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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-10-30 20:14
高端制劑的臨床可及性研究
Study on Clinical Accessibility of High-end Drug Products
摘 要
Abstract
高端制劑具有普通制劑所不具備的臨床優(yōu)勢(shì)，如改善藥物安全性、提高藥物生物利用度、長(zhǎng)效給藥降低給藥次數(shù)、避免首過(guò)效應(yīng)、直接病灶給藥以及提高患者依從性等。但由于這類制劑存在難以攻克的技術(shù)壁壘，且研究周期長(zhǎng)、研發(fā)費(fèi)用高昂，導(dǎo)致市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)不充分進(jìn)而影響其臨床可及性。因此，國(guó)內(nèi)急需制定相關(guān)鼓勵(lì)政策以加大對(duì)這類制劑的支持力度，從而推動(dòng)高端制劑的研發(fā)、審評(píng)審批，進(jìn)而提高其臨床可及性，使患者早日獲益。本研究梳理了高端制劑開(kāi)發(fā)所面臨的困難與挑戰(zhàn)，結(jié)合高端制劑的產(chǎn)業(yè)技術(shù)特點(diǎn)以及現(xiàn)狀，對(duì)提升高端制劑的開(kāi)發(fā)提出相應(yīng)的思考與建議，旨在推動(dòng)我國(guó)高端制劑產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，更好地滿足臨床用藥需求。
High-end drug products have some clinical advantages that ordinary ones do not have, such as improving drug safety, enhancing drug bioavailability, reducing dosing frequency for long acting drugs, avoiding first-pass effect of gastrointestinal administration, administrating on the lesion site directly, and improving patient compliance. However, due to high technical barriers, long research cycle, and high research and development costs of such products, the market competition for these high-end drug products is extremely insufficient, which affects their clinical accessibility. Therefore, there is an urgent need to formulate the relevant incentive policies in China to increase supports for such drug products, so as to promote the research and development, as well as review and approval of such drug products, thereby expanding the clinical accessibility of those products and benefiting patients at an early date. This study examined the difficulties and challenges faced by the development of high-end drug products, and put forward the corresponding thoughts and suggestions on improving the development of these drug products based on the technical characteristics of the industry and its current status, which aims to promote the development of high-end drug products in China and better meet clinical drug demand.
關(guān)鍵詞
Key words
高端制劑；復(fù)雜制劑；特殊制劑；特殊注射劑；臨床用藥可及性
high-end drug products; complex drug products; special drug products; special injections; clinical accessibility
1 高端制劑開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀
