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生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品。隨著原研生物藥專利和數(shù)據(jù)保護(hù)到期，國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)掀起了生物類似藥開發(fā)的熱潮，以更好地滿足患者對(duì)于生物治療藥物的可及性和可負(fù)擔(dān)性。與傳統(tǒng)化學(xué)藥物相比，生物藥具有相對(duì)分子質(zhì)量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、修飾類型和變異體多樣化、生物活性對(duì)空間結(jié)構(gòu)依賴性強(qiáng)等特點(diǎn)，生產(chǎn)工藝的細(xì)微差異有可能帶來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量的變化，因受制于原研藥品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制信息獲取的局限性，給生物類似藥研發(fā)和評(píng)價(jià)帶來(lái)諸多困難和挑戰(zhàn)。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015 年發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1]，對(duì)生物類似藥的研發(fā)、評(píng)價(jià)和管理工作具有重要意義，國(guó)內(nèi)已有多個(gè)生物制品按照生物類似藥研發(fā)申報(bào)并獲批上市。為了進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)生物類似藥開發(fā)和評(píng)價(jià)，推動(dòng)生物醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在該指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上增補(bǔ)《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》（簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則），旨在為工業(yè)界、研發(fā)者及監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供技術(shù)參考。

生物類似藥研發(fā)和評(píng)價(jià)的基本原則應(yīng)遵循比對(duì)原則、逐步遞進(jìn)原則、一致性原則、相似性評(píng)價(jià)原則[1]。藥學(xué)比對(duì)研究是生物類似藥研發(fā)和評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)和前提，是簡(jiǎn)化非臨床和臨床試驗(yàn)的先決條件。2015 年發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中，藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)從一般考慮、工藝研究、分析方法、特性分析、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性研究、藥學(xué)研究相似性評(píng)價(jià)等方面進(jìn)行闡述，仍適用于指導(dǎo)生物類似藥開發(fā)和評(píng)價(jià)。2021 年發(fā)布的指導(dǎo)原則 [2]中的藥學(xué)內(nèi)容側(cè)重并聚焦在如何進(jìn)行生物類似藥質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)，進(jìn)一步闡明對(duì)候選藥和參照藥選擇的基本考慮，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性認(rèn)知和評(píng)估的重要性，增補(bǔ)藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)要素的內(nèi)容和基本考量，并對(duì)質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)中質(zhì)量屬性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量相似性研究結(jié)果評(píng)估以及支持生物類似藥整體相似性和適應(yīng)癥外推的物質(zhì)基礎(chǔ)等展開詳細(xì)的討論，為生物類似藥藥學(xué)相似性研究和評(píng)價(jià)提供更為細(xì)化和規(guī)范的指導(dǎo)建議。本文重點(diǎn)對(duì)指導(dǎo)原則中藥學(xué)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行介紹，并結(jié)合指導(dǎo)原則起草和審評(píng)實(shí)踐探討生物類似藥藥學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)要求。

一相似性定義

所述“相似性”是指候選藥與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥整體相似，且在質(zhì)量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。美國(guó)FDA 在Public Health ServiceAct (PHS Act) section 351(i)中也對(duì)生物藥“相似性”定義進(jìn)行闡述，即生物類似藥候選藥與參照藥應(yīng)高度相似，盡管二者在臨床上非活性組分之間具有微小差異，但在安全性、純度和效力方面應(yīng)不存在臨床意義的差異。歐盟《生物類似藥指南》[3]中也強(qiáng)調(diào)基于全面的比對(duì)研究證明候選藥在質(zhì)量特性、生物學(xué)活性、安全性和有效性方面應(yīng)與參照藥具有相似性。因此，雖然不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)生物類似藥相似性的表述不盡相同，但是生物類似藥“相似性”的核心都是基于藥學(xué)、非臨床和臨床試驗(yàn)的整體證據(jù)鏈進(jìn)行綜合評(píng)估。

二相似性評(píng)價(jià)的一般考慮

整體相似性評(píng)價(jià)是建立在候選藥和參照藥質(zhì)量相似的基礎(chǔ)上，針對(duì)藥學(xué)比對(duì)研究中所觀察到的候選藥和參照藥之間的質(zhì)量差異，可進(jìn)一步在后續(xù)非臨床和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行有針對(duì)性的設(shè)計(jì)和研究，評(píng)估該差異是否具有臨床意義，以支持整體相似性評(píng)價(jià)和結(jié)論。不同于創(chuàng)新藥階段性、漸進(jìn)性的研發(fā)模式，生物類似藥可在與原研產(chǎn)品全面、深入、徹底的質(zhì)量對(duì)比研究基礎(chǔ)上，科學(xué)合理簡(jiǎn)化非臨床和臨床試驗(yàn)。指導(dǎo)原則中闡明了相似性判定的基本原則，前期藥學(xué)研究結(jié)果顯示，候選藥與參照藥之間存在微小差異，如后續(xù)針對(duì)性非臨床和臨床比對(duì)研究未檢測(cè)到相關(guān)臨床意義的差異時(shí)，則可認(rèn)為候選藥與參照藥之間具有相似性。對(duì)于前期藥學(xué)研究顯示出現(xiàn)明顯差異的，以及前期藥學(xué)研究顯示存在微小差異且后續(xù)非臨床和/或臨床試驗(yàn)檢測(cè)到具有臨床意義的差異時(shí)，則不能判定為相似。

