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摘要：

 

無效OOS發(fā)生率能夠直觀反映一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量管理體系及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)檢測(cè)能力、檢驗(yàn)結(jié)果可靠性，實(shí)際工作中由于檢驗(yàn)品種多、批次多，人員誤操作，污染，文件無指導(dǎo)意義等原因，各實(shí)驗(yàn)室無效OOS發(fā)生率還是挺高滴。國(guó)內(nèi)外檢查中對(duì)于實(shí)驗(yàn)室無效OOS的關(guān)注度也挺高，老王結(jié)合多年的QC工作及OOS調(diào)查經(jīng)驗(yàn)及心得，總結(jié)在實(shí)際工作中采取哪些措施降低無效的OOS發(fā)生率。GMP是持續(xù)改進(jìn)的，實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量體系提升也是持續(xù)進(jìn)行的，希望大家有更好的想法也請(qǐng)不吝分享。

 

正文：

 

OOS的發(fā)生無任何規(guī)律，但是都有根本原因和可能的預(yù)兆。實(shí)驗(yàn)室管理人員、班組長(zhǎng)、文件制定人員等需結(jié)合實(shí)際情況從文件制定、流程設(shè)計(jì)、人員培訓(xùn)、物品定置、分析方法、操作細(xì)節(jié)等方面關(guān)注容易出問題的環(huán)節(jié)，未雨綢繆、提前設(shè)計(jì)，方能對(duì)癥制定措施，有效預(yù)防和降低無效OOS發(fā)生。

 

管理文件是規(guī)范、專業(yè)易懂加示范

 

俗話說：兵馬未動(dòng)，糧草先行。老王說：實(shí)操檢驗(yàn)，文件先行。管理文件就是QC的法規(guī)和指導(dǎo)原則，是用來規(guī)范人員各項(xiàng)操作的，所以一定要基于法規(guī)要求，同時(shí)又要通俗易懂能執(zhí)行

（老王稱之為專業(yè)的傻瓜式文件），能切實(shí)指導(dǎo)和規(guī)范分析人員的行為，且不容易產(chǎn)生歧義。

1. 文件中涉及到不同板塊的內(nèi)容和要求盡可能的詳細(xì)描述，最好不要引用過多的文件。

示例：A文件中關(guān)于供試品溶解的注意事項(xiàng)見B文件中，B文件中又寫的詳細(xì)的溶解注意事項(xiàng)見C文件中，如此這般，分析人員可能就不想找文件、不想看文件了，我想咋干就咋干了？那么，異常和無效OOS可能就發(fā)生嘍！

2.   對(duì)于文件中容易有歧義或者容易出錯(cuò)的部分，或者同音的字容易導(dǎo)致出錯(cuò)的，一定要增加舉例與解釋，在培訓(xùn)時(shí)候重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)，以確保所有使用人員能夠正確理解和執(zhí)行。給大家分享一下幾年前出現(xiàn)過的關(guān)于“騎縫簽字”的典型案例（溫馨提示：看的時(shí)候一定保持形象，不許露出大白牙）。

案例1：實(shí)驗(yàn)室新招了一名大學(xué)生，組長(zhǎng)給培訓(xùn)記錄填寫規(guī)范，告知其打印條要騎縫簽字，但是審核多次該員工檢驗(yàn)記錄發(fā)現(xiàn)打印條簽字均非騎縫簽字，于是老王把該員工請(qǐng)到辦公室親自詢問“你知道記錄上張貼的打印條需要騎縫簽字嗎”，對(duì)方回復(fù)我知道，老王緊接著又問：“既然知道，為什么記錄中的打印條沒有騎縫簽字？”，該員工回復(fù)我是qi縫簽字呀。聽到這里老王忍不住笑了，接著問該員工：“你知道qi縫簽字是哪個(gè)qi嗎？”該員工回復(fù)到：是對(duì)齊的齊。果然和老王想的一樣，員工的理解此qi非彼qi呀！

案例2：老王在某公司審計(jì)時(shí)查看一技術(shù)人員的原始記錄，又一次刷新了老王的認(rèn)知，其中記錄中的打印條這次是嚴(yán)格按照”騎縫簽字“的，但是這位兄臺(tái)的騎縫方式真真是別具一格呀，絕對(duì)的不走尋常路！大家都是上下騎縫，人家是左右騎縫，也就是“姓”簽在打印條上，“名”簽在原始記錄上。

老王提示：簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單的騎縫簽字四個(gè)字就能引發(fā)很多理解和執(zhí)行偏差，制定管理文件和培訓(xùn)時(shí)一定要對(duì)于容易發(fā)生問題和有歧義之處，通過重點(diǎn)解析、示例乃至增加圖示等方式預(yù)防人員理解和執(zhí)行偏差。

 

注意事項(xiàng)防出錯(cuò)、操作文件可操作

 

工欲善其事，必先利其器。SOP是大法下面的小法，通常要求可操作性強(qiáng)、，制定時(shí)可針對(duì)不同品種、劑型、不同檢驗(yàn)項(xiàng)目增加相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)提示、操作圖示等，以減少和防止人員誤操作導(dǎo)致異常發(fā)生。

細(xì)化檢驗(yàn)SOP：除了檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)，為指導(dǎo)人員操作及避免異常情況發(fā)生，一定要把檢驗(yàn)過程中特殊要求、注意事項(xiàng)或風(fēng)險(xiǎn)提示等寫在該項(xiàng)目的正文項(xiàng)下（人員看和容易看到的地方）。

示例：

在溶出度項(xiàng)下增加濾膜材質(zhì)、棄去初濾液的體積；

在有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下增加強(qiáng)制降解試驗(yàn)結(jié)果（在哪種條件下容易降解成為哪種雜質(zhì)？在那種條件下比較穩(wěn)定）用以提示人員實(shí)驗(yàn)過程中避開敏感的因素，同時(shí)在出現(xiàn)異常時(shí)可以指導(dǎo)人員調(diào)查分析等；

