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美國(guó)ANDA審評(píng)中出現(xiàn)在描述、組成和輔料部分的案例

制劑中成份和組成表不完整，請(qǐng)修訂申請(qǐng)者的成份和組成表以包括制劑的每種規(guī)格的所有成份的百分比。

在處方中鹽酸或氫氧化鈉的功能已規(guī)定表示為緩沖劑。請(qǐng)?jiān)敿雨U述，因?yàn)檫@兩個(gè)試劑通常不作為緩沖劑。必要時(shí)，提供更新的成份和組成表。

請(qǐng)通過(guò)論證參比藥物（RLD）有相似或更高的過(guò)量投料來(lái)證實(shí)你們處方中的過(guò)量投料的合理性。我們建議與多批RLD對(duì)比來(lái)證實(shí)所推薦的過(guò)量投料量。

我們注意到申請(qǐng)人所推薦的處方與RLD有明顯差別，我們要求你們做進(jìn)一步的解釋，以說(shuō)明為什么這些差異不會(huì)影響你們制劑標(biāo)簽所聲明的性能和既定用途。

我們要指出輔料相容性研究的前提是確保原輔料間無(wú)不良的化學(xué)反應(yīng)，因此，我們要求在你們以后的申請(qǐng)中，在藥物開(kāi)發(fā)中，要研究化學(xué)變化而不是僅研究物理變化。

請(qǐng)?zhí)峁┯?jì)算證明鐵元素的量符合21CFR 73.1200中的推薦值，該值根據(jù)建議的產(chǎn)品最大日劑量來(lái)計(jì)算。

請(qǐng)證明你們的緩釋制劑中釋放控制（輔料名稱）相關(guān)特性的功能合理性，比如：粘度范圍。請(qǐng)敘述范圍的最低點(diǎn)和最高點(diǎn)對(duì)制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如釋放分布情況）有何影響。

由于原料藥有羧基存在，可能與處方中甘油有潛在的相互作用。請(qǐng)證實(shí)推薦采用的分析方法是適合于鑒別和定量任何可能形成的酯類產(chǎn)品。

有文獻(xiàn)報(bào)道在制藥生產(chǎn)工藝條件和產(chǎn)品有效期內(nèi)乳糖與伯胺反應(yīng)形成加合物“Amadori”（Maillard反應(yīng)），既然你們的原料藥是胺類且乳糖是主要輔料，而你們的藥物開(kāi)發(fā)報(bào)告并未對(duì)此進(jìn)行研究。

請(qǐng)?zhí)峁┧幬镩_(kāi)發(fā)研究中進(jìn)行的有關(guān)排除原料藥和乳糖形成復(fù)合物的可能性，并證實(shí)處方中使用乳糖的合理性。

請(qǐng)更新你們（輔料名稱）的標(biāo)準(zhǔn)以符合現(xiàn)行USP/NF專論的要求。

請(qǐng)?zhí)峁┹o料的復(fù)驗(yàn)期，并確保對(duì)有滋生微生物傾向的任何成份每年進(jìn)行檢測(cè)。

你們?cè)谧⑸溆弥苿┲惺褂昧四骋惶囟?jí)別的（輔料名稱），然而供應(yīng)商的分析報(bào)告書(shū)明確表明該級(jí)別不適用于注射劑，請(qǐng)?zhí)峁┖侠淼睦碛伞?/span>

請(qǐng)闡明為什么你們?cè)O(shè)定（輔料名稱）的雜質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)明顯高于供應(yīng)商的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

我們注意到你們（輔料名稱）的雜質(zhì)/物理特性與供應(yīng)商分析報(bào)告書(shū)中的結(jié)果有明顯差異，請(qǐng)闡明原因。

 

CTD文件問(wèn)題描述

 

2.3.P.1藥品的描述和處方組成

有三套關(guān)于制劑組成的QbR-QOS問(wèn)題。如下所示：

1.最終產(chǎn)品的成分和組成是什么？每種輔料的功能是什么？

2.是否有輔料超出了這種給藥途徑下的IID（非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)表）的限度。

