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摘要 目的：探討生物類似藥相似性評價及臨床試驗設計的關鍵技術考慮。方法：通過梳理近年來國內(nèi)外生物類似藥臨床研發(fā)情況，調(diào)研國內(nèi)外生物類似藥相關技術指南進展和核心內(nèi)容，基于研發(fā)和審評的實踐經(jīng)驗，形成相關技術考慮。結(jié)果與結(jié)論：生物類似藥相似性評價應基于藥學、非臨床、臨床的相似性比對研究結(jié)果進行整體相似性評價。對于藥學及非臨床對比研究中存在的不確定性，應針對性開展臨床比對試驗。臨床試驗設計應重點關注研究人群選擇、給藥途徑和劑量、有效性終點、評價時間點、研究周期等一系列關鍵要素，以建立敏感模型，進而充分評估臨床相似性并支持適應癥的科學外推。

 

生物類似藥是在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品[1]，因其在確保質(zhì)量與療效的前提下，具有明顯的價格優(yōu)勢而能更好地滿足公眾對生物治療產(chǎn)品的臨床需求。而隨著原研藥品（參照藥）專利過期，生物類似藥數(shù)量不斷增多，其研發(fā)上市規(guī)模也將呈現(xiàn)出高速增長的趨勢。截至 2022 年 8 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準了 25 個生物類似藥，涉及 7 個生物制品品種[2]。2015 年《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》出臺以來，中國生物類似藥研發(fā)成為熱點領域，2019 年2 月25 日，國家藥品監(jiān)督管理局批準了我國首個參照《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則》研發(fā)的生物類似藥利妥昔單抗注射液上市。隨后，我國有多個生物類似藥陸續(xù)獲得上市批準，截至2022 年8 月，國內(nèi)共有利妥昔單抗、阿達木單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、英夫利西單抗5 個品種，共20 個單抗類生物類似藥獲批上市，主要涉及類風濕、腫瘤、眼底病、炎癥性腸病、銀屑病等適應癥領域，極大提高了具有明確較好療效的生物制品在我國患者中的可及性。

 

目前我國生物類似藥的研發(fā)上市和臨床應用都進入了快速發(fā)展階段，隨著藥物臨床使用經(jīng)驗的積累、工業(yè)技術以及科學認知水平的不斷提高，生物類似藥的研發(fā)水平迎來了突破性的進展。適應癥外推不僅能夠節(jié)約研發(fā)成本，而且還能加快藥物的審批、擴大用藥范圍，進一步提高患者用藥的可及性，因此，為進一步規(guī)范和指導生物類似藥科學研發(fā)和相似性評價，并細化適應癥外推的技術標準，國家藥品監(jiān)督管理局于2021 年進一步發(fā)布了《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》（簡稱：指導原則），以期為工業(yè)界、研發(fā)者及監(jiān)管機構(gòu)提供技術參考。本研究重點對指導原則中臨床相關內(nèi)容進行介紹，并結(jié)合指導原則起草和審評實踐探討生物類似藥相似性評價及臨床試驗設計的關鍵技術考慮。

 

1相似性評價的整體技術考量

 

我國2015 年發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》中，明確相似性研究和評價的基本原則包括比對原則、逐步遞進原則、一致性原則以及相似性評價原則，并建議采用逐步遞進與同一參照藥全程比對的研發(fā)方式，分階段證明候選藥與參照藥的相似性。對比對試驗證實臨床相似，且符合適應癥外推前提條件的情形，可以考慮外推至參照藥的其他適應癥。2021 年發(fā)布的指導原則在已有指導原則基礎上，進一步提出了整體相似性評價的概念，明確對于生物類似藥相似性評價應基于藥學、非臨床及臨床的全部比對研究數(shù)據(jù)進行整體相似性判斷，同時，強調(diào)藥學、非臨床、臨床各階段相似性研究證據(jù)應相互支持、驗證，并應對完整的相似性證據(jù)鏈進行整體評估，進而判斷其相似性。例如：對于候選藥免疫原性評估應從物質(zhì)基礎、檢測方法以及其對安全有效性的影響進行綜合評估[3]。對于候選藥與參照藥之間在藥學和/或非臨床比對研究中發(fā)現(xiàn)的不確定性，應對其是否具有臨床意義的影響進行充分評價，當經(jīng)研究并評估認為生物類似藥與參照藥之間具有整體相似性，且同時符合適應癥外推其他前提條件的，方可考慮適應癥外推。