三藥學(xué)相似性評(píng)價(jià)要求

生物類似藥的藥學(xué)開發(fā)應(yīng)圍繞參照藥的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況進(jìn)行設(shè)計(jì)和研究，藥學(xué)比對(duì)研究應(yīng)當(dāng)以證明候選藥與參照藥的質(zhì)量相似性為目的，進(jìn)行科學(xué)合理的研究設(shè)計(jì)。生物治療藥物是由不同修飾類型的變異體組成，批內(nèi)異質(zhì)性和批間微小差異與細(xì)胞培養(yǎng)過程、純化工藝操作、生產(chǎn)過程控制、分析方法變異、制劑處方組成以及貯存運(yùn)輸條件等密切相關(guān)，而相關(guān)變體有可能對(duì)重組蛋白的生物學(xué)特性產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響免疫原性、體內(nèi)代謝和臨床療效等。因此，原則上候選藥應(yīng)盡量選擇與參照藥相同的表達(dá)體系、生產(chǎn)工藝、制劑處方和包裝材料等，上述存在差異時(shí)均有可能對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和免疫原性相關(guān)的質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的評(píng)估。但是，生物類似藥研發(fā)企業(yè)往往難以獲得原研產(chǎn)品的工藝開發(fā)和質(zhì)量控制信息，通常可基于對(duì)原研產(chǎn)品目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況的理解、特性鑒定和質(zhì)量研究建立的質(zhì)量范圍，以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性與臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性認(rèn)知等，有目標(biāo)地進(jìn)行生產(chǎn)工藝開發(fā)和設(shè)計(jì)，并根據(jù)自身的平臺(tái)知識(shí)、分析技術(shù)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)制定穩(wěn)健的產(chǎn)品控制策略。

質(zhì)量相似性研究貫穿在生物類似藥開發(fā)的全過程，早期臨床開發(fā)應(yīng)初步建立候選藥和參照藥的質(zhì)量相似性，臨床期間持續(xù)積累參照藥足夠代表性批次的質(zhì)量信息，以及候選藥生產(chǎn)和開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，開展候選藥和參照藥之間全面的質(zhì)量比對(duì)研究。質(zhì)量相似性研究和評(píng)價(jià)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)個(gè)案化考慮，候選藥和參照藥之間質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)取決于對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的識(shí)別和評(píng)估，以及理解產(chǎn)品質(zhì)量屬性、作用機(jī)制與臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。此外，質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)在一定程度上還取決于靈敏、可靠的分析方法是否具備對(duì)蛋白相對(duì)分子質(zhì)量、復(fù)雜程度（高級(jí)結(jié)構(gòu)、翻譯后修飾）、異質(zhì)性、生物學(xué)功能、雜質(zhì)譜和降解途徑等進(jìn)行表征鑒定的能力。如候選藥和參照藥在某些質(zhì)量屬性上存在差異，應(yīng)結(jié)合臨床作用機(jī)制，質(zhì)量差異對(duì)臨床安全性、有效性和免疫原性等方面的影響等進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

3.1 參照藥和候選藥的選擇

參照藥是指已批準(zhǔn)注冊(cè)的，在生物類似藥研發(fā)過程中與之進(jìn)行比對(duì)研究用的產(chǎn)品，通常為原研產(chǎn)品[1]。對(duì)參照藥開展全面的特性鑒定和質(zhì)量研究是建立生物類似藥相似性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，也是候選藥進(jìn)行工藝開發(fā)、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品控制策略的重要參考，因此在參照藥選擇方面應(yīng)合理、謹(jǐn)慎。不同國(guó)家和地區(qū)生物類似藥指導(dǎo)原則中均對(duì)參照藥的選擇和來(lái)源提出要求[3-7]，通常建議采用當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的原研產(chǎn)品作為研究用參照藥，為了促進(jìn)生物類似藥全球開發(fā)避免不必要的重復(fù)研究，在選擇非當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的原研產(chǎn)品作為參照藥時(shí)，則需要與當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的原研產(chǎn)品進(jìn)行橋接研究，或證明可代表當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的原研產(chǎn)品。因此，指導(dǎo)原則中對(duì)藥學(xué)比對(duì)研究用參照藥的選擇提出一般考慮，即藥學(xué)比對(duì)研究各個(gè)階段所使用的參照藥，應(yīng)盡可能選擇中國(guó)批準(zhǔn)上市的原研藥品。對(duì)研發(fā)過程中選擇同一上市許可持有人在其他國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)上市的原研藥品作為參照藥的，應(yīng)與中國(guó)批準(zhǔn)上市的原研藥品進(jìn)行質(zhì)量橋接研究。上市申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)以中國(guó)批準(zhǔn)上市的原研藥品作為參照藥建立與候選藥的質(zhì)量相似性。需要關(guān)注的是，對(duì)于開發(fā)罕見病藥物的生物類似藥，則建議就原研藥的來(lái)源和批次要求與監(jiān)管機(jī)構(gòu)開展討論。