3.該處方與參比藥品（RLD）之間的存在的差異是否有可能關(guān)系到治療等效性？

大多數(shù)提交到OGD的ANDAS，其描述和組成信息符合要求。通常就沒(méi)必要向ANDA申報(bào)人提出缺陷或建議了。

但是，一旦提出缺陷，可將其代表性的分為四大類。

第一大類是關(guān)于成分信息的問(wèn)題。這部分信息一般出現(xiàn)在2.3.P.1和3.2.P.1中以表格的形式體現(xiàn)。給申報(bào)人提出的缺陷，多數(shù)情況下，是關(guān)于上面提到的QbR-QOS中的第一套問(wèn)題的答案不夠明確。

第二類，提出的常見(jiàn)缺陷是關(guān)于提議的過(guò)量投料。

第三類是關(guān)于定性處方或定量處方，包括與參比藥品或IIG的對(duì)比。這些關(guān)系到上面提到的QbR-QOS中的第二和第三套問(wèn)題。

第四類有關(guān)組成的缺陷是關(guān)于成分的組成。（如，包衣中的氧化鐵）。

 

制劑組分信息

 

很少有缺陷和建議是關(guān)于出現(xiàn)在組分表中一般信息的。如果提到這方面的問(wèn)題，包括處方中沒(méi)有提供每種輔料的百分比（如w/w %）。這個(gè)問(wèn)題的目的就是向?qū)徍苏咔宄峁┨幏街械亩喙δ茌o料在所提議的w/w %水平的既定作用。

這個(gè)信息對(duì)于評(píng)估處方很重要因?yàn)樗梢院芡暾挠涗浵绿幏街卸喙δ茌o料的百分比數(shù)w/w %的變化，而這些變化可能潛在的改變其功能。在多種規(guī)格的產(chǎn)品中，還要提供在多種規(guī)格范圍內(nèi)的劑量比例信息。

申請(qǐng)人應(yīng)提供一個(gè)列表，對(duì)于每一種產(chǎn)品規(guī)格，要列出每種組成其成分的量，輔料的功能，級(jí)別（如Avicel pH 101等）標(biāo)準(zhǔn)（如USP，NF，F(xiàn)CC等）以及適當(dāng)?shù)膩?lái)源（如植物藥或是來(lái)源于動(dòng)物）。

這個(gè)列表應(yīng)包括整個(gè)工藝中用到的所有的物料，包括有機(jī)溶劑、水溶劑以及用于生產(chǎn)工藝中的工藝助劑和在工藝過(guò)程中的去除劑（如水，乙醇，氮等）。所有成分的信息包括標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)在3.2.P.4中提供。單位劑量的定量信息必須詳述包含在這個(gè)產(chǎn)品中一個(gè)單位內(nèi)所有其它的組分。

另一個(gè)需要解決的問(wèn)題可能是關(guān)于處方中輔料功能的理由解釋。報(bào)告的功能應(yīng)根據(jù)有證明文件的證據(jù)和產(chǎn)品的設(shè)計(jì)。對(duì)于多功能輔料，申報(bào)人應(yīng)提供在提及的處方中預(yù)定功能的依據(jù)。

根據(jù)預(yù)定的功能，輔料標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括特定的控制。在原申報(bào)文件中指定的輔料的功能關(guān)于其批準(zhǔn)后的變化會(huì)根據(jù)輔料的功能有官方的提示（即SUPAC-IR中可找到相關(guān)建議）。常見(jiàn)的多功能輔料的例子比如淀粉，它可用作多種用途（粘合劑，崩解劑等）。

另外，對(duì)于有多重工藝步驟的復(fù)雜的產(chǎn)品（如緩釋產(chǎn)品等），建議為了便于審核，將組分表中的中間產(chǎn)品的組分（如制粒，片心或微球）分隔開(kāi)以反映出每一主要工藝步驟。

另外，成分是顆粒內(nèi)加還是外加也要明確。QbR的常見(jiàn)問(wèn)答文件和生產(chǎn)企業(yè)關(guān)于提交的文件中制劑在制造和控制的指南中提供了另外的見(jiàn)解。

也應(yīng)說(shuō)明關(guān)于選定劑型的論題。作為仿制藥，劑型必須與批準(zhǔn)的參比藥品相同，除非經(jīng)過(guò)適用性呈請(qǐng)批準(zhǔn)，而且這很顯然是主要的QTPP原則之一。

按照所說(shuō)的如果參比藥品是一個(gè)膠囊，仿制藥也必須為膠囊劑，而且還要符合CDER數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)中的定義。同樣地，一個(gè)產(chǎn)品符合了數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)中定義的乳膏的標(biāo)準(zhǔn)處方才可以稱為乳膏。

