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摘  要  Abstract

 

目的：通過對國內(nèi)外已上市連續(xù)制造口服固體制劑藥學審評內(nèi)容的研究，為開展我國連續(xù)制造口服固體制劑的藥學審評工作、制定連續(xù)制造相關(guān)的指導原則或標準、推進ICH《Q13 ：原料藥和制劑的連續(xù)制造》指導原則在我國的實施與轉(zhuǎn)化提供科學理論借鑒。方法：在國家藥品監(jiān)督管理局、美國食品藥品監(jiān)督管理局、歐洲藥品管理局、日本藥品及醫(yī)療器械綜合機構(gòu)和英國藥品和健康產(chǎn)品管理局的網(wǎng)站，查詢以連續(xù)制造生產(chǎn)模式獲批的口服固體制劑審評報告，從中提取與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的藥學審評內(nèi)容，通過對比分析等研究方法，闡述各國藥品監(jiān)管機構(gòu)對連續(xù)制造口服固體制劑的藥學審評關(guān)注點，并形成我國藥品審評機構(gòu)未來對此類藥品的藥學審評啟示。結(jié)果與結(jié)論：連續(xù)制造口服固體制劑的藥學審評工作應針對原料藥和輔料、制劑研發(fā)、生產(chǎn)工藝和工藝控制、批次描述、工藝驗證、產(chǎn)品放行、穩(wěn)定性考察、現(xiàn)場檢查、上市后變更等方面進行重點審評。此外，在制定連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的指導原則和標準時也應將其考慮在內(nèi)，以監(jiān)管促發(fā)展，不斷推進我國口服固體制劑的連續(xù)制造研發(fā)新局面。

 

Objective: Through the research on the pharmaceutical evaluation content of marketed continuous manufacturing oral solid preparations in China and abroad, this study aims to provide a scientific and theoretical reference for carrying out the pharmaceutical evaluation of continuous manufacturing oral solid preparations in China, formulating guidelines or standards related to continuous manufacturing, and promoting the implementation and transformation of ICH “Q13: continuous manufacturing for drug substances and drug products” guideline in China. Methods: On the websites of National Medical Products Administration, U.S. Food and Drug Administration, European Medicines Agency, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, the evaluation reports of marketed continuous manufacturing oral solid preparations were searched, and the pharmaceutical evaluation content related to the continuous manufacturing production mode were extracted. By comparative analysis and other research methods, the concerns of each national medicines regulatory agency on the pharmaceutical evaluation of continuous manufacturing oral solid preparations were elaborated, providing useful experience of pharmaceutical evaluation of such medicines for China’s regulatory agency in the future. Results and Conclusion: The pharmaceutical evaluation of continuous manufacturing oral solid preparations should focus on the aspects of active pharmaceutical ingredients and excipients, preparation research and development, production process and process control, batch description, process validation, product release, stability investigation, on-site inspection, post-approval changes, etc. In addition, it should also be taken into account when formulating the guidelines and standards related to continuous manufacturing production mode, so as to lead its development through supervision, and continuously promote the new situation of research and development of continuous manufacturing oral solid preparations in China.

 

關(guān)鍵詞Key words

 

連續(xù)制造；口服固體制劑；藥學審評；研究與啟示

 

continuous manufacturing; oral solid preparations; pharmaceutical evaluation;research and insight

 

基金項目

 

國家重點研發(fā)計劃（2021YFB3201202）；山東省重點研發(fā)計劃（重大科技創(chuàng)新工程）項目（2021CXGC010507）；2021 年中國藥品監(jiān)督管理研究會課題：緩控釋藥品監(jiān)管科學研究

 

1 前言

 

在全球制藥技術(shù)革新和先進制造迅速發(fā)展的時代背景下， 連續(xù)制造（continuous manufacturing，CM） 作為一種先進的生產(chǎn)模式，可為社會、患者和醫(yī)藥企業(yè)帶來顯著的效益。原料藥或輔料在工藝起點被連續(xù)地送入工藝序列中，在生產(chǎn)過程中發(fā)生持續(xù)轉(zhuǎn)化，同時產(chǎn)品在終點被持續(xù)輸出。連續(xù)制造生產(chǎn)模式具備以下幾大優(yōu)勢：①生產(chǎn)步驟連續(xù)無間歇，消除了傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式中步驟間的停頓，提高了生產(chǎn)效率。②實現(xiàn)了產(chǎn)品質(zhì)量的實時過程監(jiān)控，減少了人為判斷錯誤的機會，改善了藥品質(zhì)量。③生產(chǎn)設(shè)備占地面積小，可使用現(xiàn)有的連續(xù)制造生產(chǎn)設(shè)備快速研發(fā)新的工藝過程，降低生產(chǎn)和維護成本，具備生產(chǎn)靈活性和敏捷性。④ 端到端的連續(xù)制造生產(chǎn)模式可以顯著加速供應鏈的運行， 并降低存儲和中間運輸成本。⑤實現(xiàn)個性化制造，如3D打印技術(shù)。⑥減少了對環(huán)境的影響，體現(xiàn)了以綠色制造推動工業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的理念[1]。

 

筆者通過查詢國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration ，NMPA）、歐洲藥品管理局（ European Medicines Agency，EMA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、日本藥品及醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）、英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）的網(wǎng)站，截至2022 年7 月，共有10 種采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式的口服固體制劑在這些機構(gòu)獲得上市許可，其中7 種口服固體制劑得到了多個藥品監(jiān)管機構(gòu)的上市許可[2-24]。具體信息見表1。FDA 批準的口服固體制劑數(shù)目最多（8 個），其次是EMA（7個）、PMDA（4 個）、NMPA（2個） 和MHRA（1 個）。FDA 對連續(xù)制造口服固體制劑的藥學審評工作主要由藥物物質(zhì)、藥物產(chǎn)品、過程、新興技術(shù)、設(shè)備、過程分析技術(shù)（process analyticaltechnology，PAT）、生物藥劑學、應用技術(shù)、環(huán)境等審評小組共同完成，為了大力推進連續(xù)制造生產(chǎn)模式，F(xiàn)DA 還創(chuàng)建了新興技術(shù)計劃，連續(xù)制造藥品申請人可通過此計劃，加快此類藥品的獲批上市。EMA 成立了過程分析技術(shù)團隊和創(chuàng)新工作組，協(xié)助并參與人用藥品委員會的審評工作。PMDA 成立了先進制造技術(shù)工作組，協(xié)助藥品審評委員會進行審評工作。對于第一個以連續(xù)制造生產(chǎn)模式獲批上市的口服固體制劑Orkambi®， 還被EMA 和FDA 列為質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design，QbD） 合作試點，通過審評意見征求、審評過程中質(zhì)量信息和決策信息共享，共同完成了對該制劑的審評工作[25]。