藥學(xué)相似性比對(duì)研究需要充分評(píng)估候選藥和參照藥的批間質(zhì)量差異[6]。以單克隆抗體為例，其潛在的降解片段、聚集體和修飾變體（如糖基化、賴氨酸剪切、天冬氨酸脫酰胺、蛋氨酸氧化等）在宏觀上表現(xiàn)為分子大小異質(zhì)體、電荷異質(zhì)體、糖型異質(zhì)體等，而上述變異體可能與細(xì)胞培養(yǎng)、純化操作、過程控制、儲(chǔ)存運(yùn)輸?shù)让芮邢嚓P(guān)，生產(chǎn)工藝條件和分析方法變異等因素也可能引入產(chǎn)品質(zhì)量的批間差異。技術(shù)指南中要求藥學(xué)比對(duì)研究應(yīng)納入足夠代表性批次的參照藥建立相似性評(píng)價(jià)可接受范圍，批次數(shù)量的要求取決于質(zhì)量屬性和分析方法的變異程度，應(yīng)能對(duì)候選藥和參照藥的質(zhì)量相似性進(jìn)行有意義的比較。比如在批次數(shù)量上，美國(guó)FDA要求納入至少10 批次具有一定時(shí)間跨度的參照藥與6~10 批次商業(yè)化生產(chǎn)和臨床試驗(yàn)用的候選藥進(jìn)行質(zhì)量比對(duì)研究，以捕獲參照藥的質(zhì)量屬性變異范圍以及充分理解和評(píng)估候選藥的批間質(zhì)量差異[5]。

對(duì)于藥學(xué)比對(duì)研究所使用的候選藥，應(yīng)盡可能選擇商業(yè)化生產(chǎn)代表性工藝條件制備的批次，包括臨床試驗(yàn)批次、工程批次、商業(yè)化工藝驗(yàn)證批次等。生物類似藥候選藥臨床開發(fā)過程中往往不可避免發(fā)生生產(chǎn)工藝變更、規(guī)模放大、場(chǎng)地轉(zhuǎn)移等，應(yīng)參考ICH Q5E[8]等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則充分評(píng)估不同工藝和規(guī)模下候選藥質(zhì)量的可比性。此外，重組蛋白制品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在很大程度上取決于原液生產(chǎn)工藝和過程控制，比對(duì)研究用候選藥制劑應(yīng)盡可能來(lái)源于不同的原液批次，以充分體現(xiàn)產(chǎn)品的批間變異性，所評(píng)估的制劑特定質(zhì)量屬性取決于制劑生產(chǎn)工藝的情況除外[5]。

以FDA 批準(zhǔn)的輝瑞的阿達(dá)木單抗生物類似藥Abrilada （ 通用名：adalimumab-afzb）為例[9]，上市申請(qǐng)時(shí)質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)納入68 批美國(guó)批準(zhǔn)上市的原研藥和77 批歐盟批準(zhǔn)上市的原研藥，原研藥在效期內(nèi)的時(shí)間跨度達(dá)20 個(gè)月，并與10 批獨(dú)立批次候選藥（包括7 批商業(yè)化規(guī)模制劑、2 批商業(yè)化規(guī)模原液和1批開發(fā)批次原液）從結(jié)構(gòu)鑒定、理化特性、生物學(xué)活性和功能、穩(wěn)定性特征等方面進(jìn)行比對(duì)研究。FDA 批準(zhǔn)的Mylan 公司的曲妥珠單抗生物類似藥Ogivri（通用名：trastuzumab-dkst）[10]，質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)納入28 批美國(guó)批準(zhǔn)上市的原研藥和38 批歐盟批準(zhǔn)上市的原研藥，原研藥有效期的時(shí)間跨度長(zhǎng)達(dá)6 年，并與16批次候選藥開展全面的比對(duì)研究，包括一級(jí)結(jié)構(gòu)、蛋白含量、高級(jí)結(jié)構(gòu)、分子大小/電荷異質(zhì)體、糖基化修飾、生物學(xué)活性、Fc 受體結(jié)合活性等。

3.2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的認(rèn)知和評(píng)估

對(duì)參照藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的認(rèn)知和評(píng)估，是藥學(xué)比對(duì)研究的重要基礎(chǔ)?？苫诋a(chǎn)品的臨床作用機(jī)制，國(guó)內(nèi)外公開的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)以及參照藥質(zhì)量和臨床試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性等，識(shí)別和判斷參照藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。對(duì)參照藥質(zhì)量屬性與臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的理解和研究越深入，越有助于建立參照藥目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況并對(duì)質(zhì)量屬性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。

生物類似藥的藥學(xué)開發(fā)以盡可能減少候選藥和參照藥的質(zhì)量差異為目標(biāo)，因此生物類似藥研究和開發(fā)的針對(duì)性和目標(biāo)性更為明確。生物類似藥研發(fā)單位需要基于自身的平臺(tái)知識(shí)、分析技術(shù)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)制定穩(wěn)健的產(chǎn)品控制策略，因此對(duì)于藥物開發(fā)所適用的ICH Q8[11]等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的理念仍適用于生物類似藥。采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的策略可提升生物類似藥的開發(fā)效率，有助于建立穩(wěn)健的質(zhì)量控制方案，進(jìn)而保證生物類似藥產(chǎn)品生命周期中的可比性與相似性[12]。因此，指導(dǎo)原則中提出鼓勵(lì)采用先進(jìn)的工藝開發(fā)方法理解候選藥關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的相關(guān)性，有針對(duì)性地開發(fā)工藝和制定產(chǎn)品控制策略，建立起綜合物料、工藝、設(shè)施設(shè)備、過程控制、放行和穩(wěn)定性檢測(cè)等要素的有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制體系。

