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近 40 年來，親和層析 (AC) 已被廣泛用于大規(guī)模生物工藝，被認(rèn)為是各種類型生物藥下游工藝中初步捕獲的首選方法。本文的目的是介紹a：生物工藝親和層析的歷史，b：基于親和捕獲步驟的平臺工藝的現(xiàn)狀，c：定制開發(fā)生物工藝親和填料的成熟領(lǐng)域，d：與其它形式的層析方法相比，基于親和捕獲的下游工藝的優(yōu)勢，以及e：生物工藝親和層析的未來方向。通過使工藝開發(fā)和生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化以及在靈活的多產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)施中使用連續(xù)操作，親和層析的使用可以帶來多方面的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。這些概念將基于日益增長的定制親和生物工藝填料領(lǐng)域進(jìn)行討論。定制親和填料不僅滿足了非平臺化工藝對捕獲填料的需求，而且還可用于精純應(yīng)用，通過將特定產(chǎn)品異構(gòu)體與所需產(chǎn)品形式分離來定義和控制藥物底物組成。

在過去的幾十年中，生物技術(shù)行業(yè)取得了前所未有的成功。生物技術(shù)領(lǐng)域?qū)Ｗ⒂陂_發(fā)和商業(yè)化一些針對嚴(yán)重疾病的藥物，例如腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病，以及用于預(yù)防大流行的疫苗，其自1979 年第一種生物藥獲批以來取得了巨大的發(fā)展。2018年，商業(yè)化生物藥的收入達(dá)到 2100 億美元。預(yù)計(jì)未來 10 年市場將以8.6% 的復(fù)合年增長率增長。因此，對生物制藥行業(yè)商業(yè)模式的業(yè)務(wù)可持續(xù)性進(jìn)行了廣泛的討論，盡管由于開發(fā)成本高且新獲批的生物藥數(shù)量相對較少，投資者仍愿意投資和支持新的生物藥療法的開發(fā)。考慮到截至2017 年獲批的 221 種生物產(chǎn)品中，僅去年一年，十大暢銷分子的凈值就超過 650 億美元，這種投資趨勢并不令人意外。

同時(shí)，該行業(yè)現(xiàn)在進(jìn)入了一個(gè)以價(jià)格壓力增加為特征的新階段，原因在于i)報(bào)銷政策；ii) 競爭更加激烈的市場，多個(gè)公司基于相似的作用機(jī)制、針對相同的適應(yīng)癥開發(fā)產(chǎn)品；iii) 由于生物仿制藥的獲批導(dǎo)致價(jià)格下降；iv) 引入新的、昂貴的個(gè)性化療法。因此，該行業(yè)需要尋找能夠確保更好的投資回報(bào)的方法。更好的投資回報(bào)可以來自臨床成功率的提高、進(jìn)入臨床的更短時(shí)間以及生產(chǎn)成本的降低。前兩項(xiàng)工作將顯著降低每個(gè)項(xiàng)目的研發(fā)成本，目前估計(jì)平均為14 億美元。關(guān)于生產(chǎn)成本，可以說，在獲批藥物的整個(gè)生命周期內(nèi)，生產(chǎn)的累積成本可能證明與將分子推向市場的成本一樣高。因此，降低生產(chǎn)成本可以為母公司帶來顯著的財(cái)務(wù)收益，有報(bào)告表明，高達(dá)25% 的藥品價(jià)格與其商品成本相關(guān)，如采用基于一流技術(shù)的優(yōu)化平臺工藝，商品成本可低至售價(jià)的1-5%。這清楚地表明，采用正確的生產(chǎn)技術(shù)可以在產(chǎn)品生命周期內(nèi)為母公司及其投資者帶來顯著的財(cái)務(wù)收益，并改善患者獲得可負(fù)擔(dān)的治療的機(jī)會。

從鑒別工藝經(jīng)濟(jì)性潛在改進(jìn)的角度來看，眾所周知，下游操作成本占總生產(chǎn)成本的主要部分。這種較高的貢獻(xiàn)是因?yàn)楸仨氉裱瓏?yán)格的工藝質(zhì)量要求、以非常高的純度生產(chǎn)生物藥。一個(gè)典型的下游工藝由多個(gè)單元操作組成，每個(gè)單元的引入都有一個(gè)非常具體的目的，即提高產(chǎn)品質(zhì)量和安全性。然而，這些單元操作中的每一個(gè)都會導(dǎo)致整體工藝收率的下降。由于對于給定的設(shè)施利用率水平，產(chǎn)量損失是生產(chǎn)成本增加的主要經(jīng)濟(jì)驅(qū)動因素，因此，任何減少工藝步驟數(shù)量、同時(shí)維持或增加藥物底物純度的技術(shù)，都將是有意義的。一種這樣的技術(shù)是親和層析（AC）。親和層析已在大規(guī)模生物工藝中使用近 40 年，被認(rèn)為是各種類型生物藥下游工藝中初步捕獲的首選方法。

