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影像組學(xué)為從影像成像中提取臨床相關(guān)信息提供了強有力的工具。影像組學(xué)可以通過提取高通量特征來預(yù)測患者的預(yù)后，使用大型訓(xùn)練樣本來探究圖像特征和疾病狀態(tài)之間的微妙關(guān)系。但是，基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的影像組學(xué)本質(zhì)上無法解釋潛在的生物學(xué)機制。早期的影像組學(xué)主要是對語義、放射科醫(yī)生定義的特征進行分析，具有定性的意義。隨著機器學(xué)習(xí)方法的迅速發(fā)展和普及，該領(lǐng)域迅速轉(zhuǎn)向高通量數(shù)據(jù)分析，導(dǎo)致越來越大的特征數(shù)據(jù)集。這一趨勢使研究的注意力轉(zhuǎn)向提高預(yù)測能力，進一步偏離了對研究結(jié)果的生物學(xué)機制的理解。預(yù)測模型和生物學(xué)意義之間的這種脫節(jié)必然會限制其廣泛的臨床應(yīng)用。影像組學(xué)和生物學(xué)意義相關(guān)聯(lián)在該領(lǐng)域獲得了越來越多的關(guān)注，有不同的新興方法可用，包括與基因組學(xué)相關(guān)性、局部微觀病理圖像的紋理分析和宏觀組織病理學(xué)標(biāo)記的表達(dá)。本文介紹了這些方法，并討論了它們的意義。作者預(yù)測，隨著影像組學(xué)的應(yīng)用越來越廣泛，生物驗證將成為該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)實踐，從而進一步鞏固該方法在臨床決策中的作用。本文發(fā)表在Radiology雜志。

 

影像組學(xué)是一個新興的研究領(lǐng)域，專注基于影像圖像數(shù)據(jù)分析的新型生物標(biāo)志物的探究。這是基于醫(yī)學(xué)圖像探究潛在病理生理特征的方法，因此，定量分析有助于描述影像成像的生物學(xué)特性。大量定量圖像特征的自動提取能夠有效地闡明圖像中的細(xì)微特征，這些特征可能為疾病診斷、預(yù)后和治療反應(yīng)提供信息。先進的機器學(xué)習(xí)方法的發(fā)展促進了影像組學(xué)研究的迅速擴展，并成功地檢測出了定性影像分析無法提供的特征。自2012年首次出版以來，提及“影像組學(xué)”的出版物呈指數(shù)級增長，2019年幾乎達(dá)到1000份。

 

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)得益于大量的測量技術(shù)，這些技術(shù)能夠告知醫(yī)生可能通過肉眼檢查無法直接獲得的疾病特征。生物過程可以在空間尺度上進行跟蹤，從個體的水平一直到單個分子，成像方法覆蓋了這一范圍的大部分。影像成像主要基于解剖和代謝成像，如圖1所示。通過在所用成像技術(shù)分辨率范圍內(nèi)的空間尺度上直接量化腫瘤成像表型，影像組學(xué)旨在提供對疾病多方面、間接洞察，包括腫瘤分級、組織學(xué)和遺傳亞型以及預(yù)測結(jié)果。這些特征反映了在不同空間尺度上發(fā)生的變化。因此，在大多數(shù)研究中，能夠進行影像組學(xué)預(yù)測的間接關(guān)系的生物學(xué)機制在很大程度上仍然無法解釋。重要的是，由于影像組學(xué)數(shù)據(jù)可以縱向獲得，因此可以用來量化潛在“生物特性”對外部擾動的響應(yīng)。

 

 

圖1，圖中顯示了多尺度量化提供互補的腫瘤分析。組織學(xué)和基因組分析可以提供特定的小規(guī)模分析，有助于驗證影像組學(xué)結(jié)果，重點是量化尺寸超過圖像分辨率的空間模式。

 

影像組學(xué)生物標(biāo)志物的探究幾乎完全是數(shù)據(jù)驅(qū)動的。相比之下，傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物探究通常是從一開始就基于生物學(xué)的假設(shè)驅(qū)動的。臨床前實驗通?？梢栽谂R床使用之前驗證指標(biāo)的作用機制?；蚪M學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和影像組學(xué)等方法擴大了特征參數(shù)范圍，以找到預(yù)測結(jié)果的敏感標(biāo)記物，因此通常涉及事后生成的假設(shè)。由于缺乏基本的生物學(xué)原理，“組學(xué)”方法的黑箱性質(zhì)嚴(yán)重阻礙了其廣泛應(yīng)用，使驗證尤其具有挑戰(zhàn)性。提供影像組學(xué)特征的生物學(xué)背景，將是影像組學(xué)作為一種獨立的診斷、預(yù)測或預(yù)后方法在影像學(xué)和腫瘤學(xué)界被普遍接受的一個重要步驟。隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，新興的影像組學(xué)特征將需要采用其他新的臨床診斷和預(yù)后方法所使用的報告指南和評估標(biāo)準(zhǔn)，包括與現(xiàn)有參考標(biāo)準(zhǔn)方法的比較。生物學(xué)驗證作為這一流程的一部分，至關(guān)重要。

