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2022年10月21日，F(xiàn)DA發(fā)布了《臨床試驗多終點指南》（Multiple Endpoints in Clinical Trials Guidance for Industry）（注：2017年FDA發(fā)布過該指南的草案），向申辦方和審評人員提供了FDA對臨床試驗中使用多個終點相關(guān)問題的分析和管理，討論了用于評估藥物療效的終點分組和排序策略以及控制得出藥物療效錯誤結(jié)論可能性的統(tǒng)計方法。

1、本指南的主題

首先，解釋一下本指南中討論的終點的一般類型，稱為療效終點（efficacy endpoint）。在一項用于評估新藥或生物候選物（biological candidate）有效性的標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗中，一半受試者接受治療，另一半接受安慰劑。然后測量受試者發(fā)生事件的具體結(jié)果，這些被稱為療效終點，并將療效終點在兩組之間進(jìn)行比較，以評估候選治療與安慰劑的效果。簡而言之，療效終點是旨在評估藥物預(yù)期效果的指標(biāo)。例如，在治療流感潛在藥物的臨床試驗中，退熱是常見的療效終點。由于大多數(shù)疾病可能引起不止一種健康功能的改變，因此在臨床試驗中評估多個終點是很常見的。

需要多個終點來評估藥物療效的一個很好的例子是對偏頭痛的治療。偏頭痛的癥狀之一是疼痛，但常伴有惡心、畏光（對光敏感）和/或畏聲（對聲音敏感）。治療必須顯示出對疼痛和伴隨癥狀的效果。一種方法是有兩個共同主要終點（co-primary endpoints）。這兩個共同主要終點是給藥后2小時無頭痛和對偏頭痛相關(guān)癥狀的作用。患者被要求在治療前識別除了疼痛之外的偏頭痛相關(guān)癥狀，然后醫(yī)生在患者服藥2小時后詢問癥狀是否緩解。

第二個例子是對治療心臟病藥物的評估。在這個過程中可能會有較高的死亡率，也可能會有較高的因心力衰竭導(dǎo)致的住院率。試驗中用于證明治療心臟病療效的終點可包括這兩個終點。例如，在試驗組和對照組之間比較至首次發(fā)生任一終點的時間或所有住院和死亡的總?cè)藬?shù)。

納入多個終點是一種非常有用的臨床試驗設(shè)計選擇。然而，在一項臨床試驗中評估多個終點可能導(dǎo)致所謂的多重性（Multiplicity）問題，即當(dāng)臨床試驗中進(jìn)行多種比較（multiple comparisons）時，對藥物的療效做出錯誤結(jié)論的可能性會增加。之所以會出現(xiàn)多重性，是因為在評估試驗中的每個終點時都有可能出錯，如果沒有進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計調(diào)整，在評估多個終點時，出錯的幾率會增加。如果今天有10%的可能性下雨，明天有10%的可能性下雨，那么任何一天下雨的可能性都接近20%。使用多個終點得出錯誤結(jié)論的概率以類似的方式累加。本指南提供了在具有多個終點的研究中管理多重性的統(tǒng)計方法，以最大限度減少對藥物療效做出錯誤結(jié)論的可能性。

2、臨床試驗中多個終點的分組

多個終點分組的決定與確立支持批準(zhǔn)的有效性或證明其他有意義的臨床效應(yīng)相關(guān)。在基于終點的臨床重要性對終點進(jìn)行分組時，存在一些層級。層級結(jié)構(gòu)中最高的組是獲得批準(zhǔn)絕對需要的終點，這些是我們所說的主要終點（primary endpoints）。如果候選藥物沒有表現(xiàn)出對主要終點的效果，就不會被批準(zhǔn)。

其次是次要終點（secondary endpoints），它可以支持主要終點或證明其他臨床重要效應(yīng)。未能顯示出對次要終點的效果并不意味著候選治療無效。但是，如果證實了效果，那么申辦方將該信息納入說明書將是有價值的。

層級結(jié)構(gòu)中的第三類包括所有其他終點，稱為探索性或第三級終點（exploratory or tertiary endpoints）。申辦方可能對能看到這些臨床效應(yīng)沒有信心，這些終點可能是為了研究目的或為了產(chǎn)生新的假設(shè)而設(shè)計的。他們不太可能把分析結(jié)果放在說明書中。

