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摘要

 

目的：介紹國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)展歷程、現(xiàn)狀，探究我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)展方向。

 

方法：通過(guò)分析比對(duì)的方法，總結(jié)國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)現(xiàn)存的問(wèn)題，為藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)展提出合理化建議。

 

結(jié)果：國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)布5年，在控制藥包材質(zhì)量和提升檢測(cè)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)?zāi)芰Ψ矫嫫鸬搅撕艽蟮淖饔?，但在覆蓋面和推廣度方面有待提高。

 

結(jié)論：國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版和《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》2015年版順利實(shí)施的重要保障，需進(jìn)一步發(fā)揮藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中起到的“砝碼”作用。目前所發(fā)行的藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)涵蓋添加劑品種較少，各品類不能全覆蓋，在實(shí)際檢測(cè)中有局限性，亟待更多品種的研制與開(kāi)發(fā)。

 

關(guān)鍵詞

 

國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；藥包材；化學(xué)對(duì)照品；物理對(duì)照物質(zhì)；質(zhì)量控制

 

正文

 

國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)系指供國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥品的物理?化學(xué)及生物學(xué)等測(cè)試用,具有確定的特性或量值,用于評(píng)價(jià)測(cè)量方法?給供試藥品賦值或鑒別用的物質(zhì)[1]?標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是計(jì)量體系的重要組成部分,也是國(guó)家重要戰(zhàn)略資源,發(fā)揮著“測(cè)量砝碼”的重要作用[2]?在生產(chǎn)檢測(cè)和質(zhì)量管理體系中,標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的應(yīng)用也是不可或缺的主要環(huán)節(jié)[3]?

 

直接接觸藥品包裝材料和容器(簡(jiǎn)稱“藥包材”)是藥品中不可缺少的一部分,其良好的功能性?安全性?保護(hù)性和相容性,對(duì)于保障用藥安全具有重大意義[4],因此控制藥包材質(zhì)量變得尤為重要?藥包材的質(zhì)量控制離不開(kāi)國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的應(yīng)用?國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是用于校準(zhǔn)測(cè)量?jī)x器?評(píng)估測(cè)量過(guò)程?確定檢測(cè)量值的“標(biāo)尺”,是質(zhì)量控制中的關(guān)鍵手段?

 

在國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)尚未推出前,藥包材檢測(cè)主要依據(jù)企業(yè)參考品或其他未經(jīng)國(guó)家認(rèn)證的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)尺,從而出現(xiàn)測(cè)量數(shù)據(jù)缺乏可比性的問(wèn)題?測(cè)量數(shù)據(jù)缺乏可比性則會(huì)導(dǎo)致藥包材的關(guān)鍵質(zhì)量控制項(xiàng)目難以發(fā)揮作用[5]?例如,塑料類藥包材的阻隔性能(包括氣體透過(guò)量和水蒸氣透過(guò)量)是質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)?藥包材良好的阻隔性能對(duì)保障藥品全生命周期的有效性?安全性和穩(wěn)定性方面具有重要意義[6]?然而,藥用復(fù)合膜在歷年的抽檢過(guò)程中屢次出現(xiàn)阻隔性能不合格現(xiàn)象?2014年中國(guó)食品藥品檢定研究院(簡(jiǎn)稱“中檢院”)組織的塑料薄膜水蒸氣透過(guò)量測(cè)定能力驗(yàn)證項(xiàng)目結(jié)果顯示,參加實(shí)驗(yàn)室反饋的數(shù)據(jù)離散性大?不同方法測(cè)定結(jié)果間存在較大的差異,相同方法不同品牌儀器測(cè)定結(jié)果間也存在較大的差異[7]?究其原因,組織者發(fā)現(xiàn),缺少溯源一致的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是問(wèn)題的關(guān)鍵所在?

 

考慮到實(shí)際檢測(cè)中存在的問(wèn)題,中檢院于2017年正式推出國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),分為化學(xué)類和物理類兩種?國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的推出填補(bǔ)了我國(guó)藥包材相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的空白,化學(xué)類藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為藥包材的檢驗(yàn)檢測(cè)及與藥物制劑間相容性研究提供了有利參考?物理類藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用有效改善了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及缺乏可比性?實(shí)驗(yàn)儀器結(jié)果溯源不一致的問(wèn)題,提高了業(yè)內(nèi)關(guān)鍵項(xiàng)目的質(zhì)量控制水平?然而,與其他藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)相比,藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)起步較晚,基礎(chǔ)相對(duì)薄弱,物理對(duì)照物質(zhì)的研制過(guò)程與其他藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)有明顯不同?我國(guó)與國(guó)外藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)相比還存在一定的差距?

