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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-11-07 22:12
目前，已上市化學(xué)口服固體制劑藥物質(zhì)量標準中的溶出度試驗，多為單種溶出介質(zhì)、單點測定，方法有一定的局限性，對藥物在生產(chǎn)過程中因原輔料、處方配比、工藝技術(shù)參數(shù)等關(guān)鍵要素改變引起變化的靈敏程度相對較弱。溶出曲線特別是不同溶出介質(zhì)的多條溶出曲線，可更加全面、靈敏地反映出上述關(guān)鍵要素的變化。測定多種pH溶出介質(zhì)中的溶出曲線是目前美國、日本等國家藥物審評機構(gòu)評價口服固體制劑質(zhì)量的一種重要手段。該試驗可用于評估不同來源的同一制劑內(nèi)在質(zhì)量差異。
溶出度與溶出曲線
藥物溶出度試驗是反映藥物質(zhì)量的重要技術(shù)手段。
《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020年版四部通則規(guī)定，溶出度是指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度，在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度。
溶出曲線是指藥物溶出試驗中，藥物溶出量與時間的關(guān)系曲線。
在藥物的質(zhì)量標準中，溶出度測定方法的建立來源于溶出曲線方法，從某種程度上說，溶出度是溶出曲線的簡化。由于溶出曲線測定的是多個點擬合成的曲線，對藥物溶出行為趨勢的表達，對藥物生產(chǎn)過程中原輔料、處方配比、工藝參數(shù)變化的反映都比溶出度更直觀。
研究溶出曲線的價值與意義
對于口服固體制劑而言，開展藥物溶出曲線的研究具有重要的作用和意義。
藥物上市前，通過溶出曲線研究藥物在體外的溶出行為，可了解制劑內(nèi)在特點，預(yù)測體內(nèi)的溶解情況；可為臨床生物等效性試驗提供指導(dǎo)，提高生物等效性試驗的成功率；可用于建立質(zhì)量標準中溶出度試驗方法，為藥品質(zhì)量控制提供保障。
藥物上市后，具有區(qū)分能力的溶出曲線試驗可用于藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制，能夠在一定程度上反映制劑的質(zhì)量狀況；可用于考察藥物批內(nèi)、批間的穩(wěn)定性，為處方、工藝變更前后的質(zhì)量評估提供指導(dǎo)；還可用于藥物上市后的質(zhì)量監(jiān)管。
當藥物溶出曲線中藥物品種的數(shù)量達到一定程度，即可建立溶出曲線數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫可為口服固體制劑的日常監(jiān)管提供有力的技術(shù)支持，為藥物研發(fā)提供科學(xué)參考。
溶出曲線數(shù)據(jù)庫
美國FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫
美國FDA建立溶出曲線數(shù)據(jù)庫是為在美國藥典（United States Pharmacopoeia，USP）中沒有溶出度測試方法的藥品提供相應(yīng)的溶出檢測方法，以幫助工業(yè)界開發(fā)仿制藥產(chǎn)品。
對于USP中有溶出度測定方法的品種，F(xiàn)DA溶出曲線數(shù)據(jù)庫中該品種的推薦方法顯示為“參見USP品種項下溶出度測定方法”。
與日本采用4條曲線來評價藥品質(zhì)量所不同的是，美國通常選取其中1條最能反映內(nèi)在質(zhì)量的曲線，也就是最有區(qū)分能力的1條曲線。該數(shù)據(jù)庫免費公開，每季度更新1次。
該數(shù)據(jù)庫提供的信息包括國際非專利名稱（International Nonpropietary Names for Pharmaceutical Substances，INN）、劑型、USP裝置類型、轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)、體積、取樣時間點和最新更新日期。