 

 

在我國，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）工作辦公室也針對連續(xù)制造生產(chǎn)模式成立了專家工作組，在充分討論了ICH《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》（Q13: Continuous Manufacturing for Drug Substances and Drug Products） 指導原則在我國實施的可行性基礎(chǔ)上， 已完成了眾多的實施轉(zhuǎn)化工作。2021 年10 月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）發(fā)布了《關(guān)于公開征求ICH 指導原則〈Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造〉意見的通知》[26]。目前， 已有2 種口服固體制劑（Verzenio® 和Cibinqo®） 分別在2021 年和2022 年以連續(xù)制造生產(chǎn)模式在我國得到獲批，但是暫無申請上市技術(shù)審評報告可循。國內(nèi)已有眾多醫(yī)藥企業(yè)著手連續(xù)制造生產(chǎn)模式的研發(fā)工作，相關(guān)審評工作還處于摸索階段。因此，充分借鑒和學習國外連續(xù)制造藥品的審評思路，提前明確我國連續(xù)制造藥品的審評審批工作重點，制定相關(guān)法規(guī)、技術(shù)指南或標準，優(yōu)化審評審批制度，對提高我國藥品研發(fā)創(chuàng)新能力具有重要意義。

 

在查詢各國連續(xù)制造口服固體制劑的審評報告過程中，筆者發(fā)現(xiàn)國外藥品審評機構(gòu)對連續(xù)制造生產(chǎn)模式存在保密機制， FDA和PMDA 審評報告中有眾多覆蓋信息的情況，無法獲得完整的藥學審評內(nèi)容，這也說明了連續(xù)制造是歐美日等發(fā)達國家或地區(qū)高度重視的先進生產(chǎn)模式，我國更應通過監(jiān)管努力，鼓勵相關(guān)從業(yè)人員破解技術(shù)封鎖，攻克關(guān)鍵技術(shù)難題，做好連續(xù)制造藥品的研發(fā)，使中國的制藥工業(yè)不受國外技術(shù)限制。

 

2 國內(nèi)外已上市的連續(xù)制造口服固體制劑的概況

 

國內(nèi)外已上市的連續(xù)制造口服固體制劑的生產(chǎn)商和生產(chǎn)工藝等情況見圖1。10 種口服固體制劑的劑型均為薄膜包衣片劑，Orkambi®還有顆粒劑型被FDA和EMA 獲批上市。Janssen 公司表示Prezista®連續(xù)制造生產(chǎn)線可減少制造和檢驗周期，生產(chǎn)空間明顯減小，在降低生產(chǎn)過程風險的同時還能保證現(xiàn)有產(chǎn)品的質(zhì)量[27]。表1 涉及的所有藥品批件中有36.4% 以罕見病藥物獲批，研發(fā)成本遠高于其他普通口服固體制劑，也采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式，更加說明連續(xù)制造生產(chǎn)模式存在巨大優(yōu)勢，即采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式的累積效應可以減少或緩解藥品短缺，增加患者的藥品可及性，提高醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)效率和經(jīng)濟效益。

 

 

此外，F(xiàn)DA 近期也回顧了連續(xù)制造藥品的申報情況，相比傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的藥品，連續(xù)制造生產(chǎn)模式能獲得更快的批準（圖2）和更高的收入（圖3）。從產(chǎn)品申請到獲批平均快9 個月（中位數(shù)為3 個月），從產(chǎn)品提交監(jiān)管機構(gòu)到進入市場平均快12 個月( 中位數(shù)為4 個月)，從產(chǎn)品獲批到進入市場平均快3 個月（中位數(shù)為1 個月）。2020 年，連續(xù)制造藥品的平均月收入為4290 萬美元，銷售連續(xù)制造藥品的公司預計實現(xiàn)了1.71 億~5.37 億美元的早期收入收益。與傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的藥品申請相比，回顧結(jié)果并未表明連續(xù)制造藥品申請的監(jiān)管提交或結(jié)果的風險更高，而對于與生產(chǎn)工藝變更或批準前檢查相關(guān)的申請內(nèi)容，也沒有發(fā)現(xiàn)實質(zhì)性的監(jiān)管障礙[28]。Schaber等[29] 對比了連續(xù)制造生產(chǎn)模式與傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的經(jīng)濟性問題，發(fā)現(xiàn)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的資本支出會降低20%~76%。

 

 

具備如此眾多優(yōu)勢的連續(xù)制造生產(chǎn)模式，是推動我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)變革和優(yōu)化升級的重要著力點，我國藥品監(jiān)管機構(gòu)可從以下4 個方面重點推進其研發(fā)和應用，加快我國由制藥大國向制藥強國的轉(zhuǎn)變：①鼓勵新藥研發(fā)企業(yè)基于口服固體制劑品種特點，對于速釋型薄膜包衣片劑或顆粒劑，可優(yōu)先考慮采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式，且同一藥品不同規(guī)格可采用相近的連續(xù)制造研發(fā)策略，進而降低生產(chǎn)成本，提高臨床新藥的可及性。②鼓勵國內(nèi)仿制藥企業(yè)，針對臨床應用較廣、產(chǎn)量需求較大的仿制藥品種，進行連續(xù)制造生產(chǎn)模式研發(fā)，通過上市后變更提高生產(chǎn)效率，滿足臨床的用藥需求。③對于連續(xù)制造藥品的審評工作，除了制定相關(guān)的法規(guī)、技術(shù)指南和標準，還應鼓勵醫(yī)藥企業(yè)就連續(xù)制造生產(chǎn)模式研發(fā)的合規(guī)性，盡早地多次與監(jiān)管機構(gòu)溝通交流，使其滿足我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practice，GMP）的要求。④在對ICH Q13 指導原則轉(zhuǎn)化實施的過程中，鼓勵國外以連續(xù)制造獲批的藥品在我國注冊上市，以“引進”促“自研”，形成內(nèi)外循環(huán)合力，這些“引進”的連續(xù)制造藥品也可通過ICH 與其他國家或地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)建立共同審評機制。