本文通過(guò)將我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與國(guó)外藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)展背景及現(xiàn)狀進(jìn)行對(duì)比,分析和探索我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的現(xiàn)狀和發(fā)展前景?

 

1我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)展歷程及現(xiàn)狀

 

2015年10月,在原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式頒布《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》后,行業(yè)對(duì)藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的需求越來(lái)越迫切,經(jīng)過(guò)大量技術(shù)儲(chǔ)備后,2017年中檢院首次發(fā)行國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),開(kāi)創(chuàng)藥包材領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)新紀(jì)元?隨后5年內(nèi),中檢院持續(xù)發(fā)放藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)?截至目前,中檢院共計(jì)發(fā)放藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)69種,包括42種化學(xué)類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(化學(xué)對(duì)照品),27種物理類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(物理對(duì)照物質(zhì)),其中包括《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版涉及的15種藥包材物理對(duì)照物質(zhì)及《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》2015年版涉及的13種藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)[8-9]?

 

1.1 藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制流程

 

藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制一般分為生產(chǎn)策劃?樣品采集與驗(yàn)收?樣品分裝?標(biāo)定?包裝?質(zhì)量監(jiān)測(cè)6個(gè)方面?首先,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制依據(jù)?預(yù)期用途?研制數(shù)量?研制方案進(jìn)行考察評(píng)估,生產(chǎn)策劃經(jīng)專家討論通過(guò)后方可進(jìn)行后續(xù)研制工作?

 

之后,采集并驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),以保證原料符合研制要求,必要時(shí)對(duì)原料進(jìn)行提純?根據(jù)所研制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的理化性質(zhì)及用途,確定分裝規(guī)格,選擇合適容器?適宜條件進(jìn)行分裝?標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定是整個(gè)研制過(guò)程的核心環(huán)節(jié),必須保證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)具有符合要求的均勻性及穩(wěn)定性,一般采用多法聯(lián)合定性驗(yàn)證化學(xué)結(jié)構(gòu),多法定量分析,確定特性量值[10]?藥包材化學(xué)對(duì)照品需要定值時(shí),以質(zhì)量平衡法確定其特性量值?藥包材物理對(duì)照物質(zhì)多用于分析檢測(cè)系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn),關(guān)鍵指標(biāo)結(jié)果常采用協(xié)作標(biāo)定方法進(jìn)行確定,并計(jì)算不確定度?標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)完成標(biāo)定后,對(duì)其進(jìn)行包裝,說(shuō)明儲(chǔ)存條件?使用范圍?注意事項(xiàng)等?標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)放后,按照“先密后疏”的原則選擇時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)測(cè)活動(dòng),確保標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)穩(wěn)定且有效?

 

1.2 藥包材化學(xué)對(duì)照品的技術(shù)要求及用途

 

藥包材化學(xué)對(duì)照品的研制主要基于藥包材與藥物之間的相容性研究?《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版四部指導(dǎo)原則中9621藥包材通用要求指導(dǎo)原則指出,相容性研究是選擇藥包材的基礎(chǔ),藥物制劑在選擇藥包材時(shí)必須進(jìn)行藥包材與藥物的相容性研究[11]?藥包材對(duì)藥物的相容性研究,包括藥包材的提取和遷移,以及藥包材對(duì)藥品的吸附?在藥包材提取和遷移試驗(yàn)中,重點(diǎn)關(guān)注包材配方中的添加劑?殘留單體?小分子化合物?黏合劑?印刷物以及加工使用過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物[12-13]?如表1所示,目前中檢院已發(fā)放的藥包材化學(xué)對(duì)照品主要涉及藥包材常用添加劑品種,如抗氧劑?硫化劑?增塑劑?硫化促進(jìn)劑等,主要用途為添加劑殘留量的限度檢查?標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用時(shí),可按照標(biāo)示含量折算產(chǎn)品中對(duì)應(yīng)物質(zhì)的檢出量?未標(biāo)明標(biāo)識(shí)含量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),可按含量100%折算?

 

 

 

1.3 藥包材物理對(duì)照物質(zhì)的技術(shù)要求及用途

 

藥包材物理對(duì)照物質(zhì)多用于分析檢測(cè)系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn),確認(rèn)儀器?方法或設(shè)備參數(shù)是否能支持現(xiàn)行試驗(yàn)正常進(jìn)行,同時(shí),也能保證檢驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)溯源性,如圖1所示,包含塑料類?橡膠類?金屬類及玻璃類對(duì)照物質(zhì)?