 

過(guò)量投料

 

一個(gè)常見(jiàn)的缺陷是關(guān)于所提議的活性物質(zhì)的過(guò)量投料。公司應(yīng)對(duì)出現(xiàn)在終產(chǎn)品中的任何處方 過(guò)量投料作出標(biāo)識(shí)并證實(shí)其合理性。而且過(guò)量投料應(yīng)在3.2.P.3.中關(guān)于生產(chǎn)工藝方面予以進(jìn)一步討論。

應(yīng)注意一般來(lái)說(shuō)，在最終產(chǎn)品處方中對(duì)于過(guò)量投料唯一可接受的理由就是，如果ANDA申報(bào)人證實(shí)了在參比藥品中也出現(xiàn)了同樣的過(guò)量投料。主張用過(guò)量投料來(lái)增加產(chǎn)品的有效期是不可接受的。

仿制藥申報(bào)人應(yīng)與參比藥品比較來(lái)證明提議的過(guò)多投量合理?？捎糜谧C明過(guò)多投料的資料可能包括測(cè)試品與標(biāo)準(zhǔn)品在整個(gè)有效期的含量對(duì)比數(shù)據(jù)以及比較雜質(zhì)/降解水平來(lái)證實(shí)他們具有相似的性能。

其它報(bào)告的過(guò)多投料如為了確保產(chǎn)品性能均勻地包衣而使用過(guò)多的包衣溶液確實(shí)需要證明，這個(gè)信息應(yīng)在3.2.P.1 和 3.2.P.3部分適當(dāng)?shù)膱?bào)告。

 

與參比藥品的比較

 

特定劑型中關(guān)于處方與參比藥品相比較的問(wèn)題，雖然通常是在整理ANDA過(guò)程中提到，但是根據(jù)聯(lián)邦法規(guī)（CFR）往往缺乏允許特例的依據(jù)。21CFR314.94(iii 到v)包括一個(gè)“特例輔料”列表或與參比藥品相比，在仿制產(chǎn)品中允許的非活性組分差異的一個(gè)列表。

申請(qǐng)人必須遵循這些規(guī)定以滿足歸為仿制產(chǎn)品的要求。如果申請(qǐng)人使用特例輔料，申報(bào)人必須證明根據(jù)CFR的要求，之間的差異不會(huì)影響提議的產(chǎn)品的安全性或效能。

關(guān)于與參比藥品API之間的比較，超出了本文的范圍，但是，可以在“橙皮書(shū)”中找到關(guān)于藥物等效性的很好的參考。

有一些常見(jiàn)的關(guān)于定性處方/定量處方以及使用特例輔料的問(wèn)題。例如，CRF允許在注射劑中替換或加入緩沖劑，防腐劑或抗氧化劑。但是，申報(bào)人需要認(rèn)識(shí)到這些替換或加入對(duì)產(chǎn)品總體性能的影響。

QbR常見(jiàn)問(wèn)題問(wèn)答包括了一些另外的建議：是對(duì)于在溶液處方和生物等效性影響方面其它允許的差異。這些包括山梨醇或甘露醇在口服溶液中的量；在外用產(chǎn)品中滲透促進(jìn)劑的量；在眼用溶液中任何定性或定量的差異，以及在吸入劑和鼻噴霧產(chǎn)品中任何定性或定量的差異。

最后，如果在提議的仿制藥處方中帶入任何其它的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)給公司提出建議要求證明這些輔料的使用不會(huì)對(duì)上市的產(chǎn)品帶來(lái)較高的風(fēng)險(xiǎn)。

例如包括使用天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，蓖麻油，花生油，著色劑（如FD&C yellow #5）或苯甲醇，而這些東西不允許在新藥申請(qǐng)（NDA）產(chǎn)品中出現(xiàn)。

 

非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)

 

IIG網(wǎng)站上的信息提供了一種成分在單劑量中批準(zhǔn)使用的最高限度。由于這些信息是針對(duì)單劑量的，我們強(qiáng)烈建議ANDA申報(bào)人在其產(chǎn)品處方中使用這些信息時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

IIG數(shù)據(jù)庫(kù)中提供的信息范圍僅限于在CDER中批準(zhǔn)的產(chǎn)品中輔料的使用，而且因?yàn)檫@個(gè)原因申報(bào)人必須加強(qiáng)注意來(lái)證實(shí)在他們的產(chǎn)品中使用該輔料的限度。IIG中所引用的可能是對(duì)于大多數(shù)產(chǎn)品的但是并不是對(duì)所有的制劑的。