 

3 國內(nèi)外連續(xù)制造口服固體制劑的藥學審評內(nèi)容分析與啟示

 

10 種連續(xù)制造口服固體制劑中9 種是以新藥申報上市，剩下的Prezista®是以補充申請由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式。對于我國連續(xù)制造口服固體制劑上市申請來說，主要可分為2 種情況：① 已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式。②未上市口服固體制劑采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式申報上市。因此，筆者通過對國內(nèi)外連續(xù)制造口服固體制劑藥學審評內(nèi)容的研究， 針對上述2 種情況形成藥學審評啟示。

 

3.1 原料藥和輔料

 

10 種連續(xù)制造口服固體制劑所用原料藥和輔料見表2。通過分析可發(fā)現(xiàn)67% 的原料藥具有非吸濕性的特點， 而微吸濕性和吸濕性原料藥僅占其中的25% 和8%。推測連續(xù)制造口服固體制劑多采用非吸濕性原料藥的原因， 應是微吸濕性和吸濕性原料藥在儲存和生產(chǎn)過程中會吸收水分子導致自身水解，且加工前還需進行復雜的干燥步驟，非吸濕性原料藥則能避免這些缺點， 具有較強的穩(wěn)定性。在Symdeko®、Symkevi®、Orkambi®、Trikafta®、Kaftrio®原料藥的生產(chǎn)過程中，還基于研發(fā)研究建立了生產(chǎn)過程控制策略，同時，由于這些藥品的原料藥在水中溶解度較差，生產(chǎn)商通過研發(fā)噴霧干燥分散體（spray dried dispersion，SDD）， 即將溶解度較差的原料藥完全溶解在噴霧干燥溶劑系統(tǒng)中，在與其他原料藥或輔料化學與物理兼容性良好的前提下，以其無定形的中間體用于口服固體制劑的生產(chǎn)，以達到減小顆粒尺寸提高制劑生物利用度的目的。此外， 因替扎卡托和依伐卡托被Vertex 公司在多個規(guī)格多個口服固體制劑中使用， 因此在后續(xù)制劑的審評中，F(xiàn)DA 提到無需對其進行詳細審查，可依靠已建立和批準的化學成分生產(chǎn)和控制（chemistry manufacturing and controls，CMC）信息來支持后續(xù)制劑的原料藥藥學審評。

 

 

表2 中的輔料主要包括片芯和薄膜包衣輔料，其中大部分為各國藥典中常用輔料，僅有不到5% 為新型輔料。對各個輔料在10 種連續(xù)制造口服固體制劑的使用次數(shù)進行排序（圖4），次數(shù)靠前的分別為：二氧化鈦、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、滑石粉、乳糖、氧化鐵黃、氧化鐵紅和羧甲淀粉鈉等。

 

 

原料藥和輔料是決定藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，也是連續(xù)制造發(fā)展的先決條件。目前，我國口服固體制劑的藥學審評工作多關(guān)注原料藥和輔料的來源、相關(guān)證明文件、執(zhí)行標準及檢驗報告。對于我國2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請，筆者認為原料藥除了關(guān)注非吸濕性特點、水中溶解度較差的原料藥可研發(fā)噴霧干燥分散體、推薦《中國藥典》常用輔料，還應基于原料藥和輔料的性質(zhì)，對其進行除《中國藥典》要求以外的物理屬性評價，如原料藥和輔料的分散性，因為口服固體制劑顆粒粒徑分布、形狀、密度、內(nèi)聚力等可能會影響連續(xù)制造生產(chǎn)時的流動性并形成物料分層。而對于原料藥和輔料本身，可鼓勵使用連續(xù)制造生產(chǎn)模式中必備的快速分析工具（過程分析技術(shù)），對其進行輸入物料屬性控制和過程控制，從生產(chǎn)源頭和生產(chǎn)過程保證最終制劑的安全性和有效性。此外，在10 種連續(xù)制造口服固體制劑的研發(fā)過程中，國外制藥企業(yè)已基于連續(xù)制造生產(chǎn)模式對原料藥和輔料展開研究，間接地也為我國連續(xù)制造口服固體制劑的原料藥和輔料的使用提供了參考。CDE 可基于相關(guān)課題研究，在評估物料屬性對物料流動、工藝動態(tài)和最終產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響基礎(chǔ)上，制定《連續(xù)制造口服固體制劑研發(fā)優(yōu)先使用的原料藥和輔料推薦名單》，表2 中的原料藥和圖4 排序前10 位的輔料可被納入名單考慮范圍內(nèi)。

 

3.2 制劑研發(fā)

 

10 種連續(xù)制造口服固體制劑的研發(fā)都是按照ICH《Q8（R2）：藥品研發(fā)》[Q8(R2):Pharmaceutical Development] 指導原則的QbD 理念進行的，即質(zhì)量不是通過檢驗注入產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計賦予的。與傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式口服固體制劑不同的是，連續(xù)制造口服固體制劑的研發(fā)必須增加對產(chǎn)品、工藝和過程的理解，并對生產(chǎn)進行全過程的控制和持續(xù)改進，具體內(nèi)容如下。

 

3.2.1 定義目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（quality target product profile，QTPP）

 

確定目標產(chǎn)品的用途和預定義產(chǎn)品質(zhì)量，連續(xù)制造口服固體制劑QTPP 普遍包括性狀、鑒別、含量均勻性、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等。