通過查看用于純化單克隆抗體 (MAb) 的下游工藝模板，可以發(fā)現(xiàn)親和層析在生物工藝中的重要性。該工藝的核心和靈魂是一個(gè)高選擇性、高收率的捕獲步驟，依賴于基于Protein A 填料的親和層析。該捕獲步驟減少了生產(chǎn)高度純化的藥物底物所需的工藝步驟的總數(shù)，從而提高了整體工藝收率并縮短了工藝時(shí)間?？傮w而言，在工藝早期使用Protein A 層析法可提高下游工藝的生產(chǎn)率，從而降低生產(chǎn)成本。實(shí)際上，可以說，MAb的商業(yè)成功不僅與它們的作用機(jī)制有關(guān)，而且還因?yàn)镻rotein A 能夠?qū)崿F(xiàn)非常強(qiáng)大的純化工藝，從而能夠大規(guī)模生產(chǎn)這些分子。事實(shí)上，前文介紹的COG 在生物治療藥物平均售價(jià)的 1-5% 范圍內(nèi)的案例就是一種高度優(yōu)化的 MAb 生產(chǎn)工藝，其特點(diǎn)是高產(chǎn)量和高設(shè)施利用率。

在本文中，我們將簡要討論生物工藝規(guī)模親和層析的過去、現(xiàn)在和未來狀態(tài)，特別強(qiáng)調(diào)合適的配基和填料。我們將從生物工藝的角度討論與親和層析相關(guān)的一般優(yōu)勢，并討論定制生物工藝親和填料領(lǐng)域的最新發(fā)展。本文不討論親和填料優(yōu)化的原則（例如，顆粒和孔徑、配基大小和密度），也不討論更優(yōu)化使用這些填料的工藝方法（例如，循環(huán)、優(yōu)化保留時(shí)間或連續(xù)操作）。這些主題已在多篇文章中有所涉及，包括最近對多種商業(yè)化Protein A 填料的評論，其中強(qiáng)調(diào)了為實(shí)現(xiàn)最佳性能，固定相和配基設(shè)計(jì)關(guān)系的復(fù)雜性。

生物工藝親和層析

雖然親和層析這個(gè)術(shù)語最初僅用于基于功能性生物相互作用的層析技術(shù)（例如，抗體-抗原；凝集素-糖蛋白；酶-抑制劑），但至少從生物工藝的角度來看，其當(dāng)前定義的限制較少，并且包括任何目標(biāo)產(chǎn)品表面上的特定基團(tuán)和固定配基之間的相互作用（例如，寡組氨酸基序和螯合金屬離子之間的相互作用，即所謂的固定金屬離子親和層析法，IMAC）

1  歷史的角度

親和層析這一術(shù)語在 1960 年代后期首次在一篇開創(chuàng)性文章中使用，該文章描述了親和填料的理想特性，并描述了該技術(shù)的原理和應(yīng)用，包括填料結(jié)構(gòu)和偶聯(lián)技術(shù)的重要性。1950年代中期到 1960 年代，第一個(gè)小配基選擇性層析步驟被開發(fā)出來，使用對偶氮苯酚和黃素配基純化幾種酶。免疫親和層析先于小特異性親和配基的開發(fā)。1951年，Campbell 及其同事使用牛血清白蛋白來捕獲兔抗牛血清白蛋白抗體。1970年代引入了能夠與多個(gè)靶標(biāo)相互作用的配基。這些分子包括輔酶、凝集素、核酸、金屬螯合物、三嗪染料、Protein A 和肝素。大約在同一時(shí)間，生產(chǎn) MAb 的雜交瘤技術(shù)的發(fā)展使 MAb 在蛋白質(zhì)純化中得到更廣泛的應(yīng)用。親和（免疫親和）層析在大規(guī)模生物工藝使用中的首次應(yīng)用是在1980 年代使用 MAb 捕獲柱純化商業(yè)蛋白質(zhì)，例如干擾素 α2A和因子 VIII。Mab層析柱的生產(chǎn)是一個(gè)復(fù)雜的過程，抗體細(xì)胞系在培養(yǎng)基（通常含血清）中生長，使用常規(guī)層析法或Protein A 層析法從上清液中純化 MAb，然后將 MAb 化學(xué)偶聯(lián)到填料上。這些填料非常有效，但生產(chǎn)起來非常昂貴，并且在MAb 生產(chǎn)中經(jīng)常使用動物源性成分。此外，填料難以清洗，并且擔(dān)心抗蛋白抗體會滲入產(chǎn)品中。由于這些挑戰(zhàn)，使用MAb 親和柱并不是純化商業(yè)化生物藥的首選方法。