在申請(qǐng)中有了這個(gè)支持性信息，會(huì)忽略關(guān)于這個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題的任何一個(gè)問(wèn)題。在實(shí)際中，如果發(fā)現(xiàn)引用的IIG是不夠的，ANDA申報(bào)人應(yīng)遵循以下指南中提出的建議：制藥輔料安全性評(píng)估的非臨床研究，其中可提供一些支持性數(shù)據(jù)。 

　

成分構(gòu)成

 

根據(jù)21 CFR 314.94 [(iii)(a)(9)(v)]，要求申請(qǐng)人要對(duì)提議產(chǎn)品中的輔料進(jìn)行鑒別并描述其特性，證明他們不會(huì)影響安全性。這包括組分或成分的組成。在很多情況，制劑中提議用到復(fù)雜的包衣，著色劑和矯味劑。

ANDA中應(yīng)提供其組分或如果信息有專利，供應(yīng)商應(yīng)將DMF證明信或這種成分的組成直接提交給官方。就這要求從質(zhì)量和安全的角度對(duì)提議的物料成分（包括包衣中的氧化鐵或其它的組成）做一個(gè)全面的評(píng)估。

應(yīng)提供包衣制造商的證明：包衣的成分要么是在CDER批準(zhǔn)的產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的要么為包衣中使用這些組分提供適當(dāng)?shù)腃FR引證。

關(guān)于氧化鐵的使用，多次要求申報(bào)人證明其使用符合CFR的要求。ANDA申報(bào)人應(yīng)表明他們的產(chǎn)品符合21 CFR 73.1200每天接觸量不超過(guò)5毫克鐵元素的要求。還建議申報(bào)人根據(jù)所用的處方列出鐵每日攝入量的詳細(xì)計(jì)算。

另外，CFR中有一些關(guān)于所用的氧化鐵質(zhì)量的其它要求包括鑒別，添加的混合物，規(guī)格和雜質(zhì)（如砷，鉛，汞）。按照上面規(guī)定的，ANDA申報(bào)人應(yīng)能提供支持性數(shù)據(jù)來(lái)證明他們的產(chǎn)品線中輔料的使用是合理的。

 

輔料與API的相容性

 

預(yù)期產(chǎn)品的設(shè)計(jì)方面，缺少對(duì)輔料化學(xué)和性能方面的理解是造成生產(chǎn)失敗和召回的主要原因之一。因此，研究輔料與API的相容性并且在確定制劑處方之前了解關(guān)鍵物料的屬性非常重要。性能特征會(huì)在本文后面的部分加以討論。

什么證據(jù)支持輔料和原料藥之間的相容性呢？

這個(gè)問(wèn)題的回復(fù)在2.3.P.2.1.2關(guān)于API與輔料相容性中，申報(bào)人經(jīng)常根據(jù)一些事實(shí)提出不執(zhí)行這些研究的理由：比如輔料對(duì)于給定的劑型很“普通”，而且展示批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是可以接受的。

發(fā)現(xiàn)一些申報(bào)人僅監(jiān)控API與提及的輔料混合后物理性質(zhì)的變化。需要理解的是輔料與API相容性研究的前提是根據(jù)原料藥和輔料以及生產(chǎn)工藝的化學(xué)相互作用的機(jī)械論的理解的提出證實(shí)合理性的依據(jù)。

因此，根據(jù)終產(chǎn)品測(cè)試或監(jiān)控物理性質(zhì)的變化來(lái)證實(shí)輔料相容性的合理性是不能接受的。

有一個(gè)實(shí)例，一種所謂稱作很“普通”的輔料，對(duì)處方產(chǎn)生了顯著的影響，那就是乳糖用于與第一胺和第二胺的APIs結(jié)合時(shí)。已發(fā)現(xiàn)生成的“Amadori”復(fù)合物對(duì)多種產(chǎn)品的穩(wěn)定性不利。

Polacrillin鉀是另外一種輔料，根據(jù)生產(chǎn)工藝（高熱）或處方 的PH值它可與含胺的APIs生成復(fù)合物，而且導(dǎo)致活性成分在有效期內(nèi)含量下降。另外經(jīng)常觀察到就是多羥基化合物與含游離的羧基基團(tuán)的APIs之間的相互作用。