 

3.2.2 概括連續(xù)制造生產(chǎn)工藝

 

主要涉及進料、混合、制粒、干燥、研磨、壓片、包衣等。

 

3.2.3 理解連續(xù)制造工藝知識

 

基于原料藥和輔料屬性、操作單元、設(shè)備能力、規(guī)模放大等信息， 通過初始風險評估確定連續(xù)制造產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes，CQAs）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameters，CPPs）或理想生產(chǎn)范圍等。

 

3.2.4 開展連續(xù)制造工藝研發(fā)

 

可借助多變量實驗設(shè)計（design of experiments，DOE）、風險分析、生產(chǎn)和控制經(jīng)驗知識等， 對關(guān)鍵工藝參數(shù)的正常操作范圍進行深入研究，開展連續(xù)制造工藝研發(fā)。此外，需要關(guān)注到， 在EMA 獲批的Daurismo®借助風險評估指導了停留時間分布（residence time distribution，RTD）的研究；在EMA 獲批的Kaftrio®進行了連續(xù)制造生產(chǎn)系統(tǒng)的設(shè)計空間范圍研究，可以在批準后進行某些工藝更改（如運行時間、過程參數(shù)）以調(diào)整輸出，而無需在批準后進行補充申請的材料遞交。

 

3.2.5 確定連續(xù)制造生產(chǎn)過程

 

基于QbD 或商業(yè)規(guī)模批次的研究數(shù)據(jù)，總結(jié)原料藥和輔料屬性、連續(xù)制造生產(chǎn)工藝的研究結(jié)果、保證制劑質(zhì)量的多維空間等內(nèi)容，并確定影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素，確保所有關(guān)鍵質(zhì)量屬性都在可接受范圍內(nèi)。

 

3.2.6 確定連續(xù)制造生產(chǎn)控制策略

 

保證中間控制（in processcontrol，IPC）參數(shù)、關(guān)鍵關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性等都在一個可接受的范圍內(nèi)上下波動。此外，對于生產(chǎn)期間發(fā)生的瞬態(tài)事件，如計劃內(nèi)的工藝啟動、關(guān)閉和暫?；蛴媱澩獾臄_動，也都應有相應的過程分析技術(shù)對其進行實時檢測，且過程分析技術(shù)的測量頻率足以檢測擾動，能通知工藝調(diào)整并確保根據(jù)預定標準及時分流物料。例如，在EMA 獲批的Symkevi® 和Orkambi®通過過程分析技術(shù)監(jiān)測連續(xù)制造口服固體制劑的生產(chǎn)過程，減輕了擾動對最終制劑質(zhì)量的影響。

 

3.2.7 持續(xù)改進連續(xù)制造產(chǎn)品質(zhì)量

 

基于對產(chǎn)品和工藝知識的理解、質(zhì)量風險管理（如原輔料屬性、因清潔不當造成的交叉污染）等，對生命周期管理提出意見并改進，保證產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定和均一。例如，在EMA 獲批的Verzenio®和Kaftrio®則運用ICH《Q12 ：藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》（Q12 ：Techinical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management） 指導原則中的批準后變更管理方案（post-approval change management protocol，PACMP），完成了生產(chǎn)場所等的變更和技術(shù)轉(zhuǎn)移，同時基于臨床數(shù)據(jù)獲得更高水平的工藝理解和驗證。

 

對于我國連續(xù)制造口服固體制劑研發(fā)的藥學審評，應重點關(guān)注對制劑的產(chǎn)品理解、工藝與過程理解和過程控制策略制定，因此與其相關(guān)的工藝研發(fā)、產(chǎn)品設(shè)計、裝備改造、過程控制內(nèi)容應在申報資料中被充分闡述。對于未上市口服固體制劑采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式申報上市的情況，可基于上文總結(jié)的7 部分進行相應的審查，確保申請人已經(jīng)完成了充分的研究。對于已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式的情況，因過去已有相關(guān)的研發(fā)經(jīng)驗，因此可以在對過往注冊申報材料審查的基礎(chǔ)上，重點關(guān)注生產(chǎn)工藝的改進和優(yōu)化工作，如描述工藝研究的主要變更（批量定義、連續(xù)制造設(shè)備、過程分析技術(shù)監(jiān)測點和分析模型、關(guān)鍵工藝參數(shù)等），建立覆蓋整個制劑生命周期的質(zhì)量管理體系。

 

3.3 生產(chǎn)工藝與工藝控制

 

在EMA 獲批制劑的審評報告中，出現(xiàn)了“全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式”和“部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式”的概念，具體生產(chǎn)工藝見圖5。采用全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式的制劑有Orkambi®、Tramacet®、Symkevi ®、Prezista®，其中Orkambi®既有全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式，又有部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式。對于部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式，連續(xù)制造生產(chǎn)環(huán)節(jié)情況如下：①從預混到壓片環(huán)節(jié)。②從進料到壓片環(huán)節(jié)。③從進料到包衣環(huán)節(jié)。④從制粒到研磨環(huán)節(jié)。⑤從制粒到干燥環(huán)節(jié)。⑥從制粒到壓片環(huán)節(jié)。⑦從進料到包裝環(huán)節(jié)。此外， 在EMA 獲批的Daurismo®和Cibinqo®均采用了輝瑞公司研發(fā)的便攜式、連續(xù)式、微型和模塊化連續(xù)制造系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要執(zhí)行成品制造、質(zhì)量控制測試、初級和次級包裝以及批次放行等功能。

 

 