3.3 藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)要素

2015 年發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)要求仍適用于指導(dǎo)生物類似藥開發(fā)，本指導(dǎo)原則起草過程中結(jié)合生物類似藥審評(píng)實(shí)踐和業(yè)界普遍關(guān)注的問題，進(jìn)一步增補(bǔ)藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)要素的基本考慮，包括候選藥臨床開發(fā)期間藥學(xué)變更研究和評(píng)價(jià)、改變宿主細(xì)胞和表達(dá)載體的潛在影響、分析方法的選擇和驗(yàn)證要求、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的依據(jù)和基本考慮、穩(wěn)定性比對(duì)研究的意義，以及候選藥上市后增加參照藥新獲批的適應(yīng)癥時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析對(duì)適應(yīng)癥外推的支持程度評(píng)估等。

生物類似藥的藥學(xué)研究思路不同于創(chuàng)新藥循序漸進(jìn)的特點(diǎn)，藥學(xué)開發(fā)和優(yōu)化以圍繞參照藥的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況開展。因此候選藥在開發(fā)過程中可能會(huì)根據(jù)對(duì)參照藥質(zhì)量研究的結(jié)果優(yōu)化和改進(jìn)生產(chǎn)工藝，并根據(jù)開發(fā)階段和生產(chǎn)要求適時(shí)進(jìn)行規(guī)模放大或場(chǎng)地轉(zhuǎn)移等，對(duì)于候選藥開發(fā)期間的藥學(xué)變更，可參照國(guó)內(nèi)外生物制品藥學(xué)變更相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展變更前后可比性研究，根據(jù)變更程度和風(fēng)險(xiǎn)謹(jǐn)慎評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。生物類似藥整體相似性評(píng)價(jià)是建立在質(zhì)量、安全性及有效性相似的基礎(chǔ)上，因此建議生物類似藥在臨床期間應(yīng)盡可能減少藥學(xué)變更，采用商業(yè)化工藝生產(chǎn)臨床試驗(yàn)樣品，以最大程度上減少生物類似藥候選藥開發(fā)的不確定性以及非臨床/臨床橋接研究。對(duì)于變更前后產(chǎn)品質(zhì)量存在差異的，應(yīng)關(guān)注變更后樣品質(zhì)量是否與參照藥質(zhì)量相似或存在質(zhì)量差異，必要的情況下，還需要重新評(píng)估與參照藥的質(zhì)量相似性。

原則上生物類似藥的氨基酸序列應(yīng)與參照藥相同，對(duì)于同種異型抗體，通常不宜按照生物類似藥開發(fā)，有研究表明不同恒定區(qū)同種異型抗體會(huì)影響其FcRn親和力和體內(nèi)半衰期[13]。此外，對(duì)采用不同于參照藥所用的宿主細(xì)胞、表達(dá)體系等，也需進(jìn)行充分研究。以靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的西妥昔單抗為例，原研藥系采用SP2/0 宿主細(xì)胞表達(dá)的人鼠嵌合抗體，其重鏈可變區(qū)存在糖基化位點(diǎn)，并且Sp2/0 細(xì)胞表達(dá)的α1-3 半乳糖修飾和N-羥乙酰神經(jīng)氨酸（NGNA）也是造成臨床上過敏反應(yīng)的潛在原因[13]。如變更宿主細(xì)胞和表達(dá)載體，則可能影響蛋白翻譯后修飾（如糖基化），或引入新的工藝相關(guān)雜質(zhì)[5]，并且抗體糖基化修飾位點(diǎn)、種類和水平可能對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和免疫原性等產(chǎn)生潛在影響，應(yīng)進(jìn)行充分的研究和論證。WHO 生物類似藥指南中也提出，如果糖基化修飾改變產(chǎn)品的人體分布特征，進(jìn)而改變臨床給藥劑量，則不宜按照生物類似藥開發(fā)[7]。此外，如果采用“Biobetter”研發(fā)策略，如可變區(qū)糖基化位點(diǎn)突變/去除、人源化程度提高、親和力優(yōu)化等，此類改構(gòu)氨基酸序列已不同于原研產(chǎn)品，則也不宜按照生物類似藥的路徑進(jìn)行開發(fā)[14]。

生物類似藥質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)取決于對(duì)產(chǎn)品特性認(rèn)知的深度和維度，所選擇的質(zhì)量對(duì)比分析方法是否可以符合預(yù)期的分析目的，以及是否采用先進(jìn)、靈敏、正交的試驗(yàn)方法對(duì)候選藥和參照藥進(jìn)行全面的質(zhì)量比對(duì)研究，并針對(duì)同一質(zhì)量屬性采用不同原理的分析方法盡可能檢測(cè)潛在的質(zhì)量差異[5]。對(duì)于分析方法優(yōu)勢(shì)和局限性的認(rèn)知，有助于評(píng)估檢測(cè)結(jié)果的變異性、產(chǎn)品批間質(zhì)量差異以及候選藥和參照藥之間的質(zhì)量差異。對(duì)于生物類似藥放行檢測(cè)的分析方法，上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)參照ICH Q6B[15]的要求提供全面的分析方法描述和方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果。用于特性鑒定和結(jié)構(gòu)表征的分析方法可不必進(jìn)行全面的驗(yàn)證，但應(yīng)確保其可適用于分析目的，分析結(jié)果具有可靠性和重現(xiàn)性[5]。