 

 

該類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)主要適用于物理性能檢測(cè)項(xiàng)目(如水蒸氣透過(guò)量?氧氣透過(guò)量?平均線熱膨脹系數(shù)?密度?穿刺力?穿刺落屑等)?27種已發(fā)放的藥包材物理對(duì)照物質(zhì)中,有3種不同規(guī)格的穿刺落屑用膠塞對(duì)照物質(zhì),4種穿刺針(器),7種不同阻隔性能的氧氣或水蒸氣透過(guò)量標(biāo)準(zhǔn)膜,1種聚丙烯密度測(cè)定用對(duì)照物質(zhì),以及12種不同材質(zhì)?不同規(guī)格的玻璃平均線熱膨脹系數(shù)對(duì)照物質(zhì),具體情況見(jiàn)表2?

 

 

中檢院發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)膜多為單層膜,兩側(cè)附有保護(hù)膜,高阻隔透氧透濕標(biāo)準(zhǔn)膜為滿足阻隔性能要求,選用多層復(fù)合膜?標(biāo)準(zhǔn)膜研制過(guò)程中,對(duì)其均勻性及穩(wěn)定性進(jìn)行檢測(cè),取樣點(diǎn)的分布充分考慮了薄膜的長(zhǎng)度和寬度的代表性?為確保標(biāo)準(zhǔn)膜的普適性,中檢院用不同方法?不同儀器對(duì)標(biāo)準(zhǔn)膜進(jìn)行等效性驗(yàn)證?此外,為保障標(biāo)準(zhǔn)膜特性量值的科學(xué)性,我院組織了多個(gè)有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行協(xié)作標(biāo)定,并對(duì)標(biāo)定結(jié)果進(jìn)行不確定度計(jì)算?正如前文所述,藥包材阻隔性能測(cè)試方法之多,所用儀器之廣,眾多影響因素使得行業(yè)內(nèi)阻隔指標(biāo)的測(cè)試結(jié)果呈非單峰形式的離散分布,不利于藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥包材阻隔性能的評(píng)價(jià)[14]?氧氣透過(guò)量及水蒸氣透過(guò)量標(biāo)準(zhǔn)膜的出現(xiàn),有效地改善了這一問(wèn)題?標(biāo)準(zhǔn)膜的應(yīng)用解決了不同品牌儀器和方法測(cè)試數(shù)據(jù)溯源不一致的問(wèn)題,保障了業(yè)內(nèi)阻隔測(cè)試數(shù)據(jù)的穩(wěn)定和統(tǒng)一[7]?

此外,聚丙烯密度測(cè)定用對(duì)照物質(zhì)也是順應(yīng)行業(yè)發(fā)展的產(chǎn)物?目前市場(chǎng)上大部分聚丙烯輸液類藥包材的密度接近0.900 g/cm3,即允許范圍的下限,而密度測(cè)定試驗(yàn)對(duì)環(huán)境穩(wěn)定性和操作規(guī)范性的要求較高[15]?因此,中檢院研制了聚丙烯密度測(cè)定用對(duì)照物質(zhì),試驗(yàn)時(shí)可作為隨行對(duì)照,并可多次使用?穿刺落屑用膠塞對(duì)照物質(zhì)為一次性使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),在進(jìn)行穿刺落屑試驗(yàn)時(shí),須搭配中檢院發(fā)放的金屬穿刺針對(duì)照物質(zhì)或金屬穿刺器對(duì)照物質(zhì)使用?

 

2國(guó)外藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的現(xiàn)狀

 

目前,國(guó)外藥典體系,例如美國(guó)藥典(the United States Pharmacopoeia, USP)?歐洲藥典(the European Pharmacopoeia, EP)?日本藥局方(the Japanese Pharmacopoeia, JP)均收載了藥包材的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[16-17]?近年來(lái),國(guó)外藥典涉及的藥包材內(nèi)容呈現(xiàn)融合趨勢(shì),尤其USP借鑒EP增加了許多包材中添加劑(如抗氧劑等)的含量控制要求[18]?

 

2.1 美國(guó)藥典中藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的現(xiàn)狀

 

美國(guó)藥典(USP-NF 2022)<661.1>塑料組件材料中明確提供了包裝系統(tǒng)用塑料組件材料的試驗(yàn)方法和規(guī)范,并在技術(shù)要求和試驗(yàn)方法中規(guī)定了涉及的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),具體情況見(jiàn)表3?所列標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)主要包括12種聚合物?16種塑料添加劑和4種其他相關(guān)品種的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),共計(jì)32種,均屬于藥包材化學(xué)對(duì)照品[19]?此外,USP<87>和<88>兩通則中提出將高密度聚乙烯標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作為生物試驗(yàn)陰性對(duì)照品,將含二乙基二硫代氨基甲酸鋅或二丁基二硫代氨基甲酸鋅的聚氨酯薄膜作為陽(yáng)性對(duì)照品,歸屬于藥包材生物類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)?美國(guó)藥典所發(fā)放的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)適用于美國(guó)藥典具體項(xiàng)目的檢測(cè),具有法定地位,易被業(yè)界認(rèn)可?