10 種連續(xù)制造口服固體制劑工藝控制策略主要包括對原輔料的屬性判斷與控制、單元操作控制和集成操作控制、工藝設(shè)計空間參數(shù)監(jiān)控、以過程分析技術(shù)為主要方法的過程控制。這些控制策略涉及每種物料、工藝步驟和連續(xù)制造設(shè)備，能夠?qū)崟r處理擾動或發(fā)出異常警報。其中以過程分析技術(shù)為主要方法的過程控制是連續(xù)制造生產(chǎn)模式區(qū)別于傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的地方，過程分析技術(shù)是指對制劑生產(chǎn)過程中關(guān)鍵質(zhì)量屬性或影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的物料參數(shù)進行檢測，該技術(shù)既可以分析出因生產(chǎn)工藝引起的質(zhì)量波動，隨時保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，又可以利用其變異性分析生產(chǎn)工藝在設(shè)計空間運行的能力，為檢測抽樣計劃和頻率提供依據(jù)，因此被大多連續(xù)制造口服固體制劑采用。

 

以在EMA 獲批的Symkevi®為例，繪制了該制劑的連續(xù)制造平臺簡圖（圖6），主要包括原輔料、工藝設(shè)備、工藝流程、5 個過程分析技術(shù)監(jiān)測點、工藝參數(shù)、2個不合格顆粒/ 片芯分離點、3 個停留時間分布研究點、全流程實時放行檢測（real time release testing，RTRT）等。連續(xù)制造平臺控制系統(tǒng)可顯示正在運行的單元操作、過程控制和關(guān)鍵工藝參數(shù)的信息，實時監(jiān)控工藝參數(shù)和設(shè)計空間范圍，并在出現(xiàn)偏差時發(fā)出警報。針對整個連續(xù)制造控制平臺，還考察了啟動、關(guān)閉、過程暫停前后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并獲得了目標產(chǎn)品質(zhì)量的波動范圍。其停留時間分布研究是通過產(chǎn)品關(guān)鍵要素（product key，PK）對噴霧干燥分散體、輔料、包衣懸浮液進行跟蹤研究，產(chǎn)品關(guān)鍵要素是可以被分離剔除的顆?；蚱镜淖钚〔缓细駟挝?，隨后基于停留時間分布研究結(jié)果和工藝設(shè)備進行綜合考慮來設(shè)計分離點和分離方法。該制劑也基于全流程RTRT 制定了應急策略，用以規(guī)定RTRT 設(shè)備發(fā)生故障時臨時使用的替代測試或監(jiān)測方法。

 

 

此外，對于工藝控制相關(guān)的模型審評，主要重點關(guān)注以下3類：①過程分析技術(shù)模型。②停留時間分布研究模型。③綜合控制模型，如傳感器控制模型等。以過程分析技術(shù)的模型審評為例，表3 整理了3 種類型的過程分析技術(shù)，其中光譜技術(shù)模型在連續(xù)制造生產(chǎn)模式中的研究和應用最為廣泛?；趫D5 的梳理，10 種連續(xù)制造口服固體制劑存在部分相同的工藝環(huán)節(jié)，故圖7 對關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)的生產(chǎn)設(shè)備和過程分析技術(shù)監(jiān)測點進行總結(jié)，可見原料藥含量是過程分析技術(shù)監(jiān)測的重點，而近紅外光譜技術(shù)多次被應用于原料藥含量、混合均勻度等的分析。FDA 和EMA 要求近紅外光譜模型的研發(fā)應當遵循基于科學和風險的原則，包括風險評估和實驗設(shè)計研究，以確定哪些變量可能會影響近紅外光譜模型的建立。注冊申報時需提供近紅外光譜儀、軟件、光纖探頭等信息；近紅外光譜化學計量學模型的研發(fā)需根據(jù)FDA 的《化學藥品與生物制品的分析程序與方法驗證》（Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics）或EMA 的《制藥工業(yè)近紅外光譜技術(shù)應用、申報和變更資料要求指南》（Guideline on the Use of Near Infrared Spectroscopy by the Pharmaceutical Industry and the Data Requirements for New Submissions and Variations），充分描述分析流程和驗收標準等，確保該模型的專屬性和穩(wěn)健性。此外，還需參考ICH Q12 指導原則提出生命周期管理的模型維護程序。

 

 

對于我國的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請，圖5 的連續(xù)濕法制粒、連續(xù)干法制粒、連續(xù)直接壓片都是可以接受的連續(xù)制造生產(chǎn)模式，其中，連續(xù)直接壓片更值得推薦，這與其工藝流程短、易控制的特點密不可分。圖5 中出現(xiàn)的全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式和部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式，更是說明不包含制劑全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)的連續(xù)制造生產(chǎn)線也是可以被審評機構(gòu)所接受的。因此，我國藥品監(jiān)管機構(gòu)在連續(xù)制造相關(guān)指導原則或標準的制定上，可鼓勵醫(yī)藥企業(yè)基于現(xiàn)有的生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)條件，確定是否研發(fā)全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式，無條件研發(fā)的企業(yè)，可從部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式入手，先實現(xiàn)涵蓋2~5 個生產(chǎn)環(huán)節(jié)的連續(xù)制造生產(chǎn)線的研發(fā)或改造，階段性地向全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)的生產(chǎn)模式靠攏。工藝控制方面，除了與連續(xù)制造相關(guān)的工藝流程圖、工藝描述、主要生產(chǎn)設(shè)備、商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模與依據(jù)，審評方面還應當重點審評連續(xù)制造生產(chǎn)模式所特有的控制策略，如以過程分析技術(shù)為主要方法的過程控制，審查申請人是否針對制劑生產(chǎn)形成了“物質(zhì)基礎(chǔ)正確、過程控制準確、體系設(shè)計科學”的連續(xù)制造控制策略，圖6 的連續(xù)制造平臺和圖7 總結(jié)的過程分析技術(shù)監(jiān)測點都是藥學審評過程中可借鑒的工藝控制案例。而對于過程分析技術(shù)本身，如近紅外光譜技術(shù)，應重點評估是否對分析程序和方法驗證等進行了充分的研究和描述，并形成相關(guān)的驗收標準。

 

3.4 批次描述

 