2016 年，工業(yè)和信息化部出臺(tái)了《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》[1]，指出要重點(diǎn)發(fā)展高端制劑，包括脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng)，口服速釋、緩控釋、多顆粒系統(tǒng)等口服調(diào)釋給藥系統(tǒng)，經(jīng)皮和黏膜給藥系統(tǒng)，兒童等特殊人群適用劑型等，推動(dòng)高端制劑達(dá)到國(guó)際先進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。上述關(guān)于高端制劑的范圍，為工業(yè)和信息化部所劃定。我國(guó)目前藥品監(jiān)管相關(guān)法規(guī)、指南中，尚無(wú)明確的定義及范圍。在不同的藥品監(jiān)管法規(guī)和指南中，多以特殊制劑或特殊劑型泛指這類制劑，且名稱和范圍有所不同。
（1）2007 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》[2] 將靶向制劑、緩釋制劑、控釋制劑等定義為特殊劑型。
（2）在《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[3] 中，特殊制劑的范圍包括口服緩（控）釋制劑、特殊活性成分制劑、復(fù)方制劑。
（3）在《已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4] 中，特殊注射劑的范圍包括脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等，其質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，引起藥物在體內(nèi)分布和消除的差異。
（4）《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》[5] 指出：“特殊注射劑是指與普通注射劑相比，特殊注射劑的質(zhì)量及其活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，可能進(jìn)一步影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性，例如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液、膠束等”。
類似于工業(yè)和信息化部提出的高端制劑， 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 是在其發(fā)布的《仿制藥使用者付費(fèi)法案》（GDUFA） Ⅱ承諾書（GDUFA ⅡCommitment Letter）中界定了復(fù)雜制劑的范圍，包括 [6] ：①含有復(fù)雜的活性成分（如肽類、高分子化合物、化學(xué)原料藥的復(fù)雜混合物、天然來(lái)源成分）。②復(fù)雜的制劑處方（如脂質(zhì)體、膠體）。③復(fù)雜的遞送途徑（如局部作用產(chǎn)品、皮膚病產(chǎn)品、復(fù)合眼科產(chǎn)品，配制為懸浮液、乳液或凝膠耳用劑型）。④復(fù)雜的劑型（如透皮貼劑、吸入劑、緩釋注射劑）。⑤復(fù)雜的藥械組合產(chǎn)品（如自動(dòng)注射劑、計(jì)量吸入劑）。⑥其他產(chǎn)品，其批準(zhǔn)途徑或可能的替代方法的復(fù)雜性可能不確定，早期與監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展科學(xué)性的溝通會(huì)使其受益。美國(guó)FDA 定義的復(fù)雜制劑與我國(guó)工業(yè)和信息化部提出的高端制劑，所涵蓋的范圍基本相近，但FDA規(guī)定的復(fù)雜產(chǎn)品還涵蓋了復(fù)雜活性成分的產(chǎn)品，這類產(chǎn)品不在本文討論范圍之內(nèi)。
高端制劑對(duì)于某些嚴(yán)重疾病的治療至關(guān)重要，并具有普通制劑所不具備的臨床優(yōu)勢(shì)。例如：①長(zhǎng)效給藥：用于治療精神分裂癥的棕櫚酸帕利哌酮開(kāi)發(fā)成1 個(gè)月或3 個(gè)月甚至6 個(gè)月給藥一次的長(zhǎng)效注射劑，提高了順應(yīng)性的同時(shí)也減少了復(fù)發(fā)率。②提高藥物的安全性：將紫杉醇開(kāi)發(fā)成脂質(zhì)體，避免了紫杉醇注射劑中的聚氧乙烯（35）蓖麻油引起的不良反應(yīng)。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體與普通注射液相比，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。透皮貼劑作為一種經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，藥物以一定速率透過(guò)皮膚經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，可以避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)和胃腸因素的干擾，避免藥物對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間維持恒定的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象，特別適用于老年人及不宜口服給藥的患者。③病灶部位定位給藥：吸入制劑通過(guò)口鼻給藥，可將藥物直接遞送至呼吸系統(tǒng)用于治療呼吸疾病，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的定位給藥，是治療呼吸系統(tǒng)疾病最理想的給藥方式，同時(shí)吸入制劑可以避免胃腸道給藥產(chǎn)生的首過(guò)效應(yīng)，提高生物利用度。