生物工藝親和層析的現(xiàn)代歷史與Protein A 填料的開發(fā)和商業(yè)化有關(guān)，隨后 MAb 成為迄今為止最豐富的生物藥類別。Protein A 填料設(shè)計(jì)的顯著改進(jìn)源于 MAb 滴度的增加以及生物制藥管線中大量基于抗體的治療方法。這些改進(jìn)包括在固定化學(xué)、配基工程和基質(zhì)設(shè)計(jì)方面的進(jìn)步。例如，改進(jìn)涉及使用重組而非金黃色葡萄球菌、Protein A 以及通過 C 末端半胱氨酸定向的配基偶聯(lián)。進(jìn)一步的改進(jìn)實(shí)現(xiàn)了更低的配基脫落以及優(yōu)化的配基可及性，這反過來又推動了更高的結(jié)合載量。MAb的進(jìn)一步商品化推動了Protein A 配基化學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，從而顯著提高了化學(xué)穩(wěn)定性，并隨后開發(fā)了具有更高結(jié)合載量的Protein A 填料。多年來開發(fā)的其它一些生物工藝親和填料包括基于蛋白 G、蛋白 L和單域駱駝抗體配基的填料。

2  生物工藝親和配基

目前，用于生物工藝應(yīng)用的配基可以是生物來源的或合成來源的。然而，行業(yè)已經(jīng)提出了將配基分別分為生物特異性和假生物特異性的分類方法。無論其來源如何，與生物工藝親和層析兼容的配基必須表現(xiàn)出高選擇性、相對的高親和性以及與目標(biāo)產(chǎn)物的可逆結(jié)合，從而在相對溫和的條件下實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫。它們還需要具有化學(xué)穩(wěn)定性，以在層析操作期間、暴露于各種試劑后保持其結(jié)合特性。除了上述之外，配基需要容易地結(jié)合到支持基質(zhì)的表面。適合生物工藝的親和配基的性質(zhì)列于表 1。

表 1. 生物工藝相關(guān)親和配基的性質(zhì)

在生物來源的配基中，抗體和抗體片段被用于免疫親和層析。但是，抗體在化學(xué)上不穩(wěn)定，尤其是在高pH 條件下（例如堿清洗），并且還顯示出相對較低的結(jié)合載量。與完整抗體相比，抗體片段具有相同的選擇性，但更小，可以以更高的配基密度固定，從而產(chǎn)生更高的結(jié)合載量。它們不是糖基化的，并且因?yàn)樗鼈兛梢栽谖⑸锉磉_(dá)系統(tǒng)中制備，所以生產(chǎn)更便宜。

其它生物配基包括所謂的支架蛋白，它們相對穩(wěn)定、?。▎捂湥?，可以通過重組技術(shù)生產(chǎn)。支架蛋白經(jīng)過工程改造，可優(yōu)化其化學(xué)穩(wěn)定性以及其它層析相關(guān)特性。支架蛋白的例子包括affibody、DARPins、affilins、knottin、monobodies和anticalins。

在合成配基中，具有獨(dú)特二級結(jié)構(gòu)的合成寡核苷酸（例如適體）已用于生物工藝規(guī)模的親和層析，以純化多種蛋白質(zhì)，包括：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF121)、來自血清的因子 VII、因子 H 和因子IX。還可使用 Fc 適體填料純化來自血清的人 IgG。

