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在藥物開發(fā)過程中，藥物活性成分的固態(tài)形式是重點研究的內(nèi)容之一，使用正確的研究工具，技術(shù)人員可以篩選出哪種晶型是最適合進(jìn)行藥物開發(fā)及商業(yè)化。

藥物多晶型現(xiàn)象在制藥行業(yè)非常普遍，不同的晶型會影響藥物理化性質(zhì)和生物利用度。如他汀類藥物基本上都是多晶型藥物，雖然已有多種他汀類藥物以熱力學(xué)穩(wěn)定晶型形式上市，但是他們的溶解度有限，絕對生物利用度大部分限制在20%以下。

提高難溶性藥物生物利用度是制藥人員的共同挑戰(zhàn)，在本欄目中我們整理了藥物晶型研究過程經(jīng)常會遇到一些問題，進(jìn)行解答：

能不能簡述下藥物的固態(tài)形式對藥物開發(fā)有哪些方面的影響？

藥物的不同的固態(tài)形式具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)的差異，比如藥物的不同晶型具有不同的熱力學(xué)穩(wěn)定性，熱力學(xué)穩(wěn)定性越差的晶型，其溶解所需克服晶格能越低，其溶解速率越快，其表觀溶解度的提高有利于提高難溶性藥物的生物利用度。

但是，熱力學(xué)穩(wěn)定性也會影響藥物的長期穩(wěn)定性。藥物固態(tài)形式篩選需要考慮物理化學(xué)的穩(wěn)定性、溶解度、流動性、吸濕性等多個方面找到平衡點，篩選出最優(yōu)固態(tài)形式。

制劑開發(fā)中通常有哪些固態(tài)形式？

最常見的是晶型形式，由化合物組成物質(zhì)的分子、原子、離子在三維空間有序排列，形成具有周期性排列規(guī)律形式。此外還有API與不同類型的分子結(jié)合形成的共結(jié)晶，如溶劑合物（含水合物）、共晶，對于溶劑毒性較大的溶劑合物，較難用于產(chǎn)品開發(fā)，因此溶劑合物很少被選作藥物固態(tài)形式進(jìn)行開發(fā)，目前這種應(yīng)用最多的是共晶，共晶作為藥物固態(tài)形式上市在全球越來越普遍。

此外，還有鹽型、無定型。對于可電離的分子，鹽型可以改善化合物的理化性質(zhì)，不僅可以提高生物利用度，還可以提高固態(tài)穩(wěn)定性。同一個API可以有不同的鹽型，如鈉鹽、鈣鹽、鹽酸鹽等等，同一種鹽型還有不同的晶型。目前上市的藥物中固態(tài)形式選擇鹽型也是非常普遍的。無定型可以保持高溶解速率，但是由于熱力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)定，非常容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶，藥物儲存保質(zhì)期非常短，為了解決這個問題，技術(shù)人員通常將其制備成固體分散體，新陽唯康有非常豐富的經(jīng)驗，目前多個相關(guān)專利已授權(quán)。

同一個API有這么多不同的固態(tài)形式，制劑開發(fā)中有什么注意點嗎？

同一個藥物可能只有一個穩(wěn)定的晶型或有多個不同的晶型，當(dāng)這些晶型相互之間非常容易轉(zhuǎn)化或性質(zhì)大不同時，在制劑開發(fā)中要非常謹(jǐn)慎的對他們進(jìn)行研究，必要時進(jìn)行雜質(zhì)晶型定量或檢出限研究，確保藥物質(zhì)量穩(wěn)定。此外同一種晶型可能有不同的晶癖，如針狀、片狀、圓柱形等，不同的晶癖對制劑加工（如流動性、混合均一性、壓片等）也會有影響。

這是同一活性成分不同的晶癖。

在藥物研發(fā)中，進(jìn)行晶型研究最好的階段是什么時候？

在藥物研發(fā)第一階段晶型研究就可以開展了，甚至可能更早。在早期階段了解藥物固態(tài)形式，可以盡早判斷化合物的固態(tài)形式是否復(fù)雜或者是否需要嚴(yán)格關(guān)注，以及后期是否需要思考提高溶解度的方法。有些新藥開發(fā)初期，會對多種晶型穩(wěn)定性進(jìn)行詳細(xì)研究，篩選所有可能適合的固態(tài)形式，并加以專利保護(hù)。

藥物固態(tài)形式對藥物生產(chǎn)有什么影響？

當(dāng)你提交申報資料時，藥監(jiān)局希望看到的是你生產(chǎn)的藥品性質(zhì)足夠穩(wěn)定，批間質(zhì)量完全一致。因此影響藥品質(zhì)量的因素都需要研究透徹。對于固態(tài)藥物，通常需要通過PXRD或拉曼技術(shù)確定批間穩(wěn)定性藥品晶型一致性，沒有發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，同時保證粒度分布與參比批次相似，從而保證藥物溶出曲線一致。

您前面提到晶型專利，晶型篩選在藥物知識產(chǎn)權(quán)中如何發(fā)揮作用呢？

公司可以將同一個化合物相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)均申請專利保護(hù)，如化合物專利、制備工藝專利、晶型專利等。通常一個化合物有多種晶型的情況下，制藥公司可以通過鹽型篩選/晶型篩選將所有已發(fā)現(xiàn)的固態(tài)形式申請專利保護(hù)，從而形成強大的專利防護(hù)。通常藥物上市后，由于化合物專利在研發(fā)初期就已申請，比藥品上市時間要早很多年，此時化合物專利到期后，晶型專利還在有效期，晶型專利可以延長藥品的專利保護(hù)期。對于制藥企業(yè)而言，除了晶型，共晶專利也是非常有必要的。上市后，制藥企業(yè)還可以通過擴大專利范圍達(dá)到更好的保護(hù)。

為什么一個公司的藥品會以不同的固態(tài)形式上市？比如共晶？

新藥在上市之初是單個多晶型，上市后可能會作為共晶以新產(chǎn)品上市。藥品上市后制藥企業(yè)也會繼續(xù)深入研究來提升藥品質(zhì)量，如果多晶型溶解性或生物利用度不高，或許還有其他技術(shù)可以提高藥物生物利用度，比如改變晶型為共晶、固體分散體等等，這是一個非常有意義的研究。同時，新的固態(tài)形式專利可以延長藥物專利保護(hù)期。

近20年藥物晶型在藥物開發(fā)中有什么變化嗎？

非常大的改變，20年前如果候選化合物的溶解度太低，無法達(dá)到治療效果，可能就會放棄或者擱置。現(xiàn)如今，候選化合物的溶解度太低，從固態(tài)技術(shù)方面可以有很多技術(shù)可以嘗試提高其生物利用度，比如多晶型、鹽型、共晶、固體分散體、共無定型等?？茖W(xué)家在固態(tài)技術(shù)的理解上更加成熟，也可以大大降低研發(fā)后期可能因為固態(tài)形式導(dǎo)致的意外情形。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ren Y, Shen J, Yu K, Phan CU, Chen G, Liu J, Hu X, Feng J. Impact of Crystal Habit on Solubility of Ticagrelor. Crystals. 2019; 9(11):556. https://doi.org/10.3390/cryst9110556.