基于上述臨床優(yōu)勢(shì)，高端制劑具有很高的市場(chǎng)效應(yīng)（表1）。近些年上市的部分高端制劑，上市后市場(chǎng)份額持續(xù)增長(zhǎng)， 其產(chǎn)生的市場(chǎng)效應(yīng)不亞于創(chuàng)新藥。但是部分高端制劑由于技術(shù)壁壘高、仿制難度大， 長(zhǎng)期沒(méi)有仿制藥上市（表2），競(jìng)爭(zhēng)不充分。以表1 中的亮丙瑞林微球?yàn)槔?，原研藥已上?0 余年，每年仍有6 億~10 億美元的銷售額，但是目前我國(guó)除原研藥外，只有2 家早年間獲批的仿制藥，這2家仿制藥目前均未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。
2 高端制劑開(kāi)發(fā)面臨的挑戰(zhàn)
2.1 關(guān)鍵技術(shù)/ 輔料/ 設(shè)備被壟斷
高端制劑的研發(fā)不同于傳統(tǒng)制劑，其技術(shù)壁壘高，如復(fù)雜的制備工藝、生產(chǎn)設(shè)備、功能性輔料以及表征手段等，導(dǎo)致高端制劑的開(kāi)發(fā)難度大。
2.1.1 關(guān)鍵技術(shù)被壟斷
高端制劑的開(kāi)發(fā)，具有很高的技術(shù)開(kāi)發(fā)及規(guī)?；虡I(yè)生產(chǎn)的難度， 關(guān)鍵技術(shù)基本被幾家企業(yè)壟斷， 這是高端制劑難以開(kāi)發(fā)、仿制的根本原因之一。以注射用微球制劑為例，其給藥技術(shù)被瑞士Debiopharm 公司、美國(guó)Alkermes 公司、日本武田公司等僅有的幾家跨國(guó)公司掌握，并開(kāi)發(fā)了相關(guān)產(chǎn)品。我國(guó)目前僅有少數(shù)幾家公司掌握了部分長(zhǎng)效緩釋注射劑技術(shù)，如綠葉制藥、石藥集團(tuán)、恒瑞醫(yī)藥、麗珠制藥、科倫藥業(yè)、齊魯制藥等。
2.1.2 關(guān)鍵輔料市場(chǎng)處于壟斷狀態(tài)
高端制劑中的功能性輔料是其核心之一，也是高端制劑實(shí)現(xiàn)其藥物遞送的載體。在高端制劑用功能性輔料領(lǐng)域，大多被生產(chǎn)技術(shù)較成熟的國(guó)外大型化工企業(yè)壟斷，主要供應(yīng)商包括陶氏、杜邦、巴斯夫、瓦克化學(xué)、亞什蘭、阿科瑪、贏創(chuàng)等[7]，美國(guó)陶氏化學(xué)壟斷中國(guó)聚乙二醇類[8]。以生產(chǎn)透皮貼片的關(guān)鍵輔料壓敏膠為例，目前登記平臺(tái)收載的11 家壓敏膠，有10 家是境外企業(yè)，形成壟斷之勢(shì)（表3）。
功能性輔料被國(guó)外企業(yè)壟斷的現(xiàn)狀導(dǎo)致高端制劑開(kāi)發(fā)的成本高昂，技術(shù)難度大幅增加。以《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》中提到的特殊注射劑為例，注射劑仿制藥需滿足Q1、Q2 和Q3 的要求，即輔料種類、輔料用量、制劑特性均與參比制劑相同。但我國(guó)特殊注射劑的功能性輔料大多依賴進(jìn)口，如制備微球所用的可降解載體高分子材料聚乳酸（PLA）和丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）價(jià)格昂貴，且部分微球原研制劑所用的PLA/PLGA 為原研藥廠家定制，其他公司基本不可得。又如，聚乙二醇（PEG）化磷脂是納米脂質(zhì)制劑如脂質(zhì)體注射劑、脂質(zhì)納米粒（mRNA、siRNA、pDNA 等核酸遞送載體）必不可少的輔料。早在2016 年，《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》就已經(jīng)提到需重點(diǎn)發(fā)展PEG 化磷脂、抗體修飾用磷脂等功能性合成磷脂等面向高端制劑的輔料，但目前國(guó)際上能夠穩(wěn)定供給PEG 化磷脂的企業(yè)數(shù)量并不多，處于壟斷狀態(tài)，其進(jìn)口單價(jià)按克計(jì)算，價(jià)格居高不下，進(jìn)一步加大了這類高端制劑的研發(fā)技術(shù)壁壘。
2.1.3 關(guān)鍵設(shè)備往往需要自行設(shè)計(jì)和定制