其它合成性生物工藝配基包括小肽親和配基和多糖。前者因其與確定的組成以及3D 結(jié)構(gòu)相關(guān)的相對簡單性、易于大規(guī)模生產(chǎn)和無毒特性而受到更多關(guān)注。后者包括用于純化流感病毒的硫酸葡聚糖和用于純化一些血漿蛋白（例如抗凝血酶III）的肝素等配基。生物工藝中使用的其它類型的配基包括螯合金屬離子、氨基酸、染料（例如，用于純化干擾素、白蛋白和激素的Cibacron Blue）和較小的有機(jī)物分子（例如，苯甲脒；硫丙基；核苷磷酸鹽；三嗪）。

已經(jīng)有文章回顧了一些生物制藥相關(guān)目標(biāo)蛋白和建議的相應(yīng)親和配基的例子。其它生物制劑，如受體，也被用作蛋白質(zhì)純化的配基。例如，重組IL-2 受體專門用于純化活性 IL-2。

3  生物工藝親和填料

生物工藝親和填料可分為兩類：i) 通用填料，可用于純化結(jié)構(gòu)上具有特定相似性的生物制品，例如 MAb、抗體片段 (FAb)、腺相關(guān)病毒(AAV) 以及ii) 基于一對配基-蛋白質(zhì)靶標(biāo)之間的特定相互作用的填料，該配對是唯一的（單一產(chǎn)品填料）。這兩類填料具有相同的生物工藝優(yōu)勢，即純化步驟數(shù)量更少，因此整體工藝收率更高，工藝時(shí)間更短。

4  通用填料

如上所述，當(dāng)今的治療性 MAb 主要使用Protein A 填料作為捕獲步驟進(jìn)行純化，然后進(jìn)行一些正交層析步驟，例如離子交換、疏水相互作用或多模式層析。Protein A 的好處是顯而易見的，故而被廣泛用于MAb 純化。實(shí)際上，到 2023 年，整個(gè)Protein A 市場的價(jià)值估計(jì)將達(dá)到 8億美元，這相當(dāng)于年產(chǎn)量至少為 40,000 L。

提高Protein A 填料性能的競賽產(chǎn)生了一個(gè)相當(dāng)容易理解的、所需技術(shù)屬性列表，這些屬性現(xiàn)在被認(rèn)為是生物工藝應(yīng)用中使用的任何類型的現(xiàn)代化親和層析填料的基本要求。這些屬性包括：高結(jié)合載量、在含有生物工藝典型NaOH 清潔條件下的穩(wěn)定性；低配基脫落，以及達(dá)到數(shù)百個(gè)柱循環(huán)的壽命。除了技術(shù)要求外，親和填料供應(yīng)的安全性也被視為考慮將填料用于商業(yè)化生產(chǎn)操作時(shí)的重要屬性。在這種情況下，填料供應(yīng)商必須證明填料能夠以所需的規(guī)模和所需的質(zhì)量持續(xù)生產(chǎn)，以確保針對預(yù)定的生產(chǎn)活動提供不間斷的填料供應(yīng)。

受益于生物工藝親和捕獲步驟的一類生物治療藥物的另一個(gè)例子是抗體片段?？贵w片段在全長MAb 由于其大小而無效的情況下是可選的治療替代方案。這包括一些組織和腫瘤，以及細(xì)胞內(nèi)或隱蔽的靶點(diǎn)。這些片段是沒有Fc 部分的抗體樣分子，包括 FAb、FAb2、BiTEs、ScFv、di-ScFv 和sdAb。Fc 部分的缺乏阻止了它們與Protein A 的結(jié)合。然而，這些片段含有對Protein L 顯示出親和性的 kappa 輕鏈。幾種適用于生物工藝的、基于Protein L 的親和填料已經(jīng)可以商購購買，并且預(yù)計(jì)下一代Protein L 填料將受益于用于改善Protein A 配基特性的類似重組技術(shù)。