在10 種連續(xù)制造口服固體制劑的藥學審評報告中，均定義了預期的商業(yè)規(guī)模批量大小。但對批次的具體描述內(nèi)容較少，只有在EMA 獲批的Daurismo®和Cibinqo®、在PMDA 獲批的Tazverik® 提到批量大小取決于生產(chǎn)預定數(shù)量片芯所需的原料藥質(zhì)量，在FDA 獲批的Verzenio®定義“批量”概念時考慮了所采用的原料藥的質(zhì)量和連續(xù)制造質(zhì)量流量，如其他參數(shù)不變，可通過延長生產(chǎn)時間增加批量。在EMA 獲批的Kaftrio® 還提到批量大小的具體數(shù)值（60kg）。

 

生產(chǎn)批次的正確劃分是確保制劑受控、可追溯的必要條件，也是申請人能夠開展質(zhì)量管理和生產(chǎn)管理的前提要求。我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010 年版） 在借鑒EMA 的GMP 時，也在術(shù)語中保留了EMA 對連續(xù)制造藥品的一些特殊考慮，如第三百一十二條：“在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。”因此，對于我國的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請，均應考慮連續(xù)制造系統(tǒng)的開機、受控狀態(tài)、調(diào)整、停機等生產(chǎn)狀態(tài)的生產(chǎn)能力和系統(tǒng)產(chǎn)生的廢料，給出定義批量的方法，并能充分證明連續(xù)制造生產(chǎn)系統(tǒng)生產(chǎn)一致批量大小產(chǎn)品的穩(wěn)健性。由于制劑批次還具體涉及QbD 研發(fā)批次、臨床批次、注冊批次和商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)批次，因此需要確定好各自的批量數(shù)值或范圍，合理并清楚地描述出每種批次的情況。

 

3.5 工藝驗證

 

工藝驗證內(nèi)容多出現(xiàn)在EMA公布的審評報告中，此外EMA曾發(fā)布過《成品工藝驗證指南——監(jiān)管提交文件的信息和數(shù)據(jù)要求》（Guideline on Process Validationfor Finished Products—Information and Data to be Provided in Regulatory Submissions），基于這份指南，Symkevi®、Kaftrio® 采用了持續(xù)工藝確認（continuous process verification，CPV）方案對工藝進行驗證。而其他制劑則采用傳統(tǒng)工藝驗證方法，除了其中的Kaftrio®和Verzenio®分別采用2 個和12 個商業(yè)規(guī)模批次進行工藝驗證，剩余的則采用了連續(xù)3 個商業(yè)規(guī)模批次進行工藝驗證。對比連續(xù)制造生產(chǎn)模式和傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式，工藝驗證的區(qū)別在于需要根據(jù)驗證總體規(guī)劃對過程控制性能進行評估。

 

對于我國的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請，鼓勵申請人可采用持續(xù)工藝確認的方法在擬定的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)場地完成工藝驗證，將工藝研發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝驗證、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中的持續(xù)工藝確認相結(jié)合，確定工藝始終如一的處于受控狀態(tài)，實現(xiàn)制劑的生命周期管理，隨著生產(chǎn)商對工藝的理解和工藝性能控制水平不斷提高，還可對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。工藝驗證資料至少應當包括工藝驗證方案、工藝驗證報告、批生產(chǎn)記錄樣稿等。工藝驗證內(nèi)容應當包括批號、批量、連續(xù)制造設(shè)備的選擇與評估、連續(xù)制造工藝條件、連續(xù)制造工藝參數(shù)和工藝參數(shù)可接受范圍、過程控制分析方法、抽樣方法及計劃、連續(xù)制造工藝步驟評估、不合格物料的分離能力等。

 

3.6 產(chǎn)品放行

 

10 種連續(xù)制造口服固體制劑大部分是通過傳統(tǒng)的成品測試進行產(chǎn)品放行， 其中也不乏采用RTRT 進行產(chǎn)品放行， 如在EMA 獲批的Orkambi®、Symkevi®、在EMA 和FDA 獲批的Verzenio®。對產(chǎn)品放行檢測項目進行梳理（表4），申請人主要進行了外觀、含量測定、鑒定、溶出度、劑量單位均勻度、微生物限度及降解產(chǎn)物等項目的檢測。在PMDA 獲批的Tazverik®還采用相同的取樣點， 對連續(xù)制造和傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的產(chǎn)品放行檢測結(jié)果進行對比，分析結(jié)果顯示無明顯差異。此外，在EMA 和FDA 獲批的Symkevi®/Symdeko®、在EMA 獲批的Orkambi®還建立了RTRT 溶出度模型，并研究證明了RTRT溶出度模型能夠表征原料藥溶出度的能力，具體內(nèi)容見表5。RTRT 技術(shù)被醫(yī)藥企業(yè)視為連續(xù)制造商業(yè)化后獲得高效率與經(jīng)濟效益的重要手段，同時EMA 和FDA 還鼓勵實施部分或全部產(chǎn)品質(zhì)量屬性的RTRT，這使該技術(shù)在產(chǎn)品放行中得以應用和推廣。例如，EMA 發(fā)布了《實時放行檢測指南（先前為參數(shù)放行指南）》[Guideline on Real Time Release Testing (Formerly Guideline on Parametric Release)]， 鼓勵使用近紅外光譜技術(shù)和拉曼光譜技術(shù)作為RTRT 工具，通過與《歐洲藥典》（European Pharmacopoeia）中常規(guī)分析方法[ 如高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）] 的結(jié)果比較，完成RTRT 方法的研發(fā)和驗證。EMA 也提出在口服固體制劑商業(yè)生產(chǎn)的第一年，每次生產(chǎn)活動至少有1 個批次，之后每年至少有1 個批次，進行產(chǎn)品放行的平行檢測，以研究近紅外光譜模型或拉曼光譜模型用于RTRT 的穩(wěn)定性。當RTRT 不能使用或需要系統(tǒng)更新時，則以常規(guī)分析方法代替。

 

 