 

此外，在可能的情況下，了解所探究到的關(guān)系的生物學(xué)基礎(chǔ)可以加強影像組學(xué)結(jié)論，并可以提供額外的驗證和探索機會。例如，如果發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好的影像組學(xué)特征與特定蛋白質(zhì)的表達(dá)高度相關(guān)，則可以研究蛋白質(zhì)表達(dá)和預(yù)后的關(guān)系。本文討論了影像組學(xué)結(jié)合生物學(xué)機制驗證的顯著進展的研究，并假設(shè)實施新的驗證標(biāo)準(zhǔn)，從而優(yōu)先考慮建立生物學(xué)機制。

 

1、驗證的重要性

 

影像組學(xué)本質(zhì)上是數(shù)據(jù)驅(qū)動的，通過篩選大量特征以獲得再現(xiàn)性和潛在信息。然而，由于考慮了許多特征，因此存在過度擬合或過度解釋衍生模型的誤差。隨著分析技術(shù)的日益成熟，越來越需要對結(jié)果進行更嚴(yán)格的驗證。大多數(shù)已發(fā)表的影像組學(xué)研究表明，除了使用獨立的測試集外，沒有對所用的特征進行驗證。由于影像組學(xué)特征與臨床結(jié)果之間的因果關(guān)系可能仍不清楚，這種方法并沒有解決許多關(guān)于研究結(jié)果實際價值的問題。這一局限性已在“影像組學(xué)質(zhì)量評分”的研究中得到認(rèn)證，該評分取決于構(gòu)建影像組學(xué)模型的不同評估指標(biāo)。這一點的關(guān)鍵是特征提取和統(tǒng)計方法的標(biāo)準(zhǔn)化，使用多個機構(gòu)的單獨驗證隊列，以及影像組學(xué)在前瞻性臨床研究中的應(yīng)用。影像組學(xué)本體論項目為影像組學(xué)分析過程的標(biāo)準(zhǔn)化和簡化做出了進一步努力，該項目為臨床使用提供了一個全面的分析平臺，包括多中心研究的解決方案。盡管這些方法有助于改善研究結(jié)果的再現(xiàn)性，但生物學(xué)驗證仍然是一個極其重要指標(biāo)，對于將影像組學(xué)分析轉(zhuǎn)化為常規(guī)臨床決策過程中可操作的一部分是必要的。

 

在其他高通量數(shù)據(jù)驅(qū)動研究中使用的生物學(xué)機制和方法水平在很大程度上不適用于影像組學(xué)。例如，基因組學(xué)篩查中確定的基因和通路可以在體外進行研究，并且由于大量可用的研究，可以納入強大的資源數(shù)據(jù)庫中，如基因本體論（9），它結(jié)合了每個基因和通路的功能信息。我們認(rèn)為，隨著影像組學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，以及與不同特征的生物學(xué)機制相關(guān)的更多信息變得可用，可能會編譯和發(fā)布一個類似的數(shù)據(jù)庫。如本文所述，分析方法的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化對于這項任務(wù)至關(guān)重要。

 

在本文中，介紹了影像組學(xué)發(fā)現(xiàn)生物學(xué)驗證的主要工作，重點介紹了可用于比較的主要生物相關(guān)性類別。

 

首先討論了由語義特征描述的數(shù)據(jù)驅(qū)動的影像組學(xué)與視覺圖像特征之間的關(guān)系，然后分別描述了可用于影像組學(xué)驗證的生物學(xué)機制，這些生物學(xué)機制來自遺傳和組織病理學(xué)顯著相關(guān)性的數(shù)據(jù)。最后，討論了“生鏡”區(qū)成像作為一種影像組學(xué)方法，對于有效驗證圖像異質(zhì)性背后的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)具有重要前景。

 

本文旨在總結(jié)和討論生物驗證領(lǐng)域中可用和實踐的方法，以促進其更廣泛的應(yīng)用。盡管許多研究表明了影像組學(xué)特征與生物學(xué)相關(guān)因素之間的關(guān)系，如組織學(xué)腫瘤分級或基因表達(dá)，但本文的重點是討論其他獨立相關(guān)因素以驗證發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)機制的報告。我們堅信，將生物學(xué)驗證引入影像組學(xué)模型構(gòu)建的標(biāo)準(zhǔn)實踐將加速該方法在臨床和患者護理中的常規(guī)應(yīng)用。

 

2、語義分析

 

