聚山梨酯80 等質(zhì)量屬性的相似性研究，參照藥可以納入適當(dāng)批次，另外由于制劑處方的不同，上述質(zhì)量屬性可根據(jù)制劑處方和批次放行結(jié)果，擬定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制劑相關(guān)屬性中，蛋白濃度需將所有批次納入相似性分析中，可抽取體積也盡可能納入更多的批次，阿達(dá)木生物類(lèi)似藥如采用了西林瓶的包裝形式，應(yīng)關(guān)注灌裝體積和給藥劑量的準(zhǔn)確性。不溶性微粒分析一般比較亞可見(jiàn)微粒的多少，檢測(cè)≥2、5、10、25μm 的微粒，還應(yīng)區(qū)分球形和非球形的顆粒；常用的分析技術(shù)包括不溶性微粒檢測(cè)儀、微流成像顆粒分析系統(tǒng)，亞微米顆粒使用動(dòng)態(tài)光散射和場(chǎng)流分離（field-flowfractionation）技術(shù)。

其他方面，為規(guī)避專(zhuān)利侵權(quán)，生物類(lèi)似藥的制劑處方和參照藥可能不一致。制劑處方輔料應(yīng)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，如加入新的輔料，應(yīng)關(guān)注對(duì)候選藥質(zhì)量和穩(wěn)定性、臨床表現(xiàn)的影響。另外候選藥可能采用不同的包裝形式，如預(yù)填充式注射器、自動(dòng)注射器等，如僅二級(jí)包裝不同，且不影響產(chǎn)品質(zhì)量，也可僅納入一種規(guī)格相似性評(píng)估。

二適應(yīng)癥外推的藥學(xué)考量

質(zhì)量相似性是整體相似性的基礎(chǔ)，也是適應(yīng)癥外推前提，適應(yīng)癥外推應(yīng)對(duì)完整的相似性證據(jù)鏈進(jìn)行整體評(píng)估，藥學(xué)、非臨床及臨床的相似性證據(jù)之間應(yīng)相互驗(yàn)證、相互支持。適應(yīng)癥外推時(shí)應(yīng)考慮疾病因素的復(fù)雜性，并結(jié)合認(rèn)知的深入進(jìn)行科學(xué)考量。通常使用敏感模型開(kāi)展臨床比對(duì)研究的，其結(jié)果可用于支持適應(yīng)癥外推。對(duì)于作用機(jī)制不完全相同的適應(yīng)癥，外推時(shí)需額外的研究數(shù)據(jù)支持。

修美樂(lè)在國(guó)內(nèi)已獲批葡萄膜炎、克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病和多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等多個(gè)適應(yīng)癥。根據(jù)阿達(dá)木單抗說(shuō)明書(shū)、已發(fā)表的研究以及其他TNF 抑制劑在相關(guān)疾病中研究的認(rèn)識(shí)，阿達(dá)木單抗在不同適應(yīng)癥中已知或潛在的作用機(jī)制不盡相同，詳見(jiàn)表4。其中類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎具有共同的TNFα依賴(lài)性疾病病理分子機(jī)制。sTNFα誘發(fā)炎癥性腸?。肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎）中的炎癥反應(yīng)，但對(duì)可能影響炎癥性腸病有效性和安全性的作用機(jī)制尚未完全清楚。因此，外推至炎癥性腸病時(shí)，除證明與sTNFα結(jié)合和中和TNFα誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)通路方面的相似性外，還應(yīng)比較候選藥與參照藥的ADCC 和CDC、膜型TNFα結(jié)合及阻斷MLR 中增殖的能力、反向信號(hào)研究等，也可考慮建立針對(duì)體外炎癥性腸病的細(xì)胞模型（如抑制HCT-116 細(xì)胞凋亡和IL-8 釋放）。必要時(shí)可調(diào)整上述相關(guān)生物學(xué)活性和功能檢測(cè)項(xiàng)目的相似性評(píng)價(jià)的權(quán)重和評(píng)分。

三討論

近年來(lái)，我國(guó)生物類(lèi)似藥研發(fā)水平逐漸提高，越來(lái)越多的候選藥進(jìn)行中美雙報(bào)或中美歐多國(guó)申報(bào)，在開(kāi)展相似性研究時(shí)，可能選擇非國(guó)內(nèi)來(lái)源的參照藥用于非臨床或/和臨床研究，應(yīng)開(kāi)展多臂的藥學(xué)甚至PK 相似性研究，支持不同國(guó)家來(lái)源的參照藥研究數(shù)據(jù)的橋接。在國(guó)內(nèi)進(jìn)行上市申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)以中國(guó)批準(zhǔn)上市的原研