 

 

 

美國(guó)藥典中涉及的聚合物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)主要用于紅外光譜法和差示掃描量熱法(DSC)檢查用?反觀我國(guó)對(duì)于藥包材主成分的檢測(cè),主要依據(jù)對(duì)照?qǐng)D譜來(lái)判定結(jié)果,該方法有利于鼓勵(lì)藥包材行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展,但缺少了對(duì)基礎(chǔ)材質(zhì)的精準(zhǔn)控制,因此我國(guó)可參考美國(guó)藥典有選擇性地發(fā)展聚合物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)?

 

2.2 歐洲藥典中藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的現(xiàn)狀

 

歐洲藥典與藥包材相關(guān)的內(nèi)容主要有兩部分,<3.1>容器生產(chǎn)用材料和<3.2>容器[20]?<3.1>章節(jié)根據(jù)不同的劑型用途進(jìn)行分類,對(duì)可能影響用藥安全的物質(zhì)進(jìn)行限度要求[21]?如表4所示,EP單獨(dú)設(shè)立一小節(jié)(即3.1.13)來(lái)列舉藥典中涉及的塑料的添加劑,并推出了相對(duì)應(yīng)的EP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),可見(jiàn)歐洲藥典對(duì)于藥包材中塑料添加劑的重視?歐洲藥典中要求的塑料添加劑類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)數(shù)量達(dá)27種,均屬于藥包材化學(xué)對(duì)照品?與USP相比,EP涉及添加劑種類更加豐富?

 

 

縱觀歐洲藥典的更新迭代,發(fā)現(xiàn)塑料添加劑的安全使用一直備受關(guān)注,相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)品種逐年增多?EP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在藥包材檢驗(yàn)檢測(cè)行業(yè)中應(yīng)用廣泛,例如藥包材相容性研究?我國(guó)發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》也參考?xì)W洲藥典列出了值得重點(diǎn)關(guān)注和控制的2 2 種塑料添加劑,但目前尚未明確要求相容性研究時(shí)需使用對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)?

 

2.3 日本藥局方中藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的現(xiàn)狀

 

日本藥局方對(duì)于藥包材質(zhì)量控制的內(nèi)容較為簡(jiǎn)單,主要規(guī)范注射劑用容器的試驗(yàn)方法?日本藥局方與美國(guó)藥典和歐洲藥典不同,沒(méi)有對(duì)添加劑或其他物質(zhì)進(jìn)行限度要求?然而在細(xì)胞毒性試驗(yàn)中,提出了對(duì)照材料及對(duì)照物的概念,這些物質(zhì)可用于確定試驗(yàn)的靈敏度?重現(xiàn)性等?日本藥局方共提出3種對(duì)照材料(1種陰性,2種陽(yáng)性)和2種對(duì)照物(見(jiàn)表5),均屬于藥包材生物類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)[22]?

 

與國(guó)外藥典相比,藥包材生物類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的缺口,需要引起行業(yè)的關(guān)注?結(jié)合我國(guó)行業(yè)情況,需有針對(duì)性地發(fā)展藥包材生物類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)?

 

3我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)展方向

 

目前,我國(guó)研制的藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)正逐步被業(yè)內(nèi)同行認(rèn)可?已推出的藥包材化學(xué)類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)涵蓋了塑料橡膠類藥包材常用的抗氧劑?硫化劑及備受關(guān)注的殘留溶劑等,滿足了大部分企業(yè)及檢測(cè)機(jī)構(gòu)的需求?物理類藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是創(chuàng)新與務(wù)實(shí)的結(jié)晶,是我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的優(yōu)勢(shì)所在?但國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)屬于新興事物,還存在很大的發(fā)展空間需要探索,要將提升法律地位和創(chuàng)新研制相結(jié)合,才能發(fā)揮標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)最大的價(jià)值?