腺相關(guān)病毒 (AAV) 和腺病毒是用于體內(nèi)和體外基因治療和腫瘤疫苗的幾種病毒載體中的兩種。親和填料不僅可用于AAV 和腺病毒，而且還可用于對于其它幾種病毒。在最近關(guān)于使用親和層析純化病毒疫苗的綜述中，有人提出，目前有四種傳統(tǒng)的親和技術(shù)可用于病毒的cGMP 純化。其中包括 1) Capto DeVirS 填料，它使用硫酸葡聚糖配基，對各種病毒（包括不同的流感病毒、黃熱病病毒、日本腦炎病毒、登革熱病毒和西尼羅河病毒）表現(xiàn)出類肝素親和行為；2)使用硫酸纖維素的cellufine填料，它也模仿肝素親和行為，并已用于純化人類和禽流感病毒、莫洛尼鼠白血病病毒、登革熱病毒和西尼羅河病毒VLP；3) AVB Sepharose 高性能填料，它是由 BAC BV（現(xiàn)為 ThermoFisher Life Sciences）開發(fā)的免疫親和填料，使用 14 kDa 駱駝源性重鏈單域抗體片段，具有廣泛的特異性，用于純化AAV-1、-2、-3、-5、和 -6；4) CaptureSelect AAV8 和AAV9，使用一個(gè) 13 kDa 單域片段，包含三個(gè)互補(bǔ)決定區(qū) (CDR)，形成 AAV-8 和AAV-9 血清型的抗原結(jié)合域。由于對于非常大的分子（例如病毒）的可及表面積較低，這些填料的載量都相對較低。使用具有較大孔的基質(zhì)（例如用于制備CaptureSelect 填料的基質(zhì)）可以在一定程度上減輕低表面積的限制。據(jù)報(bào)道，使用CaptureSelect AAV9 在10 和 50 L 規(guī)模上成功地大規(guī)模純化 AAV9，回收率>80%。最近，專門開發(fā)了一種新的生物工藝填料(Poros CaptureSelect AAVX)，用于純化各種AAV 血清型，包括 AAV1-AAV9 以及重組和嵌合載體。

5  單產(chǎn)品（定制）填料

在過去的 30 年中，作為捕獲步驟的親和層析已被確定為一種能夠?qū)崿F(xiàn)具有成本效益的生物工藝的技術(shù)。一個(gè)合適的親和填料工具箱可以幫助實(shí)現(xiàn)平臺純化工藝無法應(yīng)用的目標(biāo)產(chǎn)品的純化，是一種理想的情況。事實(shí)上，一些用于非平臺工藝的生物工藝親和填料已經(jīng)成功開發(fā)并用于大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。一些重要的例子包括前文已經(jīng)提到的使用基于肝素的填料純化抗凝血酶III、使用硫酸葡聚糖純化流感病毒，以及使用Cibracon Blue 填料純化干擾素和 TSH。

以抗體片段作為配基的商業(yè)親和填料可用于人類生長激素、因子VIII、α1-抗胰蛋白酶和腺相關(guān)病毒，并且已經(jīng)開發(fā)了用于因子VIII 的 affibody 結(jié)合體。2004 年，Kelley等人報(bào)道了一種定制的親和填料，用于使用選自噬菌體展示文庫的肽配基純化重組 B域缺失因子 VIII (BDDrFVIII)。該填料可從復(fù)雜的進(jìn)樣料液中出色地回收BDDrFVIII，并將宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)和 DNA 減少 3-4 log。它最終取代了最初的ReFacto Antihemophilic Factor 工藝中的免疫親和步驟，從而實(shí)現(xiàn)了更高的柱載量、更好的填料可清洗性，并消除了動物源性材料（來自免疫親和配基的生產(chǎn)）。

盡管有上述非常成功地開發(fā)以及隨后大規(guī)模實(shí)施用于非抗體產(chǎn)品的親和填料，但用于MAb 以外目標(biāo)產(chǎn)品的親和層析填料仍然不常見。

在 BPOG 2020 技術(shù)路線圖中，有人提出，定制親和填料概念采用緩慢的一個(gè)潛在原因是“目前為新靶點(diǎn)提供親和填料的方法具有較長的開發(fā)時(shí)間線，難以整合到所需的產(chǎn)品開發(fā)時(shí)間線，并且成功率不確定……”。這一說法可能會受到質(zhì)疑，因?yàn)槎嗉夜韭暦Q他們可以在篩選計(jì)劃開始后的 6-12 周內(nèi)發(fā)現(xiàn)生物工藝相關(guān)配基。用于工藝開發(fā)活動的原型親和填料的后續(xù)開發(fā)將增加這些時(shí)間線，但據(jù)報(bào)道，也有開發(fā)時(shí)間只有 6周的項(xiàng)目。因此，定制親和填料可能會在3-5 個(gè)月內(nèi)開發(fā)出來。此外，這些程序可以與細(xì)胞系和/或上游開發(fā)（可能需要 3-6 個(gè)月）等產(chǎn)品開發(fā)活動并行進(jìn)行，從而使實(shí)施定制親和填料、以捕獲產(chǎn)品的整個(gè)過程與產(chǎn)品開發(fā)時(shí)間線相當(dāng)兼容。從成功找到配基的角度來看，雖然不能先驗(yàn)地保證會找到配基，但找到合適的生物工藝配基（表 1）的幾率隨著各種生物工藝證明的配基支架的可用性而提高。