 

臨床相似性評價是整體相似性評價的重要環(huán)節(jié)， 2021 年發(fā)布的指導原則對臨床比對試驗設計中提出了敏感模型的概念[3]。建立敏感模型的目的在于更好地評估臨床相似性，敏感模型是指基于參照藥的臨床特征，對研究人群、給藥途徑和劑量、有效性終點、有效性評價時間點、研究周期、安全性指標、免疫原性、等效性界值等一系列臨床試驗關鍵要素的敏感性進行綜合權(quán)衡后確定的研究模型。這一概念的提出，明確了臨床比對試驗中應當關注的重點設計要素，有助于通過完善的試驗設計充分評估臨床相似性。指導原則基于現(xiàn)有科學認知中對關鍵試驗要素的敏感性考量進行了分析與說明，同時要求使用敏感模型設計，來檢測候選藥與參照藥的臨床差異，以優(yōu)化臨床試驗設計、節(jié)約臨床資源，并利于科學外推適應癥。后文將從具體的臨床設計要素對敏感模型的確立及相似性評價進一步分析闡述。

 

2臨床比對試驗設計的關鍵技術考慮

 

在開展臨床比對試驗前，應充分了解參照藥的作用機制、有效性和安全性等特征，在此基礎上結(jié)合前期藥學與非臨床比對研究發(fā)現(xiàn)的不確定因素進行針對性試驗設計，以助于進行充分的科學評價。

 

2.1 臨床試驗整體策略

 

生物類似藥研發(fā)的總體思路是以比對試驗證明其與參照藥的相似性為基礎，支持其安全、有效和質(zhì)量可控[1]。其中臨床比對試驗用的參照藥應在我國批準注冊[1]。與小分子化學藥物相比，生物產(chǎn)品具有相對分子質(zhì)量大、結(jié)構(gòu)復雜、生物活性對其結(jié)構(gòu)完整性依賴性強、生產(chǎn)工藝復雜等特點，目前的分析方法尚不足以了解這類產(chǎn)品的全部特征。對于生物類似藥與參照藥之間臨床相似性的評估，應充分考慮參照藥自身固有療效變異及受試者間變異因素帶來的影響[4]?；趯蜻x藥物質(zhì)基礎的深入研究、參照藥人用安全有效性經(jīng)驗的積累、以及相關科學認知的不斷提高，參照同一參照藥進行研發(fā)的生物類似藥所開展的臨床比對試驗設計可有所改進。

 

生物類似藥與參照藥相似性的評估，通常需通過藥代動力學( PK) /藥效動力學( PD) 和/或有效性和安全性比對試驗建立二者之間的治療學等效性以評估臨床相似性[4]。臨床比對試驗通常從藥代和/或藥效比對研究開始，根據(jù)相似性評價的需要設計后續(xù)安全有效性比對試驗[1]。臨床試驗比對設計應以考察候選藥與參照藥是否存在具有臨床意義的差異為目的，臨床研發(fā)策略應自始至終遵循比對、逐步遞進、一致性及相似性的原則，對前期研究出現(xiàn)的不確定性可能存在的影響，以及該影響是否影響藥物的安全有效性等問題，整體研發(fā)中應堅持確認并解決，并及時評估已發(fā)現(xiàn)的差異是否仍支持生物類似藥后續(xù)開發(fā)。在全面藥學和非臨床比對研究數(shù)據(jù)的支持下，可以考慮優(yōu)化臨床試驗設計。選擇合適的具有充分效力的敏感模型進行臨床比對試驗是發(fā)現(xiàn)差異并評估相似性的基礎。針對前期藥學及非臨床研究所提示的不確定性進行風險評估，在臨床比對試驗設計中重點考察其相似性。例如，應重點關注抗體聚集體、高甘露糖修飾與免疫原性的相關性，F(xiàn)cRn結(jié)合活性、唾液酸修飾水平與藥物體內(nèi)代謝之間的相關性等是否對產(chǎn)品安全性、有效性和免疫原性等產(chǎn)生影響[3]。對質(zhì)量微小差異與臨床獲益-風險之間的相關性認知尚不充分或存在不確定性的，應在后續(xù)非臨床和臨床比對試驗中進行考察，并對其是否導致有意義的臨床差異進行充分的科學論證。