 

國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)依托于國(guó)家藥包材相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中涉及的藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)品種有限,有待進(jìn)一步發(fā)展?2002年起,我國(guó)藥包材質(zhì)量控制及監(jiān)管主要依據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局頒布的標(biāo)準(zhǔn)[《直接接觸藥品包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)匯編(試行)》,即YBB標(biāo)準(zhǔn)],該標(biāo)準(zhǔn)中僅涉及2種添加劑品種?隨著藥品生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管部門(mén)越來(lái)越重視標(biāo)準(zhǔn)在藥包材質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)中起到的關(guān)鍵作用,國(guó)家藥典委員會(huì)本著“總體規(guī)劃,分步推進(jìn)”的原則,于《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版四部指導(dǎo)原則中新增9621<藥包材通用技術(shù)要求指導(dǎo)原則>和 9622<藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則>?《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版四部通則又增加了16個(gè)藥包材檢測(cè)方法,進(jìn)一步豐富了藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系[23],并聽(tīng)從企業(yè)呼聲,明確規(guī)定了陽(yáng)性對(duì)照膠塞的使用要求,由此國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)展邁上新的臺(tái)階?目前,添加劑等化學(xué)對(duì)照品存在于國(guó)家藥監(jiān)局出臺(tái)的化學(xué)藥品與藥包材相容性指導(dǎo)原則中,暫時(shí)沒(méi)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定[24-25]?借鑒歐洲藥典與美國(guó)藥典的經(jīng)驗(yàn),結(jié)合我國(guó)國(guó)情,藥包材中添加劑的質(zhì)量控制將是行業(yè)內(nèi)的關(guān)注重點(diǎn)?添加劑種類繁多,想要做到精準(zhǔn)質(zhì)控,還需科學(xué)地優(yōu)化國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),有重點(diǎn)地利用藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)?

 

目前所發(fā)行的藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)涵蓋添加劑品種較少,各品類不能全覆蓋,在實(shí)際檢測(cè)中有局限性,亟待更多品種的研制與開(kāi)發(fā)?藥品包裝材料一方面為藥品提供保護(hù),以滿足其預(yù)期的安全有效性用途;另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相容性,即不能引入可引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)的浸出物,或引入浸出物的水平符合安全性要求[25-26]?藥包材中含有大量添加劑,判定添加劑的種類及含量則需添加劑類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)揮作用?例如聚氯乙烯(Polyvinyl Chloride, PVC)由于本身是硬質(zhì)材料,作為藥包材使用時(shí),為使其成品具有柔軟?有彈性且易于塑形的特點(diǎn),通常會(huì)加入許多增塑劑?其中,鄰苯二甲酸酯類(Phthalate Acid Esters, PAEs)的增塑劑用量最大,常用的PAEs有20多種[27]?然而,值得強(qiáng)調(diào)的是,PVC類藥包材中的增塑劑會(huì)遷移至包裝內(nèi)容物中,影響藥品?食品的使用安全[28]?目前,此類增塑劑的國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)僅涵蓋其中的12種,并不能滿足實(shí)際使用的需求,該系列標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)亟待研制?此外,添加劑的降解產(chǎn)物越來(lái)越受到藥品生產(chǎn)廠和藥包材企業(yè)的關(guān)注[29]?不論是塑料還是橡膠藥包材,都會(huì)用到抗氧劑,以目前質(zhì)量監(jiān)控的情況來(lái)看,抗氧劑的使用品種和用量基本符合要求?但不容忽視的是,抗氧劑是一種消耗性添加劑,在使用過(guò)程中必定會(huì)發(fā)生降解,然而其降解產(chǎn)物具有一定的毒性,影響包裝內(nèi)藥品的質(zhì)量,危害藥品安全[30-31]?因此,需重點(diǎn)關(guān)注添加劑及其降解產(chǎn)物與藥物間的相容性?添加劑降解產(chǎn)物相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)也需盡早研制并應(yīng)用?中檢院作為國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制單位,計(jì)劃按添加劑種類,分類別逐步發(fā)展相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),以期完善藥包材化學(xué)類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)體系,為藥包材的日常檢驗(yàn)及質(zhì)量監(jiān)管提供可靠參考和依據(jù)?生物安全是藥包材產(chǎn)品安全的重要指標(biāo),通過(guò)與國(guó)外藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的現(xiàn)狀進(jìn)行比較,可以發(fā)現(xiàn),我國(guó)藥包材生物類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)目前還處于空白狀態(tài),不利于生物安全的質(zhì)量控制?生物類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制對(duì)我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)展而言,是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)?

 

國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)已從基本滿足需求過(guò)渡到謀求高質(zhì)量發(fā)展階段?為了進(jìn)一步滿足用戶需求,藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制將朝著精準(zhǔn)化?多元化?定制化的方向前進(jìn)?國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究與發(fā)展,不僅提升了我國(guó)藥包材市場(chǎng)監(jiān)管和產(chǎn)品質(zhì)控的水平,同時(shí)對(duì)于保障人民用藥安全具有重要意義?