生物類似藥候選藥和參照藥生物學(xué)活性和功能評(píng)估是質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容，應(yīng)采用特異、敏感、互補(bǔ)方法根據(jù)生物學(xué)特性（如配體/受體結(jié)合、酶促反應(yīng)、抗原抗體結(jié)合、免疫學(xué)特性等）開展不同的分析研究。以阿達(dá)木單抗為例，根據(jù)潛在臨床作用機(jī)制和適應(yīng)癥外推需要，生物學(xué)活性和功能分析可能包括可溶性TNF 結(jié)合活性、膜型TNF 結(jié)合活性、逆轉(zhuǎn)信號(hào)傳遞、LT-a 結(jié)合試驗(yàn)、ADCC 活性、CDC 活性、巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)、Fcγ受體結(jié)合試驗(yàn)、FcRn 受體結(jié)合活性等[9]。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證產(chǎn)品質(zhì)量一致性控制策略的組成部分。生物類似藥候選藥質(zhì)量指標(biāo)的設(shè)定和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合藥品管理相應(yīng)法規(guī)的要求，并盡可能與參照藥一致[1]。ICH Q6B[15]關(guān)于生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則、依據(jù)，以及相應(yīng)的檢測(cè)方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)均適用于生物類似藥。由于生產(chǎn)工藝、質(zhì)量屬性認(rèn)知和分析方法的差異，候選藥和參照藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在一定程度上可能存在差異[16]。候選藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)定應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性與風(fēng)險(xiǎn)活性的相關(guān)性認(rèn)知和理解、關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估以及藥品管理相關(guān)法規(guī)的要求綜合考慮。驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的建立和論證應(yīng)依據(jù)從臨床前和/或臨床試驗(yàn)用批次中獲得的數(shù)據(jù)、用于批間一致性研究的批次數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)和不同開發(fā)階段的研究數(shù)據(jù)，同時(shí)應(yīng)考慮分析方法的變異性，并結(jié)合質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)結(jié)果對(duì)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的合理性進(jìn)行論證。生物類似藥候選藥在擬定驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)充分考慮足夠代表性批次參照藥在貨架期內(nèi)的質(zhì)量變異范圍。對(duì)于與臨床作用機(jī)制直接相關(guān)的體外生物學(xué)活性項(xiàng)目，應(yīng)盡可能設(shè)定與參照藥一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍。對(duì)于候選藥和參照藥存在質(zhì)量微小差異（如電荷異質(zhì)體、糖基化修飾等）但具有整體相似性時(shí)，可依據(jù)候選藥生產(chǎn)企業(yè)自身的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和控制策略等制定合理質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度范圍。前提是候選藥和參照藥之間的質(zhì)量差異經(jīng)研究和論證被認(rèn)為是可接受的，并且候選藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于其批間變異的控制水平，應(yīng)確保不會(huì)對(duì)候選藥和參照藥的相似性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。

生物制品穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則適用于生物類似藥開發(fā)，可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展候選藥穩(wěn)定性研究，以支持產(chǎn)品生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存條件以及有效期。生物類似藥候選藥的有效期應(yīng)基于實(shí)時(shí)、長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)進(jìn)行擬定[4-5]。穩(wěn)定性比對(duì)研究是質(zhì)量相似性研究和評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容，加速、影響因素或強(qiáng)制降解穩(wěn)定性頭對(duì)頭比對(duì)研究可了解候選藥和參照藥降解途徑和降解速率的異同。影響因素實(shí)驗(yàn)可在不同降解條件下（如高溫、凍融、光照、振蕩等）、一定時(shí)間內(nèi)開展相關(guān)研究[5]。穩(wěn)定性比對(duì)考察指標(biāo)應(yīng)選擇在相應(yīng)研究條件下敏感的考察指標(biāo)，在穩(wěn)定性比對(duì)研究中所觀察的降解方式的差異應(yīng)對(duì)是否排除質(zhì)量相似性進(jìn)行評(píng)估和論證，必要時(shí)可結(jié)合候選藥和參照藥長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，以及在有效期末的穩(wěn)定性實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)降解特征的相似性開展進(jìn)一步評(píng)估。

生物類似藥候選藥與原研藥在物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能等方面難以達(dá)到完全復(fù)制，選擇不同的參照藥以及上市后原研藥和生物類似藥各自的工藝優(yōu)化，都可能導(dǎo)致優(yōu)化前后的原研藥之間或生物類似藥之間、生物類似藥與原研藥之間、不同生物類似藥之間相似性的漂移，進(jìn)而可能在臨床應(yīng)用上帶來(lái)一定風(fēng)險(xiǎn)和不利影響[17-18]。因此，技術(shù)指導(dǎo)中指出生物類似藥上市后增加原研藥新獲批的適應(yīng)癥時(shí)，應(yīng)對(duì)其上市后積累的生產(chǎn)批次進(jìn)行質(zhì)量分析，重點(diǎn)對(duì)與適應(yīng)癥外推相關(guān)的關(guān)鍵產(chǎn)品質(zhì)量屬性進(jìn)行回顧總結(jié)，以評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)適應(yīng)癥外推的支持程度。

四質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)