 

2.2 敏感模型的建立與試驗設計

 

敏感模型是指基于參照藥的臨床特征，對研究人群、給藥途徑和劑量、有效性終點、有效性評價時間點、研究周期、安全性指標、免疫原性、等效性界值等一系列臨床試驗關鍵要素的敏感性進行綜合權(quán)衡后確定的研究模型[3]。建立敏感模型的目的是為了在有限研究樣本中更容易檢測到候選藥與參照藥的差異，通過對各個關鍵點進行充分考慮、設計，進而用于臨床相似性的充分評價。

 

通常，健康受試者因變異性小而被視為PK 研究最敏感人群[3，5]，同時結(jié)合選擇敏感模型開展臨床比對試驗是較為經(jīng)典的生物類似藥開發(fā)設計。但不同品種需根據(jù)參照藥已知的安全有效性信息綜合考慮。對于涉及不同器官系統(tǒng)的自身免疾病，如阿達木單抗生物類似藥，可選擇在健康人群開展PK 比對研究的基礎上開展臨床比對試驗。由于阿達木單抗參照藥臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在其已批準的適應癥中，中重度銀屑病患者與安慰劑相比療效差最大，更容易在相對較小的樣本量中檢測到生物類似藥與參照藥之間的差異，同時，銀屑病患者推薦用藥不需要聯(lián)合使用免疫抑制劑，故可更充分暴露候選藥和參照藥之間的免疫原性是否存在差異，因此選擇在銀屑病患者中開展臨床比對試驗更易于檢測出差異，進而充分評價臨床相似性。需注意的是，當同類疾病組的作用機制不完全一致時，如對于阿達木單抗的克羅恩病和炎癥性腸病適應癥，其作用靶點與其他獲批適應癥不完全一致，即除結(jié)合可溶性腫瘤壞死因子-α 外，還通過結(jié)合跨膜腫瘤壞死因子-α 發(fā)揮作用，那么在適應癥外推時，還應考慮更多相關支持性證據(jù)。對于不良反應嚴重而可能存在倫理問題的藥物，如某些腫瘤領域生物類似藥，可選擇某腫瘤患者進行PK 比對研究的基礎上，進一步選擇其他腫瘤適應癥開展臨床比對試驗，所選腫瘤適應癥應在參照藥所獲批適應癥中具有代表性，以較為全面地考察候選藥與參照藥的臨床相似性。對于參照藥獲準不同領域適應癥的情形，可經(jīng)評估后選擇2 個或以上的代表性適應癥開展研究。如利妥昔單抗生物類似藥的研發(fā)，多家企業(yè)采用在類風濕性關節(jié)炎患者中開展較大樣本的藥代比對研究，在淋巴瘤患者中開展臨床比對試驗，兩個適應癥人群在疾病病理生理特點、藥物給藥途徑、給藥劑量等均有所不同，故應分別進行臨床比對試驗以充分支持臨床相似性評價。由此，基于適應癥外推的目的，分別在藥代比對研究與臨床比對試驗中選擇具有代表性的不同類型的適應癥人群進行考察是較為高效的方法，但應首先基于參照藥已知臨床信息充分評估后確認擬研究人群、給藥途徑和方案、療效指標、治療周期等的敏感性以支持相似性評價。

 

2.2.1 研究人群的確定

 