高端制劑生產(chǎn)所用的關(guān)鍵設(shè)備往往需要自行設(shè)計(jì)和定制，在設(shè)計(jì)期間，可供參考用的專利、案例等非常少，與一般的口服制劑、注射劑相比，高端制劑的生產(chǎn)線建設(shè)，設(shè)計(jì)復(fù)雜、周期長(zhǎng)且費(fèi)用高昂，無(wú)疑又加劇了這類產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)難度。以透皮貼片為例，涂布、干燥、裁切等關(guān)鍵工藝所用的設(shè)備，均需要根據(jù)品種特點(diǎn)，單獨(dú)設(shè)計(jì)、定制。
2.2 高端制劑處方開(kāi)發(fā)難度大
高端制劑體內(nèi)釋藥機(jī)制十分復(fù)雜，尤其是一些聚合物膠束、脂質(zhì)體等納米顆粒結(jié)構(gòu)的藥物[9]，難以建立體內(nèi)外相關(guān)性，往往需要依賴動(dòng)物或人體的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行處方開(kāi)發(fā)，進(jìn)一步加劇了處方開(kāi)發(fā)難度。
以棕櫚酸帕利哌酮注射液（Invega Sustenna®） 為例[10]，Janssen 在研制該藥物期間，共設(shè)計(jì)了13 個(gè)處方，其中5 個(gè)處方開(kāi)展了臨床藥理學(xué)，合計(jì)納入732 例受試者，用于處方開(kāi)發(fā)。處方F11 用于Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，后期在F11 的基礎(chǔ)上又進(jìn)一步進(jìn)行了優(yōu)化，最終得到了處方F13，用于申報(bào)上市。通過(guò)人體藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行處方開(kāi)發(fā)費(fèi)用十分高昂、周期長(zhǎng)，開(kāi)發(fā)耗費(fèi)10 年之久。
又如，諾華制藥的利斯的明透皮貼劑（艾斯能®）[11]，在開(kāi)發(fā)早期，設(shè)計(jì)了5 個(gè)處方，經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)獲得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、黏附力、局部刺激性參數(shù)，確定目標(biāo)處方。這與一般的口服制劑或注射劑相比，開(kāi)發(fā)的難度、周期和費(fèi)用均大幅增加。
除了需要通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)篩選高端制劑處方帶來(lái)的開(kāi)發(fā)難度，部分高端制劑從中試車間到商業(yè)化車間的生產(chǎn)規(guī)模放大技術(shù)難度也很大。在生產(chǎn)規(guī)模放大過(guò)程中，任何微小的變更都可能產(chǎn)生影響藥物體內(nèi)釋藥行為的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要更多批次的生產(chǎn)用于批量放大研究、工藝參數(shù)的調(diào)整等，較普通片劑、膠囊劑和注射液的處方工藝開(kāi)發(fā)成本高。
2.3 高端制劑的臨床開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)、投入高
一些高端制劑品種如植入劑、注射用微球、微晶制劑等具有長(zhǎng)效釋藥的特點(diǎn)，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，受試者給藥間隔較一般制劑長(zhǎng)，每次給藥間隔1 周、1 個(gè)月，甚至3個(gè)月、6 個(gè)月，導(dǎo)致其臨床試驗(yàn)周期長(zhǎng)、入組受試者例數(shù)多，臨床試驗(yàn)成本高昂。如針對(duì)治療精神分裂癥的儲(chǔ)庫(kù)型制劑，歐盟要求研究時(shí)應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)[12] ：①通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究結(jié)合其釋藥特性，來(lái)證明該制劑為儲(chǔ)庫(kù)制劑。②比較儲(chǔ)庫(kù)制劑與口服制劑的生物利用度，以評(píng)價(jià)活性成分可接受水平的持續(xù)時(shí)間。③在病情穩(wěn)定的患者身上比較儲(chǔ)庫(kù)制劑與口服制劑的有效性。④解決從口服制劑到儲(chǔ)庫(kù)制劑的轉(zhuǎn)換問(wèn)題。⑤評(píng)估特定儲(chǔ)庫(kù)制劑的安全性。⑥通常需要通過(guò)臨床試驗(yàn)比較口服制劑和儲(chǔ)庫(kù)制劑的有效性，以確定儲(chǔ)庫(kù)制劑給藥間隔的合理性。依據(jù)上述要求，大冢制藥在開(kāi)發(fā)阿立哌唑長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑時(shí)，除開(kāi)展3 項(xiàng)臨床藥理試驗(yàn)和群體藥代動(dòng)力學(xué)模擬分析之外，還開(kāi)展了7項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，Ⅲ期臨床研究包括1 項(xiàng)有效性研究、2 項(xiàng)陽(yáng)性對(duì)照實(shí)驗(yàn)以及4 項(xiàng)大型開(kāi)放性安全試驗(yàn)[13]。針對(duì)儲(chǔ)庫(kù)制劑釋藥特點(diǎn)的臨床研究較普通劑型要求多且設(shè)計(jì)復(fù)雜，增大了其臨床開(kāi)發(fā)的難度。