語義特征通常是放射科醫(yī)生定義的公認(rèn)指標(biāo)，用于描述腫瘤的形態(tài)特征和位置。例如針狀、鱗狀、凹陷和中央壞死等。在使用更復(fù)雜的方法和數(shù)據(jù)驅(qū)動的特征之前，影像組學(xué)領(lǐng)域的早期工作可以將多個語義特征組合成更復(fù)雜的特征（例如，用于基因表達(dá)預(yù)測）。所考慮的特征的視覺性質(zhì)確保了研究結(jié)果仍然相對偏物理機制的理解。隨著計算機視覺和機器學(xué)習(xí)方法的迅速發(fā)展和普及，影像組學(xué)領(lǐng)域迅速向高通量分析和復(fù)雜組合特征轉(zhuǎn)移。這導(dǎo)致了數(shù)據(jù)輸入量的增加和分析成本的降低，但代價是對生物學(xué)機制的可解釋性。

 

最近一些研究表明，基于影像組學(xué)的語義和傳統(tǒng)圖像特征可能提供有價值潛在的生物學(xué)機制，因為它們與視覺表型明顯相關(guān)。Yip等人量化了非小細(xì)胞肺癌中語義特征和影像組學(xué)特征之間的相關(guān)性。重要的是，作者利用觀察到的關(guān)系來討論影像組學(xué)特征變化的物理和生物學(xué)機制。同樣，Tunali等人引入了一個自動化方法，用于量化腫瘤-基質(zhì)界面特征，顯示其與非小細(xì)胞肺癌生存率的關(guān)系。然后，通過顯示與語義評分特征（如分葉和邊界定義）的顯著相關(guān)性來驗證對新特征的視覺解釋。圖2顯示了這種定量方法的一個示例。量化腫瘤-基質(zhì)表皮特征，顯示其與非小細(xì)胞肺癌生存率的關(guān)系。然后，通過顯示與語義評分特征（如分葉和邊界定義）的顯著相關(guān)性來驗證對新特征的解釋。圖2顯示了這種定量方法的一個示例。在模型中引入決策樹也可以簡化對特征信息內(nèi)容的直觀理解。Gevaert等人使用這種方法，利用語義和影像組學(xué)特征成功預(yù)測基因的突變狀態(tài)。然而，作者強調(diào)了語義分析的一個重要缺點，即與主觀評估相關(guān)的觀察者間重復(fù)性差，科恩k系數(shù)較低。

 

 

圖2，影像組學(xué)可以量化腫瘤的視覺特征。Tunali等人使用兩名患者（A和B）肺癌病變的CT圖像（左）計算描述腫瘤邊緣界面（黑色虛線勾勒出的腫瘤）的徑向梯度圖（右）。腫瘤周圍區(qū)域map的簡單平均值和標(biāo)準(zhǔn)差的量化與生存率相關(guān)，并與腫瘤邊緣的定性語義特征相關(guān)，如邊界定義。

 

一些研究集中于腫瘤特定視覺特征的自動量化，以提高分析的重復(fù)性和標(biāo)準(zhǔn)化。Koay等人研究定量評估CT圖像中胰腺腫瘤的視覺清晰度，展示其預(yù)測生存率的能力。然后，可以根據(jù)組織學(xué)和基因組數(shù)據(jù)對這種方法進行評估，以進一步闡明測量表型的微觀特征。這項假設(shè)驅(qū)動的研究采用了一些自定義圖像特征來代替標(biāo)準(zhǔn)的影像組學(xué)方法，在可行的情況下，這種方法可能更適合于識別圖像的信息和生物信息之間的明確關(guān)系。

 

類似地，已經(jīng)提出了腫瘤異質(zhì)性的多種定量指標(biāo)，如Davnall等人（19）的綜述所述。值得注意的是，只有一小部分試圖量化異質(zhì)性的研究討論了所選指標(biāo)的信息主要來自動態(tài)對比增強MRI和氟18-氟脫氧葡萄糖PET。大多數(shù)其他研究轉(zhuǎn)而考慮紋理特征，例如灰度共生矩陣，它描述內(nèi)部圖像強度模式，假設(shè)這些特征與異質(zhì)性之間存在潛在關(guān)系。雖然關(guān)于異質(zhì)性定性定義與圖像紋理特征之間關(guān)系的研究相對較少，但一些研究報告了間接關(guān)系。Skogen等人在膠質(zhì)瘤中證明，已知與異質(zhì)性相關(guān)的腫瘤分級與CT圖像中強度分布的標(biāo)準(zhǔn)偏差相關(guān)。相反，Liu等人報告稱，腫瘤分級與異質(zhì)性之間沒有相關(guān)性，而與紋理特征顯示出強烈的聯(lián)系?？赡苄枰嗟难芯縼眚炞C視覺特征、語義特征和定量指標(biāo)之間的關(guān)系。