目前，我國暫無與產(chǎn)品放行直接相關(guān)的指導原則，醫(yī)藥企業(yè)多參考ICH《Q6A ：質(zhì)量標準：新原料藥和新藥制劑的檢測方法和可接受標準：化學物質(zhì)》（Q6A:Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances）、《Q3B（R2）：新藥制劑中的雜質(zhì)》[Q3B(R2): Impurities in New Drug Products] 等指導原則中的內(nèi)容確定適當?shù)某闃佑媱澓头判袠藴?。對于我國? 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請，應提供至少3 個商業(yè)規(guī)模批次的產(chǎn)品放行報告?；诒? 的梳理，在制定產(chǎn)品放行的質(zhì)量標準時應重點考慮外觀、含量測定、鑒定、溶出度、劑量單位均勻度、微生物限度及降解產(chǎn)物。此外，還應考慮對水分和粒度分布的檢測，若具有單獨的放行標準和貨架期標準也應分別說明。對于已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式，應進行連續(xù)制造和傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的產(chǎn)品放行對比，以證實連續(xù)制造生產(chǎn)模式可以制造出與傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式質(zhì)量一致或更高的藥品。此外，對于口服固體制劑產(chǎn)品放行的重要檢測項目溶出度來說，我國CDE 已發(fā)布《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則》。該指導原則還針對口服固體制劑的處方工藝在批準后發(fā)生變更時，如何通過溶出度試驗確認口服固體制劑質(zhì)量和療效的一致性提出了建議，可用于指導連續(xù)制造口服固體制劑的藥學研究工作。對于我國的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請，若按《中國藥典》的溶出度方法進行溶出度表征，應建立溶出度標準的方法和溶出曲線比較的統(tǒng)計學方法，根據(jù)可接受的臨床試驗用樣品、生物利用度和（或）生物等效性試驗用樣品的溶出度結(jié)果，制定溶出度標準并提供相關(guān)檢測數(shù)據(jù)。對于已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式，還應提供連續(xù)制造生產(chǎn)批次和過去的傳統(tǒng)批量生產(chǎn)批次的溶出度對比數(shù)據(jù)，確認產(chǎn)品質(zhì)量和性能是否保持一致。而多規(guī)格采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式的口服固體制劑，溶出度比較試驗可用于申請小劑量規(guī)格制劑體內(nèi)生物等效性試驗的豁免。在此基礎(chǔ)上，若溶出度的表征是采用類似表5 的RTRT 溶出度模型，或是在產(chǎn)品放行中引入RTRT 技術(shù)，都應當提供完整的模型研發(fā)和校準的原始建模數(shù)據(jù)，包括但不限于程序文件、模型研發(fā)、校準和方法學驗證的輸入和輸出數(shù)據(jù)；提供用于模型研發(fā)、校準和驗證的各個批次或環(huán)節(jié)的配方和工藝參數(shù)信息；做好產(chǎn)品生命周期管理的模型更新和完善工作，確保該檢測技術(shù)的穩(wěn)健性；并以臨床相關(guān)性數(shù)據(jù)驗證該技術(shù)的應用能力。

 

3.7 穩(wěn)定性考察

 

對于10 種連續(xù)制造口服固體制劑的穩(wěn)定性考察，主要包括影響因素試驗（表6）、加速試驗和長期試驗（表7）以及其他試驗（表6）。影響因素試驗中主要對光、濕、熱、酸、堿、氧化等因素進行考察，部分制劑根據(jù)加速試驗結(jié)果，增加了中間條件試驗（表8）。據(jù)此為其處方、工藝、包裝、貯藏條件、復驗期和有效期的確定提供了支持性信息。同時，簡略設(shè)計方法（括號法和矩陣法）也被用于穩(wěn)定性考察。值得關(guān)注的是，在FDA 和EMA 獲批的Symdeko®/Symkevi®和在PMDA 獲批的Tazverik®還對傳統(tǒng)批量生產(chǎn)批次和連續(xù)制造生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性結(jié)果進行了對比，證明了連續(xù)制造的生產(chǎn)能力。

 

 

針對穩(wěn)定性考察，我國CDE已經(jīng)發(fā)布了《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》等，同時也有ICH《Q1 ：穩(wěn)定性》（Q1: Stability）指導原則可參考。對于已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式的情況，應提交3個傳統(tǒng)批量生產(chǎn)批次和3 個連續(xù)制造生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性考察對比結(jié)果。對未上市口服固體制劑采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式申報上市的情況，應提交至少3 批中試規(guī)模批次或驗證批次的穩(wěn)定性考察結(jié)果；對于中試規(guī)模批次或驗證批次，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應與商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品一致或與商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，且各批次樣品質(zhì)量應能代表商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品的質(zhì)量，包裝容器也應與商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品相同或相似?；诒?~ 表8 的梳理，影響因素試驗和其他試驗可采用1 個注冊批次的樣品，加速試驗（40℃ ±2℃ /75%RH±5%RH）和必要的中間條件試驗（30℃ ±2℃ /65%RH±10%RH）應采用3 個注冊批次的樣品進行至少6 個月的考察， 長期試驗（25℃±2℃/60%RH±10%RH或30℃ ±2℃ /65%RH±10%RH）應采用3 個注冊批次的樣品進行至少12 個月的考察。如果以上幾種試驗結(jié)果有不明確的情況，應加試同樣批次量的樣品，其他考察條件、分析方法和考察指標根據(jù)藥物性質(zhì)進行確定。此外，產(chǎn)品被CDE 獲批上市后，應承諾以上市后生產(chǎn)的前3 批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少1 批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察。

 

3.8 現(xiàn)場檢查

 

現(xiàn)場檢查內(nèi)容多出現(xiàn)在FDA公布的審評報告中， 在FDA 獲批的Orkambi®、Verzenio®、Daurismo®均進行了批準前現(xiàn)場檢查，483 缺陷報告中列出了申請人質(zhì)量體系不符合GMP 的情況，具體內(nèi)容見表9，主要涉及生產(chǎn)工藝和控制方面等內(nèi)容。

 

 