2.4 高端制劑仿制難度大、挑戰(zhàn)高
高端制劑難以仿制，是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的事實(shí)。在仿制過(guò)程中面臨著藥學(xué)一致和生物等效的挑戰(zhàn)。FDA 專門總結(jié)了復(fù)雜制劑難以仿制的幾大因素[14] ：復(fù)雜的處方和輔料、工藝和原料的微小變更可導(dǎo)致制劑的重大變更、制劑特性復(fù)雜、沒(méi)有體外溶出標(biāo)準(zhǔn)、釋藥機(jī)制未被充分研究、幾乎沒(méi)有體內(nèi)體外相關(guān)性（IVIVC）相關(guān)模型、復(fù)雜的生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。
以生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)為例，表4 為帕利哌酮緩釋片和棕櫚酸帕利哌酮注射液（1 個(gè)月制劑）的生物等效性試驗(yàn)對(duì)比表。試驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量、受試者、入組難度、脫落率、生物樣品采樣時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用等各方面，長(zhǎng)效注射劑的生物等效性試驗(yàn)難度都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于口服緩釋片。
對(duì)于高端制劑中的脂質(zhì)體仿制藥， 生物等效性研究常常要求游離的和脂質(zhì)體包封的藥物的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax 幾何均值比值的90% 置信區(qū)間數(shù)值應(yīng)不低于80.00%，且不超過(guò)125.00%。這與普通口服制劑的生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)相比，難度增大。
部分高端制劑的歐美仿制藥指南與我國(guó)臨床實(shí)踐不符，難以執(zhí)行[15]。例如，棕櫚酸帕利哌酮注射液，F(xiàn)DA 建議以使用該制劑穩(wěn)定的患者作為受試者，由于原研藥售價(jià)高昂，中國(guó)臨床上使用該制劑的患者人數(shù)非常少，無(wú)法滿足我國(guó)法規(guī)的試驗(yàn)要求。又如，F(xiàn)DA 關(guān)于阿立哌唑長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑的仿制藥指南要求受試者為已使用阿立哌唑長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑且穩(wěn)定的患者，但原研藥未在中國(guó)上市，沒(méi)有此類人群開(kāi)展臨床試驗(yàn)。
3 中美提升高端制劑開(kāi)發(fā)的相關(guān)舉措
3.1 美國(guó)復(fù)雜制劑相關(guān)鼓勵(lì)舉措
針對(duì)復(fù)雜制劑仿制藥的開(kāi)發(fā)，美國(guó)FDA 站在引導(dǎo)者的角度，集合多方面的力量，全面引導(dǎo)申請(qǐng)人開(kāi)發(fā)復(fù)雜制劑仿制藥。具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。
3.1.1 明確規(guī)定復(fù)雜制劑的范疇
FDA 詳細(xì)規(guī)定了復(fù)雜制劑的范疇，為進(jìn)一步制定復(fù)雜制劑的相關(guān)政策指南，奠定了基礎(chǔ)。
3.1.2 加速制定復(fù)雜制劑仿制藥個(gè)藥指南
FDA 專門成立了復(fù)雜制劑仿制藥指南數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2021年12 月30 日，已經(jīng)出臺(tái)了超過(guò)400 個(gè)復(fù)雜制劑的仿制藥指南。在GDUFA Ⅲ 中，F(xiàn)DA 承諾從2023 財(cái)年開(kāi)始，在批準(zhǔn)后2 年內(nèi)對(duì)50% 新獲批的復(fù)雜制劑發(fā)布仿制藥指南, 在批準(zhǔn)后3 年內(nèi)對(duì)75% 新獲批的復(fù)雜制劑發(fā)布仿制藥指南。其中，對(duì)于含有新的分子實(shí)體的復(fù)雜制劑新藥，在批準(zhǔn)后2 年內(nèi)對(duì)90% 新復(fù)雜制劑發(fā)布仿制藥指南[16]。
3.1.3 不斷對(duì)已發(fā)布的復(fù)雜制劑仿制藥指南進(jìn)行完善