 

3、影像基因組學(xué)與基因表達(dá)的關(guān)系

 

數(shù)據(jù)驅(qū)動的圖像特征提取還可以與遺傳分析相結(jié)合，以預(yù)測生存率和腫瘤分級的突變狀態(tài)。這被稱為影像基因組學(xué)，不要與定義基因組學(xué)和放射敏感性之間關(guān)系的同一術(shù)語混淆。影像基因組學(xué)是一種快速發(fā)展的高通量方法，旨在從基因組學(xué)和影像組學(xué)中挖掘和關(guān)聯(lián)與基因信息相關(guān)的圖像信息。由于癌癥基因組圖譜倡議（26），尤其是結(jié)合相關(guān)癌癥影像檔案館（27）提供的資源，這些特征越來越容易獲取。盡管主要為遺傳信息提供可替代成像特征，但影像基因組（28）方法也可以為影像組學(xué)特征提供一些生物學(xué)驗證。從影像學(xué)和遺傳數(shù)據(jù)中提取特征所使用的分析方法之間的相似性也可用于方法之間的交叉驗證。在一項關(guān)于肺癌體細(xì)胞突變與放射學(xué)CT表型之間關(guān)系的綜合研究中，Rios Velazquez等人（30）表明，非小細(xì)胞肺癌的多種影像組學(xué)特征與若干相關(guān)突變之間存在顯著關(guān)聯(lián)，包括表皮生長因子受體（EGFR）和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）。Aerts等人（31）利用遺傳信息闡明了與肺癌和頭頸癌生存的影像組學(xué)特征相關(guān)的生物學(xué)特征。相反，Gevaert等人（32）將遺傳特征作為預(yù)測圖像特征的起點，從而進一步加強了影像組學(xué)和基因組織間的聯(lián)系。

 

非小細(xì)胞肺癌中的表皮生長因子受體狀態(tài)是一個廣泛研究的課題，因為其發(fā)生頻率高，而且這種突變可用酪氨酸激酶抑制劑治療（33,34）。多項研究報告了與遺傳檢測確定的表皮生長因子受體突變狀態(tài)相關(guān)的CT特征。然而，正如Yip等人（35）所指出的，其中許多人得出了相互矛盾的結(jié)論（36-38），這破壞了該方法的再現(xiàn)性。將基因組相關(guān)性與組織學(xué)分析提供的其他生物學(xué)指標(biāo)相結(jié)合，可能證明有必要最終驗證這些不一致的發(fā)現(xiàn)。在遵循這些原則的一項研究中，Sun等人（39）開發(fā)了免疫浸潤的影像組學(xué)特征，將得分與相關(guān)基因表達(dá)組、病理結(jié)果和生存數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。同樣，同樣，Tunali等人（40）證明，根據(jù)遺傳圖譜和免疫組織化學(xué)（IHC），能預(yù)測免疫治療后生存率的CT影像組學(xué)特征也與缺氧密切相關(guān)。Mu等人基于PET/CT影像組學(xué)研究程序性死亡配體1或PD-L1狀態(tài)和表皮生長因子受體突變狀態(tài)的預(yù)測因子。當(dāng)這兩種表型結(jié)合在一起時，它們產(chǎn)生了一個強大的決策支持工具，因為這兩種表型通常是相互排斥的。除了額外的驗證之外，這些研究中的多重相關(guān)因素的組合還揭示了影像組學(xué)特征關(guān)系的生物學(xué)驅(qū)動力。Beig等人（43）利用癌癥中氧合狀態(tài)的已知相關(guān)性，通過患者MRI掃描發(fā)現(xiàn)與腫瘤缺氧相關(guān)的影像組學(xué)特征，并隨后顯示其與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存密切相關(guān)。Grossman等人（44）提出了一種替代方法，旨在揭示影像組學(xué)特征和通路信息之間的關(guān)系。使用雙聚類方法來確定與結(jié)果相關(guān)的影像基因組相關(guān)性集群，隨后驗證這些集群，以顯示與免疫浸潤或核因子kB或NF-kB表達(dá)（也參與免疫反應(yīng)）的相關(guān)性，以及與靶向靶向IHC的相關(guān)性（圖3）。組織學(xué)信息的引入可以提供必要的聯(lián)系，以了解遺傳學(xué)和描述宏觀腫瘤紋理的影像組學(xué)特征之間的關(guān)系。

 

 