根據(jù)這一事實(shí)即處方與參比藥品處方相似作為不進(jìn)行輔料-API相容性研究的理由也有它的缺陷。通常發(fā)現(xiàn)根據(jù)級(jí)別和供應(yīng)商，輔料的雜質(zhì)和殘留溶劑譜可能顯著的不同。

鼓勵(lì)申報(bào)人對(duì)可能潛在的影響制劑質(zhì)量的輔料的雜質(zhì)和殘留溶劑進(jìn)行鑒別。輔料中雜質(zhì)可能影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的例子如下：

---甲基丙烯酸和聯(lián)乙烯苯在polacrillin鉀中的限度

---聚乙烯吡啶酮、交聯(lián)聚乙烯吡啶酮和/或聚氧乙烯中殘留的過(guò)氧化氫

---滑石粉中重金屬或其它金屬試劑

 

輔料的控制

 

在QbR-QOS中僅有幾個(gè)問(wèn)題是關(guān)于輔料控制的：“非活性成分的標(biāo)準(zhǔn)是什么以及它們適用于設(shè)定的功能嗎？”然而，盡管其表面上簡(jiǎn)單，問(wèn)題卻非常深刻而且涉及到制藥開(kāi)發(fā)2.3.P.2.2部分一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題，它關(guān)乎根據(jù)標(biāo)簽中的聲明在整個(gè)有效期內(nèi)確保制劑的質(zhì)量以及其性能。

---如何選擇輔料以及其級(jí)別？

輔料的性能特征

QbR-QOS中最易理解的問(wèn)題大概就是在2.3.P.2.2，要求申報(bào)人給出選擇輔料級(jí)別的正當(dāng)?shù)睦碛?。這個(gè)問(wèn)題不可辯駁的回復(fù)就是輔料為USP/NF級(jí)別。

另一個(gè)常見(jiàn)的回復(fù)就是按照在制藥輔料手冊(cè)中發(fā)現(xiàn)的信息逐字逐句的搬來(lái)，對(duì)提議的制劑的既定用途沒(méi)有特異性。QbR-QOS中這個(gè)問(wèn)題的旨在表明對(duì)可能影響制劑質(zhì)量的輔料的性能特性的理解（即輔料的性能或與特征相關(guān)的功能性）。

輔料的功能特性是根據(jù)其結(jié)構(gòu)和物理屬性。例如，一種固體輔料要用于干粉混合和直接壓片工藝中，物理參數(shù)變化的影響如容積密度，表面積，顆粒形狀和粒徑分布需要評(píng)估而且要合理。

同樣的，液體輔料可能要評(píng)估其粘性和PH的變化。而聚合物輔料，如適用，需要評(píng)估分子量分布或粘性變化的影響。

如果輔料的制造商都不鼓勵(lì)使用，可能需要申報(bào)人在一定的處方中避免使用這種特定級(jí)別的輔料。

據(jù)觀察，已有輔料用于一種處方中，而供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告明確標(biāo)明這種級(jí)別不適用于這種特定的劑型。這是一種很嚴(yán)重的缺陷而且需要清楚的論證其合理性。

有一個(gè)這樣的樣子，就是根據(jù)生產(chǎn)商的信息，避免一定級(jí)別的甘露醇用于注射劑處方中。另外一個(gè)例子就是根據(jù)USP-NF專論，卡波姆934不適用于內(nèi)服。

輔料的控制（標(biāo)準(zhǔn)）

在2.3.P.4關(guān)于輔料標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題可以看作是根據(jù)上面討論的在制藥開(kāi)發(fā)部分的兩個(gè)問(wèn)題回復(fù)的理解的總結(jié)。

 

收入藥典的輔料

 

收載進(jìn)入藥典的輔料首要的要求就是要符合USP-NF的要求。申報(bào)人需要不斷的追蹤USP-NF的更新情況以確保輔料的符合性。輔料作為USP-NF專論的一部分，有根據(jù)劑型的特定用途相關(guān)的性能測(cè)試。如適用，鼓勵(lì)申報(bào)人參考個(gè)論（如乳糖和微晶纖維素）