隨著對(duì)復(fù)雜制劑研究的不斷深入，F(xiàn)DA 對(duì)其理解愈加深刻、科學(xué)，進(jìn)而基于科學(xué)研究結(jié)果修訂仿制藥個(gè)案指南。以兩性霉素B 脂質(zhì)體仿制藥指南為例[17]，自2014 年4 月發(fā)布首版指南之后，F(xiàn)DA 分別在2016 年1 月、2020 年8 月進(jìn)行了兩輪修訂。與之前的版本相比，修訂后的指南：①建議在健康受試者而非患者人群中進(jìn)行生物等效性研究，以簡(jiǎn)化體內(nèi)生物等效性研究設(shè)計(jì)和受試者招募。②關(guān)于游離（脂質(zhì)體未結(jié)合）兩性霉素 B 的數(shù)據(jù)可以用作支持證據(jù)，而不是建立生物等效性的關(guān)鍵證據(jù)。這樣的修訂提高了生物等效性研究的效率和靈活性，有助于仿制藥的開(kāi)發(fā)并改善臨床試驗(yàn)。
3.1.4 發(fā)布復(fù)雜制劑行業(yè)指南
除個(gè)藥指南之外，F(xiàn)DA 發(fā)布了超過(guò)30 份復(fù)雜制劑開(kāi)發(fā)相關(guān)的行業(yè)指南，針對(duì)如透皮貼劑、脂質(zhì)體、納米給藥系統(tǒng)、吸入制劑等復(fù)雜制劑的開(kāi)發(fā)予以指導(dǎo)。
3.1.5 開(kāi)通專門的復(fù)雜制劑溝通交流渠道
除出臺(tái)相關(guān)技術(shù)指南外，在個(gè)性化指導(dǎo)申請(qǐng)人開(kāi)發(fā)復(fù)雜制劑仿制藥方面，F(xiàn)DA 開(kāi)辟了多種溝通交流渠道。
針對(duì)仿制藥， 申請(qǐng)人可提出受控通信（controlled correspondence）[18]，與FDA探討一般的技術(shù)問(wèn)題，申請(qǐng)人可通過(guò)受控通信與FDA 確認(rèn)仿制藥的處方設(shè)計(jì)等產(chǎn)品開(kāi)發(fā)相關(guān)問(wèn)題。這一溝通交流方式對(duì)復(fù)雜制劑仿制藥開(kāi)發(fā)尤為重要，以復(fù)雜注射劑為例，通常要求復(fù)雜注射劑仿制藥的輔料種類和用量應(yīng)與參比制劑相同（Q1/Q2），在參比制劑的處方組成和輔料用量無(wú)法獲得的情況下，申請(qǐng)人通過(guò)文獻(xiàn)查閱和對(duì)原研藥進(jìn)行拆方研究，初步確定仿制藥的處方組成，可以通過(guò)受控通信與FDA 確認(rèn)其目標(biāo)處方設(shè)計(jì)是否符合Q1/Q2。FDA在確認(rèn)支持性資料充分后，14個(gè)自然日通過(guò)郵件予以答復(fù)，就復(fù)雜注射劑處方予以確認(rèn)， 以提升復(fù)雜制劑仿制藥開(kāi)發(fā)成功的概率。
此外，F(xiàn)DA 還針對(duì)復(fù)雜制劑仿制藥，專門開(kāi)通了溝通交流通道：GDUFA 下復(fù)雜制劑ANDA申請(qǐng)人和FDA 之間的正式會(huì)議（Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA）[19]。申請(qǐng)人可在產(chǎn)品的早期開(kāi)發(fā)階段申請(qǐng)與FDA召開(kāi)正式的溝通交流會(huì)議、藥物研發(fā)溝通交流會(huì)（Product Development Meetings）， 以獲得FDA 的開(kāi)發(fā)指導(dǎo)。FDA 可對(duì)復(fù)雜制劑申請(qǐng)人的以下溝通作出回應(yīng)：①臨床內(nèi)容的評(píng)價(jià)。②對(duì)參比制劑的生物等效性方案進(jìn)行審查，其中包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和緩解策略，以及確保安全使用的要素。③要求對(duì)相同研究類型的替代生物等效性方法進(jìn)行評(píng)價(jià)（如藥代動(dòng)力學(xué)、體外、臨床）。此外，申請(qǐng)人還可以在產(chǎn)品正式遞交上市申請(qǐng)前與FDA 召開(kāi)上市申報(bào)前溝通交流會(huì)（Pre-Submission Meetings）。如果召開(kāi)了上市申報(bào)前溝通交流會(huì)，那么在第一輪審評(píng)中期前，當(dāng)FDA 發(fā)現(xiàn)重大問(wèn)題時(shí)，會(huì)主動(dòng)要求與申請(qǐng)人召開(kāi)審評(píng)過(guò)程中的溝通交流會(huì)（Mid-Review-Cycle Meetings）。這一系列舉措旨在全面指導(dǎo)復(fù)雜制劑仿制藥的開(kāi)發(fā)。
3.1.6 資助復(fù)雜制劑相關(guān)研究課題、成立復(fù)雜制劑研究中心
為了能更快、更好地理解復(fù)雜制劑仿制藥的特性，使其能夠替代原研藥，F(xiàn)DA 在GDUFA Ⅱ（2018-2022）中，每年安排15個(gè)復(fù)雜制劑的優(yōu)先科學(xué)研究計(jì)劃，并于2020 年在馬里蘭大學(xué)和密歇根大學(xué)成立了復(fù)雜仿制藥研究中心（CRCG）。FDA 聯(lián)合學(xué)術(shù)界力求在復(fù)雜仿制藥科學(xué)研究上取得突破，為進(jìn)一步提升復(fù)雜制劑的公眾用藥可及性發(fā)揮其引導(dǎo)性作用。以資助課題為例，2020年之前資助的、2020 年正在開(kāi)展研究的課題有44 個(gè)，2020 年新資助了10 個(gè)復(fù)雜制劑相關(guān)的課題，未來(lái)還將持續(xù)資助復(fù)雜制劑相關(guān)課題。