對參照藥已獲批多個適應癥的情況，生物類似藥臨床比對試驗應根據(jù)參照藥在獲批適應癥中的作用機制及臨床特征，選擇具有充分數(shù)據(jù)基礎，且足夠靈敏的能檢測候選藥與參照藥之間潛在差異的適應癥。如參照藥獲批的多個適應癥具有相似發(fā)病機制和靶點，可以選擇其中與安慰劑療效差值較大的適應癥進行比對試驗。

 

對于參照藥已獲批多個適應癥，涉及從一個疾病組到另一個疾病組(如自身免疫性疾病到癌癥) 的情形，如疾病病理生理機制差別較大，不同疾病組的 PK特征和給藥方案（劑量、頻率、周期）等可能不同，這時可能需要額外的針對不同適應癥組的 PK/PD 研究或臨床試驗解決不確定性后方可支持外推[6]。如參照藥獲批多種不同病理生理機制的適應癥，且藥物在不同適應癥中作用機制不完全相同，則應在不同適應癥組內(nèi)選擇具有代表性的適應癥分別開展臨床比對試驗。同時，應考慮不同適應癥在臨床實踐中的合并治療是否影響臨床比對試驗的敏感性。

 

2.2.2 給藥劑量

 

健康受試者 PK 比對研究中如果低于批準劑量的較小劑量能夠更靈敏地檢測差異，則選擇該較劑量也可能是合理的，應及時與監(jiān)管機構(gòu)溝通[3]。如果因倫理等原因無法在健康志愿者中進行單劑量試驗，且在患者開展單劑量給藥不可行，那么可以考慮在患者中進行多劑量試驗。

 

臨床比對試驗選擇的給藥劑量應在參照藥批準的用量范圍內(nèi)。通常選用最低治療劑量，可以更為敏感地對比其相似性[3]。但需注意，結(jié)合參照藥的安全性信息，該劑量也應充分支持候選藥的安全性評價。

 

2.2.3 療效指標

 

對比試驗選擇的療效指標應能夠敏感的檢測候選藥與參照藥間的差異。主要療效終點的設計可考慮與參照藥的關鍵支持性臨床試驗的終點一致，也可采用經(jīng)過驗證的更敏感的評價指標。由于參照藥注冊研究的終點需要更大的樣本量以及更長的觀測時間，也可依據(jù)參照藥給藥后療效隨時間變化的曲線，選擇療效變化最顯著的時間點、和/或更敏感的終點進行評估，以檢測臨床意義上有效性、安全性和免疫原性的差異[3,7]。

 

除與參照藥主要療效終點和所有次要療效終點進行相似比對外，研究還可選擇敏感的 PD 指標作為次要療效終點[3]。當替代終點已經(jīng)被普遍接受認可時，也可以使用其作為主要終點[7]，例如，在腫瘤適應癥，評估療效的指標一般包括無進展生存期( progress free survival，PFS) 和總生存期 ( overall survival，OS) ，生物類似藥與參照藥的臨床比較試驗一般使用短期效應終點，如總緩解率( overall response rate，ORR) 或病理完全緩解率( pathologic complete response，pCR) 作為主要終點，因為這些終點可能更敏感且與時間無關[8]。需要注意的是，選擇這類敏感終點必須與長期療效終點［如無病生存期( disease free survival，DFS) 或 PFS］相關才能說明長期的生物等效性[9]。對類風濕關節(jié)炎適應癥，連續(xù)變量終點（如DAS28 較基線的變化）和二分結(jié)果（例如ACR20）均可考慮用于評估其臨床可比性[7]。

 

2.2.4 等效性界值

 

臨床有效性比對試驗通常采用等效設計[1]，等效性界值應有充分依據(jù)，通常是根據(jù)參照藥相應適應癥的絕對療效確定，同時需要結(jié)合更多的療效信息綜合評估。在某些情況下，可使用上限更大的非對稱區(qū)間以排除優(yōu)效，或使用較低的下限區(qū)間排除劣效[3,9]。例如，如果臨床比對試驗中使用的劑量接近劑量-反應曲線的平穩(wěn)期，并且?guī)缀鯖]有劑量相關效應（例如毒性）的可能性，那么使用不對稱區(qū)間可能是合理的。在大多數(shù)情況下，使用不對稱區(qū)間通常會比使用對稱區(qū)間所需的樣本量小，選擇不對稱界值應提供充分的理由并與監(jiān)管機構(gòu)討論。但對于采用非劣效設計來證明生物類似藥與參照藥相比具有可接受的安全性和有效性時，還應提供更多的科學論據(jù)，證明該發(fā)現(xiàn)可應用于外推適應癥。例如，使用低劑量的適應癥的非劣效性試驗的結(jié)果可能從療效和安全性的角度，很難對使用更高劑量的適應癥進行外推[10]。