定制親和層析填料的概念不需要只考慮新的候選藥物。其應(yīng)用的另一個(gè)領(lǐng)域是開發(fā)傳統(tǒng)產(chǎn)品的第二代工藝，或開發(fā)用于生產(chǎn)生物仿制藥的純化步驟。在傳統(tǒng)工藝的情況下，通過引入親和捕獲步驟，工藝復(fù)雜性將降低，產(chǎn)品收率和生產(chǎn)率也將顯著提高，新工藝的特點(diǎn)是降低COG，同時(shí)保持產(chǎn)品質(zhì)量。在生物仿制藥的情況下，定制親和層析可以被視為一種賦能技術(shù)，在保持上述所有經(jīng)濟(jì)利益的同時(shí)，提供操作的“智力”自由。在這兩種情況下，時(shí)間線可能不如為新工藝/產(chǎn)品開發(fā)親和配基發(fā)揮的重要作用。

在規(guī)模縮小研究（可接受的產(chǎn)品收率和純度）成功評估新開發(fā)的定制親和填料后，需要與填料制造商簽訂合同，以確定適當(dāng)?shù)呐浠芏确秶团悸?lián)技術(shù)，進(jìn)而放大填料生產(chǎn)并為藥物的cGMP 生產(chǎn)提供填料。該制造商應(yīng)具有生產(chǎn)cGMP 填料的歷史和聲譽(yù)，能夠控制填料生產(chǎn)過程的各個(gè)方面，并能夠生成監(jiān)管支持文件(RSF) 或等效文件。據(jù)報(bào)道，一個(gè)專門的程序可以在4-5 個(gè)月內(nèi)盡快提供 cGMP 填料（Avitide，Repligen子公司）。

最后，填料制造商需應(yīng)開發(fā)一種檢測和量化脫落的親和配基的方法。藥品生產(chǎn)商必須證明配基不存在于藥物底物原液中，或者其含量非常低，不被視為患者安全問題。當(dāng)親和填料在規(guī)?？s小的研究中顯示成功時(shí)，應(yīng)開始開發(fā)親和配基的測定。一些開發(fā)定制親和填料的公司開發(fā)了殘留配基測定，作為cGMP 填料供應(yīng)計(jì)劃（Avitide，Repligen子公司）的一部分。

最終產(chǎn)品中可接受的配基水平基于分子結(jié)構(gòu)、毒理學(xué)研究和預(yù)期的給藥方案。還應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，任何脫落的配基都將通過后續(xù)的下游工藝單元操作（例如UF/DF、離子交換或疏水層析法）被去除或顯著降低。表 2中比較了三種商業(yè)使用的親和填料在捕獲步驟后和藥物底物中的殘留脫落配基水平。

表 2. 三種生物工藝親和層析填料在捕獲步驟后產(chǎn)品池以及藥物底物中測得的親和配基脫落水平示例

考慮到親和層析的所有優(yōu)勢、適合 I 期開發(fā)計(jì)劃的開發(fā)和生產(chǎn)時(shí)間框架以及新的非 Mab 模式正在增加，可以預(yù)期定制親和層析填料領(lǐng)域?qū)⒔?jīng)歷實(shí)質(zhì)性生長。相關(guān)技術(shù)，即配基發(fā)現(xiàn)、配基生產(chǎn)、特定固體支持物（如多孔基球或?qū)α骰|(zhì)）都得到了很好的開發(fā)和理解。事實(shí)上，現(xiàn)在有多家公司已經(jīng)提供專注于大規(guī)模定制親和填料開發(fā)和供應(yīng)的商業(yè)服務(wù)。表 3列出了在配基發(fā)現(xiàn)或填料開發(fā)和供應(yīng)方面提供此類服務(wù)的公司，或兩者兼而有之（注：表 3中列出的公司之間的合作伙伴關(guān)系可提供更廣泛的服務(wù)）。

表 3. 為生物工藝應(yīng)用提供定制設(shè)計(jì)親和填料相關(guān)服務(wù)的公司列表