藥品作為參照藥建立與候選藥的質(zhì)量相似性。生物類(lèi)似藥候選藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參考ICH Q6B 和《中國(guó)藥典》等相關(guān)指導(dǎo)原則制定合理的檢測(cè)項(xiàng)目和可接受范圍/限度。如果候選藥和參照藥采用相似的分析方法和分析原理，并且相似性評(píng)價(jià)認(rèn)為高度相似的，標(biāo)準(zhǔn)限度建議盡可能與參照藥保持一致。對(duì)于與臨床作用機(jī)制直接相關(guān)的體外生物學(xué)活性項(xiàng)目，盡管采用的檢測(cè)用細(xì)胞系可能和參照藥不一致，設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的范圍應(yīng)和參照藥一致；對(duì)于大小變異體的檢測(cè)項(xiàng)目，一般應(yīng)至少控制制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主峰限度不低于參照藥，原液的主峰限度可結(jié)合原液的貯存條件和時(shí)間、降解情況等合理擬定；對(duì)于糖型項(xiàng)目，應(yīng)結(jié)合不同糖型異質(zhì)體對(duì)生物學(xué)活性、PK、免疫原性等的潛在影響制定合理的控制水平，由于候選藥和參照藥在糖型分布和含量方面的差異，可能考慮在過(guò)程控制或放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中額外對(duì)關(guān)鍵糖型設(shè)定限度/范圍或增加ADCC、CDC活性等檢測(cè)項(xiàng)目。電荷變異體項(xiàng)目一般考慮酸性變異體、堿性變異體和主峰，通常堿性變異體為含有1 或2 個(gè)末端賴(lài)氨酸的變異體，可結(jié)合不同組分鑒定和表征的結(jié)果設(shè)定總賴(lài)氨酸變異體和不同酸性變異體的指標(biāo)。

TNF 抑制劑在不同疾病中作用機(jī)制復(fù)雜，盡管尚不確定ADCC、CDC 活性是否與炎癥性腸炎的臨床有效性直接相關(guān)，但在無(wú)Fc 功能的的抗體類(lèi)藥物（培塞利珠單抗）中觀察到有效性降低[4]；同時(shí)在相似性分析時(shí)，也應(yīng)關(guān)注活性檢測(cè)體外模型細(xì)胞不能代表病理?xiàng)l件下體內(nèi)細(xì)胞的局限性，如Celltrion 公司在比較英夫利西生物類(lèi)似藥CT-P13 和參照藥的功能活性時(shí)，只有在體外構(gòu)建的膜型TNFα高表達(dá)的細(xì)胞中才能檢測(cè)到ADCC 活性。因此，在進(jìn)行適應(yīng)癥外推時(shí)，還應(yīng)結(jié)合候選藥與參照藥的非臨床研究、臨床研究比對(duì)結(jié)果綜合評(píng)價(jià)質(zhì)量屬性的差異對(duì)產(chǎn)品的免疫原性、PK、安全性和有效性的影響。

生物類(lèi)似藥候選藥上市后按照產(chǎn)品生命周期管理，當(dāng)發(fā)生藥學(xué)變更時(shí)（如引入新的包裝形式、規(guī)格等），應(yīng)參考ICH Q5E 和《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》相關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究。但考慮到生物類(lèi)似藥可能的質(zhì)量漂移，上市后增加參照藥新獲批的適應(yīng)癥時(shí)，應(yīng)對(duì)其上市后積累的生產(chǎn)批次進(jìn)行質(zhì)量分析，重點(diǎn)對(duì)與適應(yīng)癥外推相關(guān)的關(guān)鍵產(chǎn)品質(zhì)量屬性進(jìn)行回顧總結(jié)，以評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)適應(yīng)癥外推的支持程度。

我國(guó)生物類(lèi)似藥的研發(fā)起步較晚，近年來(lái)國(guó)家不斷制定和頒布多項(xiàng)鼓勵(lì)研發(fā)的相關(guān)政策，促進(jìn)生物類(lèi)似藥市場(chǎng)的發(fā)展，《生物類(lèi)似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》的發(fā)布，可進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥的藥學(xué)相似性研究和評(píng)價(jià)。本文以阿達(dá)木單抗為例，介紹了質(zhì)量相似性研究和評(píng)價(jià)相關(guān)內(nèi)容，供工業(yè)界、研發(fā)者及監(jiān)管機(jī)構(gòu)交流討論。