圖3，影像組學(xué)數(shù)據(jù)和基因通路數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)可以從組織學(xué)上探索。A、該圖描述了Grossman等人提出的通路富集和影像組學(xué)特征之間的相關(guān)性分析。多個簇（數(shù)字1-13）描述了不同生物過程和圖像信息之間的關(guān)系。進一步將相關(guān)影像組學(xué)特征與免疫組織化學(xué)染色（核CD3表達(dá)）進行相關(guān)性研究，以驗證研究結(jié)果，并為了解腫瘤遺傳學(xué)和影像學(xué)特征之間的相互作用提供聯(lián)系。B、顯示了免疫反應(yīng)強和/或影像組學(xué)評分高（左）和免疫反應(yīng)低和/或影像組學(xué)評分低（右）的腫瘤示例。

 

Wu等人（45）沒有考慮腫瘤體積，而是專注于腫瘤相鄰實質(zhì)的圖像特征，并得出結(jié)論，其特征對患者生存的預(yù)測能力可能與相關(guān)信號通路的相關(guān)失調(diào)有關(guān)，如腫瘤壞死因子-α，或TNF-α。將具有類似信息內(nèi)容的特征模塊分組，并首先與遺傳數(shù)據(jù)相關(guān)，以進行篩選，隨后評估其對生存預(yù)測的能力。在一項類似的研究中，同一組人對乳腺癌進行了分析，證明了對比增強MRI的影像組學(xué)分析可用于識別具有不同生存率和分子通路特征的腫瘤亞型，這可能是生存率差異的基礎(chǔ)（46）。Itakura等人（47）采用了一種獨特的方法，即使用無監(jiān)督分析來定義主要的腫瘤簇，這些腫瘤簇主要由其形狀和增強模態(tài)來定義。在確認(rèn)集群的生存差異后，相應(yīng)的遺傳通路差異被確定，為結(jié)果差異提供了潛在的生物學(xué)基礎(chǔ)。

 

治療反應(yīng)可以進一步驗證影像組學(xué)模型背后的生物學(xué)機制。Liu等人利用MRI灌注成像數(shù)據(jù)確定具有不同生存率的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者亞組。這進一步與相關(guān)的基因組數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，以將對比度增強與腫瘤的血管生成特性相關(guān)聯(lián)，并且該模型被證明能夠正確預(yù)測抗血管生成治療的反應(yīng)，從而證實其生物學(xué)基礎(chǔ)。

 

證明腫瘤特征和圖像特征之間的因果關(guān)系仍然是大多數(shù)影像組學(xué)研究無法做到的，因為這項工作主要是臨床和回顧性的，因此無法進行干預(yù)以測試觀察到的相關(guān)性。這可以通過臨床前研究來了解。Panth等人（49）借助一種可誘導(dǎo)基因小鼠模型，論證了遺傳變化與影像組學(xué)特征之間的因果關(guān)系，該模型表明影響腫瘤缺氧特異性的因素。在一項更廣泛的共同臨床研究中，Zinn等人（50）通過分析野生型與敲除小鼠基因的腫瘤模型，證明了基因表達(dá)與影像組學(xué)特征變化之間的因果關(guān)系，并將其相關(guān)到人體腫瘤。這些研究為研究結(jié)果的作用機制和生物學(xué)基礎(chǔ)提供了更詳細(xì)和有力的見解，因此應(yīng)予以鼓勵。

 

4、組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)和IHC的補充驗證

 

更接近解剖學(xué)的一步是描述腫瘤細(xì)胞群及其周圍微環(huán)境表型的組織病理學(xué)信息。建立觀察到的影像組學(xué)特征與病理結(jié)果之間的關(guān)系，可以為患者結(jié)果的生物學(xué)驅(qū)動因素提供強有力的聯(lián)系，可能比基因圖譜更具特異性。

 

多項研究使用組織學(xué)數(shù)據(jù)提供了比標(biāo)準(zhǔn)生存指標(biāo)更詳細(xì)的預(yù)后信息，從而證明了影像組學(xué)預(yù)測組織學(xué)腫瘤類型（51-53）或病理反應(yīng)（54,55）的潛力。其他人則專注于預(yù)測更具體的信息，例如，Yin等人（56）將PET /MRI影像組學(xué)與病理樣本得出的血管密度聯(lián)系起來。然而，這項研究并沒有使用組織學(xué)數(shù)據(jù)中的生物學(xué)相關(guān)性來驗證和改善影像檢查結(jié)果。在一種新的病理-影像組學(xué)模型中，Tang等人（57）根據(jù)兩種免疫病理標(biāo)記對患者進行分類，并將其作為額外的篩查步驟。他們得出了與相關(guān)免疫表型相關(guān)的生存預(yù)測因子，已知與患者預(yù)后相關(guān)。

 

Sun等人（39）利用IHC染色信息驗證了與免疫浸潤相關(guān)的生存特征的生物學(xué)基礎(chǔ)。Ha等人（58）證明了組織病理學(xué)相關(guān)性在無監(jiān)督影像組學(xué)模型評估中的應(yīng)用。基于影像組學(xué)特征的顯示出對腫瘤治療和復(fù)發(fā)風(fēng)險的不同反應(yīng)。他們還觀察到相關(guān)IHC標(biāo)記的差異表達(dá)，從而深入了解結(jié)果差異的可能生物學(xué)來源。

