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近期，北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)骨科宋純理教授在科愛出版創(chuàng)辦的期刊《Bioactive Materials》發(fā)表論著：辛伐他汀羥基磷灰石涂層在內(nèi)植物相關(guān)感染中防止生物膜形成和促進(jìn)骨形成。研制了一種辛伐他汀羥基磷灰石涂層的鈦合金內(nèi)植物，全面描述了該內(nèi)植物在骨科內(nèi)植物相關(guān)感染中防止生物膜形成和促進(jìn)骨形成的重要作用，為臨床骨科內(nèi)植物抗菌材料的開發(fā)提供了新思路。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。

01研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介

內(nèi)植物相關(guān)感染是骨科手術(shù)嚴(yán)重的并發(fā)癥，細(xì)菌在內(nèi)植物表面形成生物膜是感染發(fā)生發(fā)展的主要原因。研究表明他汀類化合物通過干擾脂質(zhì)合成，破壞細(xì)菌的功能性膜結(jié)構(gòu)域，進(jìn)而發(fā)揮抗菌作用。課題組既往研究表明辛伐他汀的局部應(yīng)用能夠有效促進(jìn)骨形成，但辛伐他汀作為內(nèi)植物涂層的抗菌和抗內(nèi)植物相關(guān)感染的療效尚不清楚。

本研究利用電化學(xué)沉積方法在鈦合金內(nèi)植物表面成功構(gòu)建了辛伐他汀羥基磷灰石涂層。該涂層在體外能夠抑制鈦合金內(nèi)植物表面金黃色葡萄球菌細(xì)菌生物膜的形成，同時(shí)能夠提高內(nèi)植物的生物相容性，促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的黏附、增殖和成骨分化。在大鼠股骨內(nèi)植物相關(guān)感染模型中，辛伐他汀羥基磷灰石涂層可以有效防止內(nèi)植物表面細(xì)菌生物膜的形成，預(yù)防內(nèi)植物相關(guān)感染的發(fā)生，同時(shí)顯著促進(jìn)了大鼠的骨形成和局部的骨整合。該研究首次全面描述了辛伐他汀羥基磷灰石涂層在骨科內(nèi)植物相關(guān)感染中防止生物膜形成和促進(jìn)骨形成的重要作用。本研究揭示了辛伐他汀作為內(nèi)植物藥物涂層的抗菌、促成骨的多效性作用，為拓展他汀類化合物在內(nèi)植物相關(guān)感染的應(yīng)用提供了新的策略，為預(yù)防內(nèi)植物相關(guān)感染的醫(yī)療器械的開發(fā)提供了理論依據(jù)，具有很高的臨床應(yīng)用潛力。

一． 辛伐他汀抗生物膜、辛伐他汀羥基磷灰石內(nèi)植物的制備和材料表征（Fig1-2）

辛伐他汀在體外能抑制表皮葡萄球菌ATCC 35984和金黃色葡萄球菌ATCC 25923細(xì)菌生長(zhǎng)和細(xì)菌生物膜的形成，最低抑菌濃度為64 μg/ml。在256 μg/ml藥物濃度下，辛伐他汀能破壞已形成的細(xì)菌生物膜。利用電化學(xué)沉積方法成功在Ti6Al4V表面構(gòu)建了辛伐他汀羥基磷灰石涂層。材料表征分析結(jié)果顯示，該涂層使得材料表面接觸角下降、表面粗糙度增加。辛伐他汀藥物可在體外有效釋放。

二． 辛伐他汀羥基磷灰石涂層體外抗生物膜、改善內(nèi)植物的生物相容性（Fig3）

辛伐他汀羥基磷灰石涂層能夠抑制金黃色葡萄球菌ATCC 25923在鈦合金內(nèi)植物形成細(xì)菌生物膜，有效降低了材料表面細(xì)菌CFU數(shù)量。同時(shí)，該涂層促進(jìn)了大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在內(nèi)植物表面的黏附、增殖和成骨分化。

三． 辛伐他汀羥基磷灰石涂層抗感染、抑制生物膜的形成（Fig4-5）

利用金黃色葡萄球菌ATCC 25923, 制造大鼠股骨內(nèi)植物相關(guān)感染模型。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，辛伐他汀羥基磷灰石涂層能有效降低大鼠外周血白細(xì)胞數(shù)量、降低IL-6和TNF-α炎癥因子的表達(dá)、降低骨感染X線影像學(xué)評(píng)分，預(yù)防內(nèi)植物相關(guān)感染的發(fā)生。同時(shí)，該涂層內(nèi)植物能有效降低細(xì)菌在內(nèi)植物表面的黏附和細(xì)菌生物膜的形成，體內(nèi)無明顯的生物毒性。

四． 辛伐他汀羥基磷灰石內(nèi)植物在體內(nèi)促進(jìn)骨形成和局部骨整合（Fig-6）

辛伐他汀羥基磷灰石涂層內(nèi)植物在體內(nèi)能促進(jìn)骨形成，改善大鼠股骨局部骨微結(jié)構(gòu)和骨礦化沉積速率，降低了外周血破骨生物標(biāo)志物TRAcP-5b的表達(dá)水平，提高了BALP和OPN的表達(dá)水平。同時(shí)，生物力學(xué)軸向拔出實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，辛伐他汀羥基磷灰石涂層有效促進(jìn)了內(nèi)植物局部的骨整合。

Graphical abstract

02論文第一/通訊作者簡(jiǎn)介

第一作者：孫天童

北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科宋純理教授課題組博士研究生，目前從事骨科內(nèi)植物抗菌材料的相關(guān)研究，以第一作者發(fā)表SCI論文2篇，參與編譯骨科書籍1部。

通訊作者：宋純理

北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科教授、研究員，博士生導(dǎo)師、博士后指導(dǎo)教師。先后在國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家863課題、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃的大力支持下，探索骨質(zhì)疏松、骨折愈合、骨科內(nèi)植物研究。學(xué)術(shù)任職：中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病分會(huì)委員，北京醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病分會(huì)副主任委員，中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)老年骨科分會(huì)基礎(chǔ)學(xué)組組長(zhǎng)。近年來以通訊作者發(fā)表SCI論文30余篇，多次在骨科領(lǐng)域頂級(jí)刊物JBMR，JBJS，Biomaterials等發(fā)表高質(zhì)量研究論文。

03原文信息

Tiantong Sun, Jie Huang, Wang Zhang, Xuanqi Zheng, Hong Wang, Jing Liu, Huijie Leng, Wanqiong Yuan, Chunli Song.

Simvastatin-hydroxyapatite coatings prevent biofilm formation and improve bone formation in implant-associated infections.

Bioactive Materials, 21, (2023) 44-56.