對于我國的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請，實施現(xiàn)場檢查工作時，除了對處方與工藝研究、樣品試制、技術(shù)轉(zhuǎn)移、質(zhì)量管理、穩(wěn)定性研究、數(shù)據(jù)可靠性、生產(chǎn)現(xiàn)場的真實性等常規(guī)檢查，更應注重連續(xù)制造商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)過程和質(zhì)量控制策略是否與申報資料保持一致，如廠房設(shè)施、連續(xù)制造關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備和物料、連續(xù)制造生產(chǎn)系統(tǒng)、連續(xù)制造標準操作規(guī)程、批生產(chǎn)完整記錄、連續(xù)制造工藝驗證方案及報告、質(zhì)量標準、過程分析技術(shù)與分析模型、不合格物料的分離能力等，同時檢查連續(xù)制造商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件是否具備連續(xù)制造的生產(chǎn)能力，保證持續(xù)輸出質(zhì)量穩(wěn)定和均一的制劑產(chǎn)品。對于已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式，由于該變更屬于重大變更的情形，現(xiàn)場檢查還應當調(diào)取先前的現(xiàn)場檢查結(jié)果，考察既往是否存在重大不合規(guī)問題，在此次現(xiàn)場檢查中是否對此作出相應的改進。

 

3.9 上市后變更

 

與10 種連續(xù)制造口服固體制劑藥學審評相關(guān)的上市后變更主要分為3 種：原料藥相關(guān)的變更、生產(chǎn)過程相關(guān)的變更、制劑產(chǎn)品相關(guān)的變更，具體內(nèi)容見表10。此外，對于連續(xù)制造這種特殊生產(chǎn)模式，部分制劑還要求提交與過程控制變更管理相關(guān)的批準后變更管理方案。

 

藥品上市后變更管理屬于藥品生命周期管理的一部分，對于我國的2 種連續(xù)制造口服固體制劑上市申請來說，已上市口服固體制劑由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式變更為連續(xù)制造生產(chǎn)模式本身就是一種重大的上市后變更情況，此外便是獲批上市后又出現(xiàn)的原料藥、生產(chǎn)過程和制劑產(chǎn)品相關(guān)的變更；未上市口服固體制劑采用連續(xù)制造生產(chǎn)模式申報上市獲批后也會存在原料藥、生產(chǎn)過程和制劑產(chǎn)品相關(guān)的變更?；谏鲜鲎兏闆r的藥學審評工作，由于我國開展上市后藥學變更審評工作時間相對較短，可借鑒表10中出現(xiàn)的與連續(xù)制造藥學審評相關(guān)的上市后變更情況，鼓勵申請人在對制劑及其工藝、質(zhì)量控制等不斷深入理解的基礎(chǔ)上，采用ICH《Q10：藥品質(zhì)量體系》（Q10:Pharmaceutical Quality System）、《Q12 ：藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》等指導原則的變更管理工具，對變更進行重大、中等和微小的確定并展開相關(guān)研究。CDE 可基于申請人提交的補充申請、備案或年度報告材料，不斷積累審評審批經(jīng)驗，可在借鑒EMA 和FDA 的批準后變更管理方案基礎(chǔ)上，形成與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的上市后變更案例，供相關(guān)醫(yī)藥企業(yè)參考，促進連續(xù)制造生產(chǎn)模式的持續(xù)改進和創(chuàng)新。

 

 

上文主要從原料藥和輔料、制劑研發(fā)、生產(chǎn)工藝與工藝控制、批次描述、工藝驗證、產(chǎn)品放行、穩(wěn)定性考察、現(xiàn)場檢查和上市后變更9 個方面對國外連續(xù)制造口服固體制劑藥學審評內(nèi)容的啟示進行了闡述，此外還應關(guān)注到，在NMPA 或其直屬單位已發(fā)布的各項指導原則、指南或標準中，暫無直接與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的內(nèi)容。若要推進連續(xù)制造口服固體制劑的研發(fā)與上市，完善藥品監(jiān)督管理政策和技術(shù)指導文件是排在首位的工作。因此，建議在現(xiàn)有藥品監(jiān)管法律法規(guī)框架下，明確監(jiān)管路徑，可基于上文各個藥學審評方面的啟示，陸續(xù)制定或完善與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)文件（表11）、GMP 附錄或?qū)⑵涫蛰d入《中國藥典》。

 

 

4 結(jié)論

 

隨著全球連續(xù)制造口服固體制劑不斷獲批上市，連續(xù)制造生產(chǎn)模式已成為美歐日等發(fā)達國家或地區(qū)高度重視的新興技術(shù)。在新冠肺炎疫情全球大流行的環(huán)境下，藥品緊缺問題突出，連續(xù)制造生產(chǎn)模式因其生產(chǎn)速度快、質(zhì)量穩(wěn)定、綠色環(huán)保等優(yōu)點使其具有更特殊且重要的意義。藥品生產(chǎn)技術(shù)的更新?lián)Q代速度和醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展需求，給我國藥品審評機構(gòu)、藥品審評能力和藥品審評體系現(xiàn)代化建設(shè)提出了新的挑戰(zhàn)。本文通過對國內(nèi)外已上市連續(xù)制造口服固體制劑的藥學審評內(nèi)容進行研究，形成了我國藥品監(jiān)管機構(gòu)未來對此類制劑的藥學審評啟示。建議具有前瞻性的連續(xù)制造指導原則或標準陸續(xù)展開研究、制定、征求意見和發(fā)布，起到規(guī)范連續(xù)制造生產(chǎn)模式和指導其應用的效果，不斷推進ICHQ13 指導原則在我國的實施與轉(zhuǎn)化。鼓勵有計劃實施連續(xù)制造生產(chǎn)模式的醫(yī)藥企業(yè)，盡早地同CDE 進行溝通交流，提前規(guī)避和解決連續(xù)制造生產(chǎn)模式合規(guī)性和法規(guī)適用性的問題。我國藥品監(jiān)管機構(gòu)應堅持國際化監(jiān)管視野，不斷提升我國藥品監(jiān)管能力，以審評工作促進連續(xù)制造藥品的研發(fā)，促進安全、有效、穩(wěn)定、均一和經(jīng)濟的連續(xù)制造藥品上市，建立健全現(xiàn)代化藥品審評體系，增強我國在國際藥品監(jiān)管領(lǐng)域的話語權(quán)，加快我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。