我們經(jīng)常會(huì)看到在可接受標(biāo)準(zhǔn)方面，對(duì)于一定的控制，輔料供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告與ANDA申報(bào)人所提供的標(biāo)準(zhǔn)之間有差異。在這種情況下，申報(bào)人需要清楚的提供他們提議的可接受標(biāo)準(zhǔn)的正當(dāng)?shù)睦碛梢约皩?duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性任何可能的影響。

 

未收入藥典的輔料

 

對(duì)于那些由一定的收入藥典的輔料組成的混合物構(gòu)成的未收入藥典輔料，需要混合的成分和組成成分的鑒別。標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括對(duì)質(zhì)量和雜質(zhì)的所有有意義的控制（如鑒別，含量，雜質(zhì)，重金屬等），這些控制在USP-NF各論中都可找到。

另外，對(duì)于未收入藥典的輔料，測(cè)試和標(biāo)準(zhǔn)的其它來(lái)源可能包括制造商的信息，CFR和FCC的要求。經(jīng)常觀察到，混合物中單個(gè)成分的藥典分析方法可能由于與其它組分的互相干擾不適合于這些情況。因此，需要提供對(duì)于這些輔料有關(guān)非藥典測(cè)試方法驗(yàn)證的信息。

一種新型的輔料定義為以前未被官方批準(zhǔn)的輔料。這些輔料一般是作為新藥批準(zhǔn)工藝的一部分被批準(zhǔn)的。在一定的情況下，對(duì)于批準(zhǔn)的輔料最低標(biāo)準(zhǔn)要求是一份DMF以及臨床和安全性評(píng)估。輔料主文件指南形式的好的參考就是美國(guó)國(guó)際制藥輔料委員會(huì)。

 

動(dòng)物來(lái)源的輔料

 

對(duì)于動(dòng)物來(lái)源的輔料應(yīng)提供瘋牛病聲明以及原產(chǎn)國(guó)。對(duì)于既可能是動(dòng)物來(lái)源也可能是植物來(lái)源的輔料，如果公司主張不久后從一種轉(zhuǎn)換為另一種，那么應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換后產(chǎn)品的可制造性的影響。

這一類型常見(jiàn)的輔料為硬脂酸鎂，硬脂酸鈣和硬脂酸。僅僅提交輔料每個(gè)級(jí)別的檢驗(yàn)報(bào)告通常是不夠的。要求申報(bào)人提供關(guān)于制藥開(kāi)發(fā)研究的信息，這些信息可能已用于評(píng)估使用各種級(jí)別生產(chǎn)的產(chǎn)品以確保其等價(jià)，如外觀（粘性和吸附性），含量均勻度，片劑易脆性，片劑溶出度（在目標(biāo)硬度）以及產(chǎn)量。

 

輔料的復(fù)驗(yàn)期

 

這個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的信息在提交時(shí)通常被遺漏。盡管這是cGMPs (21CFR211)要求的，要求這一信息的一個(gè)原因是為了確保對(duì)支持微生物生長(zhǎng)的輔料經(jīng)常要進(jìn)行測(cè)試，最好是一年一次。

 

根據(jù)供應(yīng)商驗(yàn)證減少測(cè)試項(xiàng)目

 

企業(yè)經(jīng)常在他們的申請(qǐng)中提供這樣的信息：一旦他們的供應(yīng)商經(jīng)過(guò)了驗(yàn)證，就主張減少輔料測(cè)試項(xiàng)目。

同樣有用的是這一信息可能提醒公司在這些情況下供應(yīng)商驗(yàn)證是根據(jù)21CFR211.84(d)(2)的一個(gè)領(lǐng)域職責(zé)，而不是由OGD審核和批準(zhǔn)的。建議公司咨詢區(qū)域辦公室關(guān)于他們供應(yīng)商驗(yàn)證合適的政策。建議在ANDA最初提交時(shí)就告知這一點(diǎn)。

 

結(jié)論

 

我們對(duì)3.2.P.1部分描述和制劑的組分以及3.2.P.4輔料的控制中常見(jiàn)的一些缺陷進(jìn)行討論得出結(jié)論。據(jù)悉，ANDA在這些章節(jié)中的缺陷和建議并不象其它章節(jié)中的那么多。

然而，在這兩部分中適當(dāng)?shù)男畔⒑荜P(guān)鍵：表明申報(bào)人足夠理解其制劑的QTPP，而且一直致力于制造一個(gè)穩(wěn)定的處方，在整個(gè)有效期內(nèi)有良好的性能 。