3、使用不同類型的多重主要終點（Multiple Primary Endpoints）的情況

使用多重主要終點存在不同的情況，這也是得出研究已達(dá)到其目標(biāo)結(jié)論的基礎(chǔ)。對于一些候選藥物來說，可能需要同時對兩個主要終點產(chǎn)生效應(yīng)，才能獲得批準(zhǔn)。對于這些共同主要終點（co-primary endpoints），與使用任何單一終點相比，得出療效錯誤結(jié)論的可能性降低了。但是，如果未進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計調(diào)整，就會增加未能檢測到獲益效應(yīng)的幾率。在研究中也存在兩個或多個終點的情況，當(dāng)每個終點本身都可以為FDA批準(zhǔn)候選藥物提供充分的依據(jù)，這些則被稱為多重主要終點（multiple primary endpoints）。例如，一種心血管候選藥物可以降低心臟病發(fā)作的風(fēng)險，并降低因心臟問題住院的風(fēng)險。

還存在將重要臨床結(jié)局合并為單個主要終點的情況，稱為復(fù)合終點（composite endpoints）。在心臟病的例子中，你可以組成一個復(fù)合終點，結(jié)合對心臟病發(fā)作的影響和對住院的影響。你可以評估每例患者的心臟病發(fā)作和住院次數(shù)，然后將其相加得出復(fù)合終點。在研究結(jié)束時，可能存在一些不確定性，即這種影響是同時作用于兩個臨床結(jié)局還是只作用于其中一個結(jié)局，但它的程度足以顯示對整個復(fù)合終點的影響。

最后，存在將受試者臨床結(jié)局合并為單個主要終點的情況，稱為多復(fù)合終點（multi-component endpoints）。多復(fù)合終點與復(fù)合終點相似，不同之處在于，終點中的多重效應(yīng)在每一例個體和整體均進(jìn)行評估。例如，同種異體胰島細(xì)胞移植治療1型糖尿病的臨床試驗的主要終點是應(yīng)答率（response rate），只有當(dāng)患者符合二分應(yīng)答（dichotomous response）標(biāo)準(zhǔn)時，即HbA1c的正常范圍和低血糖的消除，才被認(rèn)為是應(yīng)答者。

4、FDA發(fā)布本指南的原因

從我們的角度來看，F(xiàn)DA認(rèn)為有必要向行業(yè)提供關(guān)于使用多個終點的一致性建議，并且在出現(xiàn)關(guān)于多個終點的疑問時，F(xiàn)DA審查者可以向申辦方提供相應(yīng)的資料。本指南以1998年9月發(fā)布的國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)行業(yè)指南E9臨床試驗統(tǒng)計原則為基礎(chǔ)。FDA旨在對該文件中關(guān)于多個終點的討論提供更多詳細(xì)信息，并符合2007年美國食品藥品監(jiān)督管理局修正案（FDAAA）規(guī)定的FDA承諾。

本指南草案于2017年發(fā)布，我們收到了20個團(tuán)體和個人對該文件的公開評論，其中大部分是教授和制藥行業(yè)的個人或團(tuán)體。一個有趣的爭論是關(guān)于次要終點的作用。FDA允許基于次要終點評估的附加聲明，而歐洲藥品管理局（European Medicines Agency）是不允許的。還討論了控制所有終點的總體錯誤率（the familywise error rate）與其他定義錯誤率的方法的優(yōu)缺點。公開評論中討論的另一個問題是，文件中沒有說明臨床試驗中多重比較的其他來源的影響，如多次給藥、多次治療、研究完成前中期分析的多個時間點。為了保持文件的大小可控，編寫小組決定僅關(guān)注多個終點。對于指南的最終版，F(xiàn)DA審查了收到的關(guān)于指南草案的每一項評論，并詳細(xì)闡述每個項目，精簡文件以提供更簡潔的建議，并將一些項目移至指南附錄。

總的來說，臨床試驗很復(fù)雜，申辦方通常使用多個終點來測量許多不同的事情，以評估候選藥物的有效性，并可能在說明書中納入重要信息。當(dāng)在一項試驗中分析多個終點時，由于多重性的問題，得出關(guān)于藥物作用的錯誤結(jié)論的可能性增加。FDA發(fā)布這份指南，用以確保錯誤地認(rèn)為藥物有效的概率接近于零。