3.2 我國(guó)高端制劑相關(guān)指南
為了進(jìn)一步擴(kuò)大高端制劑的臨床用藥可及性，我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)開(kāi)始著手從各方面制定相關(guān)指南，包括行業(yè)指南和個(gè)藥指南，加速推動(dòng)高端制劑的開(kāi)發(fā)（表5）。
4 針對(duì)高端制劑開(kāi)發(fā)的相關(guān)建議
為進(jìn)一步提升我國(guó)高端制劑的開(kāi)發(fā)，加快我國(guó)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)的轉(zhuǎn)變，針對(duì)高端制劑上市前開(kāi)發(fā)遇到的諸多難題，提出以下幾點(diǎn)建議。
4.1 明確高端制劑的定義及范圍
我國(guó)現(xiàn)行藥品監(jiān)管相關(guān)法規(guī)、指南未對(duì)高端制劑的范圍進(jìn)行界定。在不同的法規(guī)和指南中，名稱和范圍亦有所不同。建議藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對(duì)高端制劑的特殊性，對(duì)其定義以及囊括的范圍進(jìn)行規(guī)定，為后續(xù)鼓勵(lì)政策的順利實(shí)施奠定基礎(chǔ)。
4.2 進(jìn)一步加快出臺(tái)高端制劑仿制藥指南
高端制劑的特殊性需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對(duì)品種給予更多的指導(dǎo)，按品種制定仿制藥指南，同時(shí)針對(duì)不同劑型，結(jié)合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已有的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，制定行業(yè)指南，并隨著科學(xué)積累的提升，不斷地對(duì)已有的指南進(jìn)行修訂。建議：①加快制定微球、脂質(zhì)體、混懸型注射劑等高端制劑的藥學(xué)研究指南，指導(dǎo)高端制劑仿制藥的開(kāi)發(fā)。②加快制定微球、脂質(zhì)體、混懸型注射劑等高端制劑仿制藥生物等效性評(píng)價(jià)指南。③動(dòng)態(tài)修訂高端制劑開(kāi)發(fā)的行業(yè)指南和高端制劑仿制藥個(gè)藥指南。
4.3 出臺(tái)高端制劑研發(fā)的支持性政策
為了更好地鼓勵(lì)和支持開(kāi)發(fā)高端制劑，建議藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步重視高端制劑的發(fā)展，高度參與到高端制劑的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，給予行業(yè)更多的支持，引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展。主要包括以下幾點(diǎn)：①對(duì)國(guó)內(nèi)高端制劑研發(fā)企業(yè)提供政策支持：解決研發(fā)過(guò)程中的卡脖子問(wèn)題，如分段生產(chǎn)的監(jiān)管問(wèn)題，以促進(jìn)國(guó)產(chǎn)高端制劑仿制藥對(duì)原研藥的替代。②建議構(gòu)建高端制劑研發(fā)基地或合作平臺(tái)，與學(xué)術(shù)界、高端制劑行業(yè)全面聯(lián)動(dòng)，通過(guò)設(shè)立研究課題、研習(xí)班、線上線下研討會(huì)、培訓(xùn)班等多種形式，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)界、行業(yè)的充分互動(dòng)，提升行業(yè)對(duì)高端制劑的理解，進(jìn)而加快高端制劑研發(fā)。利用藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在藥品開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的專業(yè)性以及號(hào)召力，聯(lián)合學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界合力打破高端制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中面臨的挑戰(zhàn)，推動(dòng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)從監(jiān)管者身份向高端制劑行業(yè)引領(lǐng)者身份的轉(zhuǎn)變，利用其豐富的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，引領(lǐng)高端制劑的開(kāi)發(fā)。