截至2020年5月底，該數(shù)據(jù)庫中共收載了1337種藥品，其中50%以上藥物是片劑，包括：緩釋片、遲釋片、口腔崩解片、分散片、咀嚼片、舌下片等；約有26%藥品的劑型是膠囊劑；該數(shù)據(jù)庫也收載了內(nèi)用和外用混懸液、混懸注射液、眼和耳用混懸液的溶出度測定方法（約占2.5%）；還約有2.5%的溶出度測定方法適用于透皮給藥劑型，如：貼劑、膜劑等。
此外，還收載了其他劑型的溶出度測定方法，如：栓劑、散劑、顆粒、陰道環(huán)劑、陰道插入劑、植入劑、凝膠劑和咀嚼膠等。
FDA數(shù)據(jù)庫中的溶出度測定方法覆蓋了所有USP中收載的溶出裝置（裝置1-7），其中槳法（USP裝置2）是最常見的裝置，約占所有溶出度測定方法的70%，廣泛適用于速釋固體制劑的溶出度測定。
對于膠囊劑，可以采用沉降裝置來防止上浮，沉降裝置有螺旋形、沉降籃等。
數(shù)據(jù)庫中也涉及一些非藥典收載裝置，例如使用Incubator Shaker來測定陰道環(huán)的溶出，使用Chewing Machine來測定尼古丁咀嚼膠。
日本溶出曲線數(shù)據(jù)庫
日本《醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報集》中收錄了經(jīng)藥品品質(zhì)再評價工程確認、與原研藥具有相同溶出行為的仿制藥品1200余種，還記載了溶出度試驗方法、質(zhì)量標準、再評價進展情況等信息；尤其是給出了參比制劑在人體不同生理pH的多條溶出曲線，這對于未來的藥品監(jiān)管和預(yù)測藥物在體內(nèi)吸收等諸多方面均提供了強有力的技術(shù)支持。
因為大多數(shù)口服藥物主要在消化道吸收，日本推薦采用4種不同pH的溶出介質(zhì)來模擬消化道內(nèi)的體液（分別為pH1.2、4.0、6.8和水）。
溶出介質(zhì)中如加入表面活性劑（不可加入有機溶劑），應(yīng)盡可能采用低濃度，更接近體內(nèi)環(huán)境，增強對于不同來源的同一藥品進行評價時的區(qū)分能力。
溶出試驗中的轉(zhuǎn)速為模擬人體消化器官的蠕動，隨著人體年齡增長，蠕動亦越來越弱，所以藥品在低轉(zhuǎn)速條件下也能具有一定的釋放,這樣可保證其對于中老年患者的有效性。
數(shù)據(jù)庫可提供日英文活性成分名、參比制劑、溶出試驗和藥品品質(zhì)情報集等信息，可根據(jù)需要按照日英文活性成分名調(diào)整顯示順序。
參比試劑信息包括標準、活性成分、商品名、公司、含量、劑型、再評價指定日期等信息；溶出試驗信息包括商品名、活性成分、劑型、含量、溶出曲線、表面活性劑、樣品批號、溶出介質(zhì)(標準溶液、其他溶液等)、轉(zhuǎn)速、溶出速率、檢測方法、該原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)（主要有解離常數(shù)、在4種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在水中、不同pH的液體中和光照條件下的溶液穩(wěn)定性）等信息，并附有溶出介質(zhì)一覽表。
與FDA不同的是，日本溶出曲線數(shù)據(jù)庫有溶出曲線圖例，對同一品種不同廠家之間不同溶出行為可進行直觀比較，并且可以直觀地反映參比制劑在不同介質(zhì)條件下的溶出行為。
我國溶出曲線數(shù)據(jù)庫建設(shè)及進展
我國溶出曲線數(shù)據(jù)庫架構(gòu)
從目前公開發(fā)表的文章以及FDA、日本藥監(jiān)部門的網(wǎng)站上無法查到美、日監(jiān)管部門在審評監(jiān)管中如何利用相關(guān)數(shù)據(jù)庫開展工作，可以參考的是目前國際上已有一些國家如美國、日本發(fā)布的有關(guān)溶出的技術(shù)指導(dǎo)原則。
我國在2016年3月，為了配合仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，針對藥物的體外溶出方法建立，發(fā)布了《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》。
上述指導(dǎo)原則可用于藥物溶出曲線的研究。