質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)是本指導(dǎo)原則藥學(xué)內(nèi)容的亮點(diǎn)和重點(diǎn)。質(zhì)量相似性是生物類似藥整體相似性的基礎(chǔ)，也是適應(yīng)癥外推前提。如何科學(xué)研究和評(píng)價(jià)候選藥和參照藥質(zhì)量相似性是業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)共同面對(duì)的挑戰(zhàn)。起草小組結(jié)合國(guó)內(nèi)外生物類似藥開發(fā)經(jīng)驗(yàn)和審評(píng)實(shí)踐，推薦采用逐步遞進(jìn)的方式對(duì)生物類似藥質(zhì)量相似性進(jìn)行評(píng)價(jià)[5,19]。首先，根據(jù)對(duì)參照藥結(jié)構(gòu)、理化特性、生物學(xué)功能等質(zhì)量屬性與生物活性、PK/PD、安全性、有效性和免疫原性等相關(guān)性的認(rèn)知，對(duì)質(zhì)量屬性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和分級(jí)；其次，根據(jù)質(zhì)量屬性的特征和變異性以及風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)情況，采用合適的分析方法進(jìn)行定量和定性研究，建立相似性評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)；最后，對(duì)候選藥和參照藥之間的質(zhì)量差異結(jié)合已有認(rèn)知進(jìn)行充分研究和評(píng)估，或在非臨床/臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步關(guān)注和評(píng)價(jià)質(zhì)量差異是否具有臨床意義，以支持生物類似藥整體相似性的結(jié)論。

4.1 質(zhì)量屬性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)具體產(chǎn)品具體分析。鼓勵(lì)申辦單位結(jié)合質(zhì)量屬性與藥物作用機(jī)制和生物學(xué)功能之間的相關(guān)性，開發(fā)合適的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)質(zhì)量屬性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，質(zhì)量屬性評(píng)分或排序應(yīng)與患者臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在對(duì)質(zhì)量屬性與臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估時(shí)，應(yīng)結(jié)合某一特定質(zhì)量屬性對(duì)生物活性、PK/PD、安全性、有效性和免疫原性等的潛在影響進(jìn)行評(píng)估。對(duì)質(zhì)量屬性權(quán)重的評(píng)估應(yīng)有申辦方對(duì)參照藥的研究數(shù)據(jù)和公開的文獻(xiàn)支持。如質(zhì)量屬性與臨床表現(xiàn)之間的相關(guān)性存在不確定性時(shí)，其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)評(píng)估為更高的等級(jí)[5]。此外，由穩(wěn)定性比對(duì)研究評(píng)估產(chǎn)品降解速率和降解產(chǎn)物可不比進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，但應(yīng)體現(xiàn)在質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)中。

4.2 質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)

建立生物類似藥質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)是生物類似藥藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。需要關(guān)注的是，相似性評(píng)價(jià)可接受標(biāo)準(zhǔn)是基于候選藥生產(chǎn)企業(yè)對(duì)參照藥的質(zhì)量分析結(jié)果建立的[5]，因此采用靈敏、特異、正交的分析方法對(duì)參照藥結(jié)構(gòu)功能和變異程度進(jìn)行充分表征是建立相似性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)和前提。根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和認(rèn)知，通常對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)和中風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量屬性，可采用質(zhì)量范圍的方法進(jìn)行定量評(píng)估。對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)和無(wú)法采用定量方法評(píng)價(jià)的質(zhì)量屬性（如一級(jí)結(jié)構(gòu)、高級(jí)結(jié)構(gòu)），可采用頭對(duì)頭定性比對(duì)或圖譜比對(duì)的方法進(jìn)行評(píng)估。值得關(guān)注的是，即使對(duì)于某些無(wú)法采用定量分析方法進(jìn)行研究的質(zhì)量屬性（如氨基酸序列、高級(jí)結(jié)構(gòu)等），對(duì)生物類似藥評(píng)價(jià)而言也是非常關(guān)鍵的質(zhì)量指標(biāo)，是維持產(chǎn)品生物學(xué)活性和功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。由于候選藥和參照藥在表達(dá)宿主、生產(chǎn)工藝和過程控制等方面差異，二者在工藝相關(guān)雜質(zhì)方面可能存在差異，申辦方應(yīng)優(yōu)先依賴產(chǎn)品純化工藝對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行去除，而非采用非臨床試驗(yàn)的路徑證實(shí)雜質(zhì)的安全性[4]。對(duì)于某些已知質(zhì)量屬性（如聚集體、雜質(zhì)等）的豐度與臨床風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)時(shí)，對(duì)其限度的確定應(yīng)結(jié)合參照藥和候選藥在貨架期內(nèi)的檢測(cè)結(jié)果，以及臨床使用風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行合理論證。如候選藥雜質(zhì)水平被證實(shí)較參照藥更低，在合理解釋的情況下通常不會(huì)排除相似性。