 

2.2.5 研究周期

 

研究周期的設計除滿足療效觀察周期外，還應設計充足的觀察周期以評價候選藥的安全性，應根據(jù)參照藥的重要安全性特征，以及罕見或潛在的嚴重不良事件等，設計觀察周期[3]。

 

免疫原性研究的持續(xù)時間取決于治療的持續(xù)時間和觀察到的免疫反應的性質(zhì)，如對于長期治療藥物，免疫原性的隨訪期應至少為6 個月[3]。為了確定免疫反應的持久性和臨床影響，還可能需要更長時間的隨訪以證明候選藥與參照藥之間的免疫反應的可比性[6]。

 

2.2.6 安全性評價

 

生物類似藥的安全性是一個單獨的考量因素，只有在某個適應癥的比對試驗中證實了生物類似藥的安全性相似后，才可以考慮參照藥安全性數(shù)據(jù)的外推。安全性評估應建立在對前期藥物結(jié)構(gòu)、功能、藥代動力學和藥效學以及臨床比對試驗數(shù)據(jù)進行綜合評估的基礎上，對沒有潛在安全性風險擔憂的，才可以推斷生物類似藥引起的不良反應類型與參照藥相同，且發(fā)生頻率相似。

 

因生物制品能夠引發(fā)人體免疫反應，當免疫原性導致例如PD 效應或療效減弱 (如中和抗體)、免疫介導毒性時，應評估反應的發(fā)生率和嚴重程度[11]，充分判斷其是否為生物類似藥定義中“有臨床意義的差異”。免疫原性評價主要關注ADA 發(fā)生率、滴度、持續(xù)時間、中和活性以及 ADA 陽性和ADA 陰性受試人群之間療效和安全性等差異。通常, 生物類似藥較參照藥免疫原性增強是違背相似性原則的[7]，除非可以證明該差異沒有臨床相關性，同時，候選藥與參照藥的藥學及非臨床研究沒有提示存在相關差異的風險。

 

需要注意的是，免疫原性不僅與藥品本身特性相關，還需要考慮患者相關的因素，如年齡、免疫狀態(tài)的差異，疾病相關因素，如合并癥、聯(lián)合治療以及治療方案（給藥途徑、暴露時間長短）的差異，進行綜合評估[12]。生物類似藥和參照藥間任何的免疫應答差異都應引起重視，并結(jié)合具體情況分析導致差異的原因、對有效性及安全性的影響等[6]。

 

3展 望

 

近年來，國內(nèi)外已有多個生物類似藥獲批上市，隨著生物類似藥研發(fā)持續(xù)進展，相關技術問題的研究和認知更為深入。本文在梳理總結(jié)國內(nèi)外指南進展、分析審評案例的基礎上，進一步提出生物類似藥相似性評價應基于藥學、非臨床、臨床的相似性比較研究結(jié)果進行整體相似性評價。對于藥學及非臨床對比研究中存在的不確定性，應針對性開展臨床比對試驗。臨床試驗設計應基于參照藥已知臨床數(shù)據(jù)的充分評估，重點關注比對試驗設計中研究人群選擇、給藥途徑和劑量、有效性終點、評價時間點、研究周期等一系列關鍵要素，以建立敏感模型，充分評估臨床相似性并支持適應癥的科學外推。期望這些技術考慮將為工業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)科學研發(fā)和評價生物類似藥提供更細化的技術指導，并為生物類似藥適應癥科學外推提供更優(yōu)化的臨床試驗數(shù)據(jù)支持。