③推動(dòng)高端制劑的一致性評(píng)價(jià)，全面提升高端制劑仿制藥質(zhì)量。因?yàn)楦叨酥苿┲械奈雱?、透皮貼劑尚未啟動(dòng)一致性評(píng)價(jià)，已上市的吸入劑、透皮貼劑目前沒(méi)有申報(bào)一致性評(píng)價(jià)的路徑；而按照新的化學(xué)藥品注冊(cè)分類獲批的吸入劑、透皮貼劑等仿制藥又視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)[20]。這樣就導(dǎo)致通過(guò)仿制藥路徑批準(zhǔn)的產(chǎn)品視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，已上市的產(chǎn)品因一致性評(píng)價(jià)路徑不開(kāi)放而無(wú)法通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，最終導(dǎo)致市場(chǎng)準(zhǔn)入層面產(chǎn)生不公平。④對(duì)高端制劑所用的功能性輔料生產(chǎn)企業(yè)以及關(guān)鍵設(shè)備研發(fā)企業(yè)給予相應(yīng)的支持政策。
4.4 完善高端制劑改良型新藥的臨床優(yōu)勢(shì)要求
繞過(guò)原研藥的專利、突破制備工藝技術(shù)封鎖、打破功能性輔料壟斷等壁壘，在原研高端制劑的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)改良型高端制劑，是打破原研藥壟斷、增加用藥選擇、滿足用藥可及性和可支付性、提高患者醫(yī)療水平、降低患者醫(yī)療支出的最有效途徑。
盡管開(kāi)發(fā)高端制劑仿制藥是解決臨床用藥可及性的主要路徑，但在實(shí)際開(kāi)發(fā)中卻受到種種制約，主要有以下幾方面：①以高端制劑中的復(fù)雜注射劑仿制藥開(kāi)發(fā)為例，仿制藥要與原研藥達(dá)到輔料種類和用量相同，就得使用相同的輔料，而原研藥使用的關(guān)鍵輔料往往是其自制或者專供的，仿制藥公司無(wú)法獲得。②原研藥的處方還在專利保護(hù)期內(nèi)，仿制藥公司無(wú)法使用開(kāi)發(fā)相同處方的仿制藥。③原研藥為提高仿制藥開(kāi)發(fā)難度，在藥品監(jiān)管部門制定仿制藥生物等效性指南時(shí)，提出過(guò)高要求，增加了仿制藥開(kāi)發(fā)難度。由于上市種種限制和技術(shù)壁壘，開(kāi)發(fā)改良型高端制劑是解決這類藥品用藥可及性的唯一途徑。
《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求改良型新藥要具有臨床優(yōu)勢(shì)，“臨床優(yōu)勢(shì)即患者未被滿足的臨床需求。在目標(biāo)適應(yīng)癥中，對(duì)比已有的標(biāo)準(zhǔn)治療，新藥或新的治療手段可顯著提高療效；或在不降低療效的同時(shí)，顯著降低當(dāng)前用藥患者的不良反應(yīng)或用藥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，或顯著提高患者用藥依從性”。在考慮未被滿足的臨床需求時(shí)，不僅要考慮臨床優(yōu)勢(shì)，還需要考慮臨床用藥的可及性，應(yīng)將增加臨床用藥選擇、提高可及性也作為支持其獲批的關(guān)鍵。針對(duì)臨床可及性差的高端制劑，建議將“增加用藥選擇”和“滿足臨床用藥可及性”納入高端制劑改良型新藥的臨床優(yōu)勢(shì)范疇，允許通過(guò)等效或非劣效臨床試驗(yàn)支持其獲批上市。
5 總結(jié)
高端制劑具有傳統(tǒng)制劑不具備的臨床優(yōu)勢(shì)，能夠滿足傳統(tǒng)制劑無(wú)法滿足的臨床需求，推動(dòng)其研發(fā)上市及市場(chǎng)準(zhǔn)入對(duì)優(yōu)化我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)以及滿足我國(guó)公共衛(wèi)生的需求有著重要的意義。本文通過(guò)梳理國(guó)內(nèi)外高端制劑開(kāi)發(fā)的現(xiàn)狀，總結(jié)現(xiàn)階段存在的問(wèn)題，并提出建設(shè)性的建議，為推動(dòng)高端制劑上市許可及市場(chǎng)準(zhǔn)入提供參考。相信在多重鼓勵(lì)、支持、完善的配套措施下，我國(guó)高端制劑的研發(fā)水平和質(zhì)量會(huì)不斷提升，推動(dòng)高端制劑達(dá)到國(guó)際先進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)我國(guó)制藥工業(yè)長(zhǎng)足發(fā)展，進(jìn)一步提升高端制劑的可及性，使人民群眾有藥可用，更有好藥可用！
引用本文
由春娜，邵亞婷，董敏，傅風(fēng)華＊，周建平＊，李大魁＊.高端制劑的臨床可及性研究[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2022.09（224）：86-97.
來(lái)源：中國(guó)食品藥品監(jiān)管雜志
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