 

對影像組學(xué)特征與患者預(yù)后之間機制的生物學(xué)驗證需要仔細(xì)篩選有意義的相關(guān)性信息。Sone等的影像組學(xué)研究側(cè)重于將特征與腫瘤氧合狀態(tài)（缺氧）聯(lián)系起來，如前所述，通過與相關(guān)遺傳通路的關(guān)聯(lián)進行研究，并/或借助組織病理學(xué)分析，依賴于腫瘤缺氧、疾病進展和多種癌癥類型的治療反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)（59,60）。Tunali等人（40）證實了非小細(xì)胞肺癌生存的影像組學(xué)模型與缺氧標(biāo)記物碳酸酐酶IX的IHC之間的關(guān)系，碳酸酐酶IX最初是在影像基因組篩查中確定的。與Sun等人（39）類似，IHC分析用于連接成像和遺傳信息，從而克服了通路數(shù)據(jù)的有限特異性，從而預(yù)測表型信息。

 

相反，影像組學(xué)方法可用于提供腫瘤缺氧的代替測量。傳統(tǒng)上，直接腫瘤缺氧測量（61）使用分子成像技術(shù)，包括特異性PET和光學(xué)探針。雖然正在開發(fā)新型示蹤劑（64），但成像在很大程度上受到了阻礙，動態(tài)范圍較低，因此信噪比較低。相比之下，標(biāo)準(zhǔn)成像的影像組學(xué)分析有可能間接了解缺氧狀態(tài)。如前所述，Beig等人（43）利用基因組學(xué)特征預(yù)測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的缺氧引起的生存率。吡莫硝唑在缺氧中可通過IHC檢測到。先前已基于基因組學(xué)描述了一項研究，該分析將吡莫硝唑染色與腫瘤特征相關(guān)（65）。Ganeshan等人（66）在結(jié)合放射學(xué)和IHC圖像中更詳細(xì)地觀察了缺氧和血管生成的圖像紋理特征和組織學(xué)指標(biāo)，并報告了多個重要的關(guān)聯(lián)。

 

Muzi et al（67）和Sörensen et al（68）基于氟18-氟咪唑PET成像的圖像特征提取，探究出了與腫瘤缺氧信息直接相關(guān)的中等強度存活特征。未報告二級相關(guān)性。由于患者不能廣泛使用氟18-氟咪唑PET，Crispin Ortzuar等人（69）利用傳統(tǒng)的FDG /PET和CT數(shù)據(jù)研究了該PET缺氧標(biāo)記物的替代標(biāo)記。DeJong等人（70）的另一項研究描述了PET/CT影像組學(xué)的使用，試圖測量低氧改變硝酸甘油治療的反應(yīng)變化。未報告有顯著差異。

 

5、使用病理相關(guān)性進行局部放射學(xué)分析

 

將影像組學(xué)結(jié)果與腫瘤病理結(jié)果聯(lián)系起來的另一種方法依賴于組織學(xué)圖像的紋理分析。新興且迅速擴展的病理組學(xué)領(lǐng)域（71）旨在應(yīng)用高通量圖像特征提取技術(shù)來挖掘病理數(shù)據(jù)中的微觀模式。由于這些方法非常相似，可以將活體圖像中的特征與從離體標(biāo)本中提取的特征進行比較，這通常得益于圖像模式的更清晰生物學(xué)定義，從而更好地理解特征。組織學(xué)數(shù)據(jù)的定量分析已被證明可以改善預(yù)后預(yù)測（72,73），超出了人類從業(yè)者的能力。Saltz等人（75）認(rèn)為，放射學(xué)和病理學(xué)分析之間的相似性使得這些技術(shù)的結(jié)合有望提高預(yù)測能力。將影像組學(xué)方法直接應(yīng)用于組織病理學(xué)圖像顯示了腫瘤分期的前景（76）。

 

將從宏觀活體圖像獲得的影像組學(xué)特征與病理組學(xué)的亞細(xì)胞級數(shù)據(jù)進行比較是一個挑戰(zhàn)，可能無法直接洞察影像組學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)。與影像基因組學(xué)分析一樣，這兩種方法在生物學(xué)信息來源上的巨大差距影響了明確的結(jié)論。Geady等人（77）根據(jù)病理數(shù)據(jù)生成了模擬CT圖像，這是一項有希望的早期嘗試，從而在潛層微觀信息和派生紋理特征之間顯示出良好的相關(guān)性。

 