對(duì)于可定量分析的質(zhì)量屬性，相似性評(píng)價(jià)可接受標(biāo)準(zhǔn)取決于質(zhì)量屬性本身特性、所采用的分析方法、參照藥批次數(shù)量及其檢測(cè)時(shí)在效期內(nèi)的時(shí)間點(diǎn)等[4]。定量評(píng)估范圍可采用申辦方實(shí)際檢測(cè)所獲得的參照藥的質(zhì)量屬性變異范圍，引入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法在合理論證的前提下，有助于增強(qiáng)相似性判斷的客觀性。根據(jù)FDA發(fā)布的治療用蛋白生物類似藥相似性評(píng)價(jià)的質(zhì)量考慮指南[5]，通常情況下，用于定量評(píng)估的質(zhì)量范圍定義為（μR-XσR,μR+XσR），其中μR 為檢測(cè)樣本的平均值，σR 為標(biāo)準(zhǔn)偏差，系數(shù)X 的設(shè)定應(yīng)根據(jù)質(zhì)量屬性的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行科學(xué)論證。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量屬性可適當(dāng)收緊質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)可接受范圍。容忍區(qū)間一般不推薦用于建立定量質(zhì)量屬性的相似性可接受標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樾枰罅颗螖?shù)據(jù)用于建立有意義的區(qū)間范圍[5]。對(duì)于和產(chǎn)品作用機(jī)制或臨床表現(xiàn)直接相關(guān)的質(zhì)量屬性（如生物學(xué)活性），可根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和相似性評(píng)價(jià)目標(biāo)，采用其他統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，如等效性檢驗(yàn)[19]。

質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)的目的是證實(shí)候選藥和參照藥質(zhì)量屬性之間具有相似性的檢測(cè)均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差[5]，因此通常情況下，候選藥足夠批次（如90%以上）的檢測(cè)結(jié)果落在參照藥質(zhì)量范圍內(nèi)，則認(rèn)為該質(zhì)量屬性與參照藥相似。此外，還應(yīng)關(guān)注參照藥與候選藥檢測(cè)結(jié)果的平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差的異同，也可根據(jù)研究需要對(duì)實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)以恰當(dāng)?shù)姆绞剑ㄈ缟Ⅻc(diǎn)圖）進(jìn)行直觀對(duì)比，如檢測(cè)數(shù)據(jù)分布存在差異的，應(yīng)提供科學(xué)合理的解釋或相關(guān)研究證據(jù)支持相似性結(jié)論。

質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)中用于定性和定量評(píng)估的批次數(shù)量應(yīng)結(jié)合質(zhì)量屬性和分析方法的變異程度進(jìn)行合理研判，并兼顧統(tǒng)計(jì)學(xué)原則和要求。通常情況下，在上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)開展候選藥和參照藥之間至少各3 批頭對(duì)頭的藥學(xué)比對(duì)研究，對(duì)于需要在一定時(shí)間跨度內(nèi)收集參照藥檢測(cè)結(jié)果的質(zhì)量屬性（如純度）、檢測(cè)方法變異性較大的質(zhì)量屬性（如生物學(xué)活性）以及產(chǎn)品批間變異性較大的質(zhì)量屬性（如電荷異質(zhì)體、糖基化修飾變體等），盡可能納入多批次參照藥建立質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)可接受范圍。以FDA 批準(zhǔn)的輝瑞的阿達(dá)木單抗生物類似藥ABRILADAv（通用名：adalimumab-afzb）為例[9]，氨基酸序列分析納入10 批候選藥、5 批美國(guó)來(lái)源參照藥和18 批歐洲來(lái)源參照藥，而純度、糖型、電荷異質(zhì)體、制劑蛋白含量以及與產(chǎn)品作用機(jī)制直接相關(guān)的細(xì)胞凋亡抑制生物學(xué)活性等質(zhì)量指標(biāo)，均納入10 批候選藥、68 批美國(guó)來(lái)源參照藥和77 批歐洲來(lái)源參照藥進(jìn)行比對(duì)研究。因此，不同質(zhì)量屬性根據(jù)其本身變異性和評(píng)價(jià)權(quán)重的不同，所納入批次數(shù)量也不同。如特定批次被排除某項(xiàng)研究時(shí)，應(yīng)有充足的理由和依據(jù)。此外，還應(yīng)考慮某些質(zhì)量屬性（如純度）隨時(shí)間推移的變化情況，結(jié)合候選藥和參照藥在分析檢測(cè)時(shí)所處于效期內(nèi)的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。研發(fā)單位還可以根據(jù)多批次參照藥的實(shí)際檢測(cè)結(jié)果和檢測(cè)時(shí)所處于效期內(nèi)的時(shí)間點(diǎn)作圖進(jìn)行趨勢(shì)分析，來(lái)預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)參照藥在效期內(nèi)的穩(wěn)定性變化情況。