隨著仿制藥一致性評價工作的深入開展，溶出技術(shù)在我國化學(xué)仿制藥口服固體制劑的質(zhì)量評價方面得到了廣泛應(yīng)用。藥品監(jiān)管機構(gòu)可通過選取代表性品種，建立溶出曲線測定方法，研究溶出曲線相似度判定方法，開展體外溶出曲線方法學(xué)研究，最終建立具有適當區(qū)分能力以及一定耐受性的溶出曲線測定方法。
先對口服固體制劑溶出行為研究，再開展數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)設(shè)計、數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)提取等方面的探索性研究，接著建立我國化學(xué)仿制藥口服固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫的關(guān)鍵參數(shù)，最終確定我國溶出曲線數(shù)據(jù)庫的關(guān)鍵要素及實施路徑。
建立溶出曲線數(shù)據(jù)庫不僅能為化學(xué)藥品制劑的研發(fā)和科學(xué)客觀地評價仿制藥品的內(nèi)在質(zhì)量、提高生物等效性試驗的成功率提供參考與指導(dǎo)，也能為上市后藥品質(zhì)量體系穩(wěn)定性的監(jiān)測以及上市后質(zhì)量監(jiān)管等工作提供技術(shù)支持和保障，并對促進我國化學(xué)藥物質(zhì)量評價的理念、技術(shù)方法與國際全面接軌，提升我國化學(xué)藥物制劑的研究與質(zhì)控的整體水平發(fā)揮其重要的作用。
對于化學(xué)仿制藥口服固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫建設(shè)，需要綜合利用藥物分析學(xué)、數(shù)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)與計算機科學(xué)等多學(xué)科交叉知識，探索性研究建立溶出曲線數(shù)據(jù)庫的關(guān)鍵要素。通過建設(shè)配套軟件，為一致性評價工作提供方便、靈活的專業(yè)信息支撐。
該軟件包括2個子系統(tǒng)，一是數(shù)據(jù)處理子系統(tǒng)，主要用于將收集的溶出曲線數(shù)據(jù)信息進行標準化工作，包括統(tǒng)一數(shù)據(jù)錄入格式、濃度單位、測量時間、測量方法等，按照數(shù)據(jù)字典、數(shù)據(jù)標準的要求，進行深入標準化，掛接各個品種的橫向、縱向關(guān)聯(lián)關(guān)系；二是數(shù)據(jù)展示子系統(tǒng)，對化學(xué)仿制藥口服固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫提供查詢、統(tǒng)計、檢索等應(yīng)用。
我國溶出曲線數(shù)據(jù)庫建設(shè)進展
結(jié)合重大新藥創(chuàng)制科技重大專項課題藥物一致性評價關(guān)鍵技術(shù)與標準研究，藥檢機構(gòu)已經(jīng)建立了多個口服固體制劑品種的溶出度測定方法及溶出曲線數(shù)據(jù)，中國食品藥品檢定研究院參考國外已有的溶出曲線數(shù)據(jù)庫，正在著手構(gòu)建溶出曲線數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。目前初步建立的數(shù)據(jù)庫可提供的信息主要包括藥品信息、參比制劑、檢驗機構(gòu)、詳細數(shù)據(jù)、溶出曲線、文件管理6個模塊。
（1）藥品信息模塊由藥品信息查詢模塊組成，可以通過輸入藥品通用名/批準文號/生產(chǎn)企業(yè)進行查詢。
藥品通用名查詢，包括藥品名稱、成分/處方、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、藥理名稱等信息的顯示；批準文號查詢，包括藥品批準文號、批準日期、劑型規(guī)格等信息的顯示。
生產(chǎn)企業(yè)信息查詢，包括持證商、生產(chǎn)地等信息的顯示。該模塊與藥品監(jiān)管部門網(wǎng)站信息進行關(guān)聯(lián)，保證藥品名稱的唯一性，批準文號和生產(chǎn)企業(yè)名稱的準確性。還可擴展增加數(shù)據(jù)字典查詢功能，對藥品監(jiān)管部門提供的相關(guān)數(shù)據(jù)字典，如藥理分類、劑型、成分、基本藥物目錄、OTC藥物目錄、特藥目錄等數(shù)據(jù)庫的顯示。