已經(jīng)提出了其他方法來克服這一局限性，方法是在與活體成像相匹配的空間尺度上關(guān)注組織病理學(xué)信息。Bobholz等人（78）共同采集了MRI和蘇木精-伊紅染色的組織學(xué)圖像，這些圖像被降采樣到MRI分辨率，以比較兩個數(shù)據(jù)集中的局部紋理信息。通過比較圖像匹配區(qū)域的影像組學(xué)特征，確定了兩種模式之間密切相關(guān)的特征。雖然沒有直接揭示這些特征的生物學(xué)基礎(chǔ)，但這些發(fā)現(xiàn)使我們更接近一個解決方案，因為蘇木精-伊紅染色模式的生物學(xué)意義比大多數(shù)MRI掃描更明確。此外，還應(yīng)了解低分辨率影像特征和病理特征之間的密切相關(guān)性。McGarry等人（79,80）描述了這一方向的一個步驟，再次使用蘇木精-伊紅染色和多參數(shù)MRI數(shù)據(jù)集，對前列腺癌中與腫瘤分級相關(guān)的組織學(xué)參數(shù)進行局部影像組學(xué)預(yù)測，盡管該模型的無監(jiān)督性質(zhì)并未揭示不同多參數(shù)MRI模態(tài)對預(yù)測的直接貢獻(xiàn)。T omaszewski等人（81）也使用MRI和病理圖像的量化特征來驗證治療反應(yīng)。這些示例說明了體內(nèi)和體外圖像的結(jié)合對于深入了解關(guān)系的詳細(xì)空間分辨率的價值，如圖4所示。這些發(fā)現(xiàn)的局部性質(zhì)并不能總是直接轉(zhuǎn)化為影像組學(xué)分析的主要目的，影像組學(xué)分析側(cè)重于患者生存和反應(yīng)的一般特征。然而，局部比較和觀察到特征的相關(guān)性可以闡明影像組學(xué)指標(biāo)的生物學(xué)意義，并可以為觀察到的結(jié)果特征提供額外的驗證，從而能夠篩選與組織學(xué)發(fā)現(xiàn)相關(guān)的特征。

 

 

圖4：結(jié)合組織學(xué)提供對圖像特征的生物學(xué)見解。A、 McGarry等人利用多參數(shù)MRI信息（左）構(gòu)建了模型，并在聯(lián)合配準(zhǔn)的帶注釋的蘇木精-伊紅染色玻片（中）上訓(xùn)練，以模擬前列腺上皮密度（右），與腫瘤分期相關(guān)。B、 Jardim Perassi使用多參數(shù)MRI（左），并與生存率、增殖和缺氧的組織學(xué)圖（中）進行結(jié)合，以了解其生物學(xué)意義（右）。C、 Tomaszewski等人提出了T2加權(quán)MRI（左）直方圖放射治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，并使用組織學(xué)衍生核密度圖（中）通過直方圖特征的相似性來證明觀察到的影像變化（右）。

 

6、生鏡成像

 

影像組學(xué)分析已廣泛應(yīng)用于嘗試告知和量化腫瘤異質(zhì)性。“生鏡成像”代表了一種識別不同腫瘤區(qū)域和細(xì)胞亞群的方法，它代表了傳統(tǒng)全腫瘤分析和局部逐體素分析之間的中間地帶，如前所述。結(jié)合多參數(shù)MRI（82）或PET/CT（83）等多種技術(shù)的圖像，可以建立用于描繪腫瘤內(nèi)不同功能區(qū)域（生鏡）的定量特征。使用多維信息的復(fù)雜特征，這是一種與影像組學(xué)分析結(jié)合的方法，在生物學(xué)解釋和驗證研究結(jié)果方面帶來了共同的挑戰(zhàn)。利用MRI或PET/CT數(shù)據(jù)（87）進行聚類分析，相對生鏡區(qū)域體積被報告為生存（85）和遺傳通路失調(diào)（86）的預(yù)測因子。通過對壞死和水腫等明顯組織表型的獨立描述，可以對生鏡區(qū)域的生物學(xué)意義提供有限的見解（86）。在組織學(xué)驗證的幫助下，Henning等人（88,89）基于化療后的臨床模型追蹤了肉瘤缺氧、存活和壞死MRI生鏡區(qū)域的時間動態(tài)。通過對圖像和相應(yīng)的組織學(xué)發(fā)現(xiàn)進行逐像素空間共同配準(zhǔn)，可以在臨床前提供更詳細(xì)的生物學(xué)信息，從而證明MRI生鏡區(qū)域可用于描繪缺氧、壞死和其他情況（90）。許多臨床定量影像學(xué)研究的回顧性設(shè)計限制了此類見解。為了闡明臨床影像生鏡成像的生物學(xué)意義，有必要進行前瞻性影像組學(xué)研究，包括方案中共同收集的病理學(xué)特征，以及早期報告，如卵巢癌病例研究（91）和腎癌持續(xù)研究（92）或胰腺癌總腫瘤標(biāo)測試驗。