4.3 質(zhì)量相似性研究結(jié)果的評(píng)估

質(zhì)量相似性研究和評(píng)價(jià)取決于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度和分析鑒定的難易程度，應(yīng)建立在對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性進(jìn)行充分表征和比對(duì)研究的基礎(chǔ)上，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性與臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)益相關(guān)性的認(rèn)知程度，以及質(zhì)量相似性研究的深度、廣度和維度是評(píng)判質(zhì)量相似性的重要考量因素。需要關(guān)注的是，質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)還應(yīng)考慮適應(yīng)癥外推時(shí)，如增加或改變藥物臨床作用機(jī)制，則質(zhì)量屬性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)和權(quán)重可能會(huì)需要進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，質(zhì)量差異所帶來(lái)的臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)也需要重新進(jìn)行評(píng)估。以阿達(dá)木單抗為例，支持產(chǎn)品注冊(cè)的直接對(duì)比臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥是以結(jié)合可溶性TNFα為主要作用機(jī)制，如外推至相似作用機(jī)制的適應(yīng)癥（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)制性脊柱炎等），應(yīng)開展全面的生物學(xué)活性和功能評(píng)估，包括sTNFα介導(dǎo)與所有適應(yīng)癥有效性相關(guān)的功能活性，例如sTNFα 結(jié)合活性、sTNFα 親和力、細(xì)胞凋亡抑制、細(xì)胞因子釋放抑制等；如外推至以結(jié)合膜型TNFα、ADCC或CDC 等為潛在作用機(jī)制的適應(yīng)癥時(shí)（如炎癥性腸病、克羅恩氏病等），還應(yīng)關(guān)注和評(píng)估tmTNFα 介導(dǎo)的可能與外推適應(yīng)癥有效性相關(guān)的功能活性，包括tmTNFα 結(jié)合活性、ADCC、CDC 等生物學(xué)活性，以及與PK、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)相關(guān)的Fc 相關(guān)親和力等，必要時(shí)可調(diào)整上述相關(guān)生物學(xué)活性和功能檢測(cè)項(xiàng)目的權(quán)重和評(píng)分，并根據(jù)所外推適應(yīng)癥的臨床病理特征考慮設(shè)計(jì)相應(yīng)的體外生物學(xué)活性和功能分析方法。

上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)基于整體的藥學(xué)比對(duì)研究結(jié)果對(duì)候選藥和參照藥之間的質(zhì)量相似性進(jìn)行綜合評(píng)估，并重點(diǎn)分析二者之間的質(zhì)量差異是否支持整體相似性的結(jié)論。針對(duì)質(zhì)量相似性研究中所觀察到的候選藥和參照藥之間的質(zhì)量差異，可結(jié)合產(chǎn)品不同質(zhì)量屬性之間相關(guān)性的已有認(rèn)知進(jìn)行評(píng)估，如糖基化修飾水平的差異是否影響體外生物學(xué)活性和免疫學(xué)特性等。以對(duì)單抗隆抗體類藥物的現(xiàn)有認(rèn)知，其去巖藻糖基化修飾、高甘露糖修飾水平可能與FcγRⅢ親和力和ADCC 活性相關(guān)，半乳糖修飾水平與CDC 活性相關(guān)，而C 末端賴氨酸修飾水平差異則通常不會(huì)影響其生物學(xué)活性和功能[20]。此外，還可根據(jù)質(zhì)量屬性與臨床安全性、有效性和免疫原性之間相關(guān)性的已有認(rèn)知，如抗體聚集體、高甘露糖、唾液酸（NGNA）等變體或修飾水平與免疫原性相關(guān)，高甘露糖、唾液酸修飾、FcRn 相關(guān)受體結(jié)合活性與血清清除相關(guān)進(jìn)而可能影響體內(nèi)代謝等，因此研發(fā)單位可首先結(jié)合候選藥和參照藥之間的質(zhì)量差異是否影響體外生物學(xué)活性和功能進(jìn)行分析，如有必要可進(jìn)一步在非臨床和臨床試驗(yàn)中重點(diǎn)關(guān)注質(zhì)量差異是否對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和免疫原性等產(chǎn)生影響。對(duì)質(zhì)量差異與臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性認(rèn)知尚不充分或存在不確定性的，需結(jié)合非臨床和/或臨床證據(jù)科學(xué)論證質(zhì)量差異是否具有臨床意義。值得關(guān)注的是，生物類似藥候選藥一旦獲批上市，則原研藥和生物類似藥按照各自的產(chǎn)品生命周期管理，持證商均有責(zé)任在整個(gè)生命周期內(nèi)確保藥學(xué)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的可比性，不會(huì)對(duì)臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生明顯的影響。

五結(jié)語(yǔ)

我國(guó)生物類似藥的研發(fā)和上市對(duì)于提高生物藥物的可及性和可負(fù)擔(dān)性發(fā)揮重要作用，國(guó)內(nèi)已有多個(gè)生物制品按照生物類似藥研發(fā)申報(bào)并獲批上市。生物類似藥的質(zhì)量相似性研究是證明產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的基礎(chǔ)，是臨床前研究和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與開展的依據(jù)，也是決定產(chǎn)品是否可以參照生物類似物研發(fā)途徑開發(fā)的關(guān)鍵[21]?！渡镱愃扑幭嗨菩栽u(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》的發(fā)布和出臺(tái)，可進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)生物類似藥藥學(xué)相似性研究和評(píng)價(jià)，本文通過結(jié)合生物類似藥的研發(fā)特點(diǎn)和審評(píng)實(shí)踐，詳細(xì)闡述該指導(dǎo)原則中藥學(xué)相關(guān)內(nèi)容和評(píng)價(jià)要求，并側(cè)重對(duì)如何進(jìn)行生物類似藥質(zhì)量相似性研究和評(píng)價(jià)進(jìn)行解讀，以幫助工業(yè)界和研發(fā)者參考指導(dǎo)原則的要求設(shè)計(jì)和開展相關(guān)藥學(xué)工作。希望通過生物類似藥的研發(fā)和申報(bào)途徑，我國(guó)能夠有更多的具有臨床價(jià)值的生物藥物獲批上市，乃至走向國(guó)際市場(chǎng)，滿足公眾對(duì)高質(zhì)量生物藥的用藥需求。