（2）參比制劑模塊由制劑目錄模塊組成，可以通過藥品名稱和序號進行查詢。
該模塊與國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公布的化學(xué)仿制藥參比制劑目錄進行動態(tài)關(guān)聯(lián)，保持數(shù)據(jù)的一致性。
參比制劑在數(shù)據(jù)庫中的序號與參比制劑目錄中的序號保持一致，數(shù)據(jù)庫可提供參比制劑的藥品名稱、英文名稱、規(guī)格、持證商、國內(nèi)外上市情況等。
（3）檢驗機構(gòu)模塊由機構(gòu)信息模塊組成，可以通過選擇單位名稱查詢使用本系統(tǒng)的機構(gòu)及其相關(guān)信息。
該模塊可設(shè)置所在地查詢功能，以實現(xiàn)對省、市、區(qū)/縣所在單位的查詢和分析功能。還可通過該模塊為使用客戶進行分級開放權(quán)限，為管理者進行客戶類型分析提供數(shù)據(jù)。
（4）詳細數(shù)據(jù)模塊由機構(gòu)上報數(shù)據(jù)模塊組成，可以通過輸入藥品名稱/批準文號/批號/填報單位查詢系統(tǒng)里保存的詳細藥品溶出數(shù)據(jù)。
藥品溶出數(shù)據(jù)信息包括溶出介質(zhì)、具體配制方法、溶出方法、溶出儀品牌、溶出儀型號、檢測方法、轉(zhuǎn)速、具體操作等內(nèi)容。可根據(jù)需要按照藥物名稱首字母排序或更新日期先后調(diào)整結(jié)果顯示順序。
（5）溶出曲線模塊由曲線頁面模塊組成，可以查看系統(tǒng)里已上傳的藥品溶出曲線及其相關(guān)信息。
溶出曲線系統(tǒng)可以直觀地對溶出曲線進行比較，例如需要比較不同廠家的溶出曲線，先在篩選區(qū)選擇需要對比的藥品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、溶出介質(zhì)以及樣品編號等信息，點擊執(zhí)行后，篩選的溶出曲線將展示在展示區(qū)，如圖2所示：
系統(tǒng)可以直觀地顯示不同廠家生產(chǎn)的同種藥品在同一情況下的溶出情況。
溶出曲線系統(tǒng)可以將多個樣品的溶出數(shù)據(jù)整合取平均值，例如需要將多個樣品的溶出數(shù)據(jù)整合在一起（取平均值）進行比較，先在篩選區(qū)選擇需要對比的藥品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、溶出介質(zhì)等信息，選擇需要對比的樣品編號，在“是否平均”選擇處選擇“是”，點擊執(zhí)行后，篩選后的溶出曲線平均值將展示在展示區(qū)。
（6）文件管理模塊由PDF管理模塊組成，用戶在進行分析后，可通過該模塊導(dǎo)出相應(yīng)結(jié)果。
小結(jié)
溶出曲線數(shù)據(jù)庫建立后如何為企業(yè)和藥品監(jiān)管部門服務(wù)是本項工作的難點。
向藥品研發(fā)企業(yè)及科研院所開放溶出檢測方法模塊，可以為藥學(xué)研究者提供溶出曲線信息查詢平臺，為化藥制劑的研發(fā)和科學(xué)客觀地評價仿制藥品的內(nèi)在質(zhì)量、提高生物等效性試驗的成功率提供參考與指導(dǎo)。
向藥品監(jiān)管部門開放溶出曲線數(shù)據(jù)及分析模塊，可以比較上市后藥品生命周期不同時間點（如上市后變更等）的溶出曲線變化，考察藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性。
特別是對于通過了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的品種，同一企業(yè)不同批次產(chǎn)品之間的特征溶出曲線如存在差異，通?？蓺w因為生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性和產(chǎn)品穩(wěn)定性等方面的問題。當產(chǎn)品質(zhì)量一致性存在問題時，需要引起關(guān)注并加以解決，讓一致性評價不要變成一次性評價。
來源：Internet
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