 

將腫瘤和周圍組織劃分為不同的生理亞區(qū)也可用于影像組學(xué)分析。Beig等人（93）分別對腦腫瘤的水腫、壞死和增強區(qū)域進行了特征提取，顯示了它們對無進展生存預(yù)測的不同信息內(nèi)容以及與基因表達(dá)的關(guān)聯(lián)。還使用了類似的方法（94）將影像組學(xué)特征與代謝特征聯(lián)系起來，通過MR譜學(xué)測量。然而，由于對多個區(qū)域的分析，特征數(shù)量的增加需要更大的隊列規(guī)模和詳細(xì)的驗證。

 

經(jīng)過生物學(xué)驗證的生鏡成像對于其臨床應(yīng)用-放射治療規(guī)劃至關(guān)重要（95）。正如Enderling等人（96）所強調(diào)的那樣，了解生理腫瘤亞區(qū)的空間分布可以根據(jù)局部放射敏感性曲線進行劑量繪制，以優(yōu)化反應(yīng)。這些基于圖像（影像組學(xué)）和劑量形狀（劑量學(xué)）特征的數(shù)據(jù)驅(qū)動劑量規(guī)劃方法的早期發(fā)展已經(jīng)有望減少輻射毒性（97,98）和實現(xiàn)個性化劑量處方（99）。

 

7、討論

 

本文表明，最近研究在影像組學(xué)的生物學(xué)驗證方面做出了重大努力。確定了迄今為止用于影像組學(xué)組學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)的四類主要生物學(xué)相關(guān)性和方法，包括基因表達(dá)數(shù)據(jù)、免疫組織化學(xué)染色的蛋白質(zhì)表達(dá)、微觀組織結(jié)構(gòu)和物理腫瘤生鏡成像。表1列出了這些核心內(nèi)容及其評估的總結(jié)。

 

 

在傳統(tǒng)的影像組學(xué)中，在一個獨立的訓(xùn)練集中訓(xùn)練和驗證的特征隨后可以研究其與特定生物學(xué)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)，如基因表達(dá)或IHC染色強度。Sun等人（39）和Tunali等人（40）使用的這種方法可以加強模型，回顧性地分析結(jié)果預(yù)測的可能機制。相反，生物相關(guān)性可明確用于模型構(gòu)建，得出與結(jié)果間接相關(guān)的影像組學(xué)特征，如Beig等人的研究（43）揭示生物相關(guān)性與腫瘤缺氧的預(yù)后價值。表2給出了旨在為影像組學(xué)特征提供生物學(xué)見解的不同方法的示例，以及這些發(fā)現(xiàn)及其意義。

 

 

隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，越來越多的研究預(yù)計，除了與生存率或其他終點指標(biāo)的主要關(guān)系外，還將報告與影像組學(xué)模型的至少一種相關(guān)性特征。這些可以在過程的不同階段合并，作為特征選擇的預(yù)篩選工具，或作為生存率計算前測試數(shù)據(jù)的主要來源。組織切片的微觀結(jié)構(gòu)也可用于進一步的觀察。

 

結(jié)合臨床和臨床前實驗也可能在影像組學(xué)的生物學(xué)驗證中起到重要作用。動物研究能夠進行必要的實驗干預(yù)，以建立生物學(xué)和影像組學(xué)之間的因果關(guān)系，并為深入驗證提供精確的、空間配準(zhǔn)的組織學(xué)分析。然而，成像結(jié)果在空間尺度之間的直接可解釋性仍然是一個挑戰(zhàn)。越來越多的臨床報告（例如，在大腦[78]、前列腺[80]或卵巢癌[91]）證明了三維打印輔助體內(nèi)和體外圖像配準(zhǔn)的可行性和高價值，提供了對局部成像特征生物學(xué)意義的空間分辨洞察。

 

8、結(jié)論

 

迄今為止，除了使用一個獨立的驗證隊列外，許多影像組學(xué)研究沒有對結(jié)果進行驗證。這種趨勢導(dǎo)致再現(xiàn)性差，因此影響應(yīng)用。隨著對影像組學(xué)特征生物學(xué)理解重要性的進一步認(rèn)識，應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)化驗證方法流程圖，并在影像組學(xué)界部署。正如我們在本文中總結(jié)的那樣，許多方法已經(jīng)可以用于特征的驗證和生物學(xué)分析。展望未來，我們建議所報告的研究都應(yīng)努力包括此類分析，作為模型構(gòu)建或后續(xù)驗證的一部分，為觀察到的生物學(xué)機制提供假設(shè)。這將使研究結(jié)果背后的生物學(xué)特性的討論成為該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)，并在同行審查過程中得到實施。