SOP中增加方法驗(yàn)證耐用性考察中對(duì)測(cè)定影響較大的因素等；

增加供試品和對(duì)照品溶液穩(wěn)定性結(jié)果，避免分析時(shí)間過長(zhǎng)，溶液不穩(wěn)定導(dǎo)致的異常；

增加色譜柱型號(hào)、規(guī)格、廠家等，避免使用錯(cuò)誤；

增加濾膜吸附結(jié)果，包括可選用的濾膜、棄去初濾液的體積等，避免使用錯(cuò)誤；

增加檢測(cè)限、定量限，方便指導(dǎo)人員科學(xué)報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)果……

動(dòng)態(tài)管理SOP：文件一定要培訓(xùn)后才能生效，生效后剩余的不只是執(zhí)行，還需要定期檢查文件的執(zhí)行情況，收集反饋意見等，不斷提升和完善，才能避免新發(fā)的異常情況。

 

器具分類很必要、物品定置防混淆

 

從一片藥到檢測(cè)數(shù)據(jù)，在QC實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部要經(jīng)歷稱量、投樣、溶解、定容、移液、過濾、灌注液相小瓶、儀器檢測(cè)等等，實(shí)際工作中容易發(fā)生混淆的環(huán)節(jié)還是挺多的，尤其是樣品制備環(huán)節(jié)，需要從細(xì)節(jié)入手，從源頭控制混淆導(dǎo)致的差錯(cuò)。

 

1、   如何防止實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的樣品混淆：

 

樣品標(biāo)識(shí)上的信息要完整清晰；

同一產(chǎn)品不同批次按照批號(hào)順序放置；

外觀相似的不同產(chǎn)品可通過專產(chǎn)品定置存放/試驗(yàn)區(qū)域、張貼不同顏色的樣品標(biāo)識(shí)等方式以示區(qū)別；

量瓶、小瓶等提前標(biāo)識(shí)，順序放置和使用等

 

2、如何防止試驗(yàn)器具的混淆：

 

20ml和25ml量瓶容易混淆；

200ml和250ml量瓶容易混淆；

2.0ml與3.0ml的移液管容易混淆；

 

對(duì)于規(guī)格或形狀接近的容量器具，可以通過張貼不同顏色的標(biāo)簽、分區(qū)清洗與防止等醒目的方式預(yù)防使用錯(cuò)誤，從而預(yù)防異?；騉OS的發(fā)生。

 

試驗(yàn)污染真不少、異常發(fā)生真煩惱

 

檢驗(yàn)中用到的試驗(yàn)用品、玻璃量器等較多，對(duì)于其清洗，有的公司是檢驗(yàn)員做完試驗(yàn)自己清洗；有的是請(qǐng)一個(gè)清洗工專門負(fù)責(zé)清洗，還有豪橫的實(shí)驗(yàn)室采用自動(dòng)清洗機(jī)進(jìn)行清洗。方式不同，各有側(cè)重，大家的目的和疑惑都是一樣的，如何能夠有效清洗？如何防止污染和交叉污染。其實(shí)最難清洗的就是瓶口較小、瓶頸較長(zhǎng)、瓶身較小的容量瓶、液相小瓶。

1.     對(duì)于容量瓶的提示：

Ø  避免使用規(guī)格太小的容量瓶，避免不易清洗或者清洗不干凈導(dǎo)致污染和交叉污染。如盡量不使用5ml和10ml量瓶，瓶頸細(xì)，瓶口小，涮洗時(shí)容易形成“水膜”，使得水或清洗溶劑不易灌入，不易清洗干凈，殘留的物質(zhì)容易導(dǎo)致污染和交叉污染。

Ø  開發(fā)方法或制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，供試品溶液制備用的量瓶建議最好≥50ml，防止供試品量太少，經(jīng)過二步稀釋、過濾、棄去初濾液、刷洗注射器及小瓶等損失后，當(dāng)發(fā)生OOS、異常調(diào)查時(shí)無法進(jìn)行原溶液重新過濾、重新稀釋或重現(xiàn)灌注液相小瓶的尷尬。

Ø  對(duì)于不溶于水的產(chǎn)品或API、中間體等使用過的容量瓶，建議先使用溶解該物質(zhì)的溶劑進(jìn)行涮洗，以防殘留有該物質(zhì)，最終污染后續(xù)的檢驗(yàn)。然后再經(jīng)過常規(guī)洗滌即可。

2.     對(duì)于液相小瓶的提示：

Ø  建議反復(fù)清洗后專產(chǎn)品專用，以節(jié)約采購成本同時(shí)又能預(yù)防交叉污染

Ø  新的液相小瓶使用前必須涮洗，必要時(shí)清洗

Ø  液相小瓶瓶口小，清洗時(shí)一定要想辦法將洗滌劑灌進(jìn)入，浸泡或者超聲等徹底清洗，也可試試液相小瓶專用清洗欄架。

3.     對(duì)于燒杯、蒸發(fā)皿等提示：通常采用洗衣粉水刷洗的較多，不知道大家熟不熟悉這個(gè)場(chǎng)景：諾大一個(gè)盆子中，放入洗衣粉水，然后研缽、燒杯、蒸發(fā)皿、稱量勺、稱量舟、漏斗，甚至還有容量瓶交錯(cuò)混雜，猶如一個(gè)擠滿男女老少的游泳池一樣，誰也不知道誰攜帶了什么，誰會(huì)帶給誰污染。注意一定要將內(nèi)部殘存的溶液/溶劑倒掉，并用清水沖洗后才能放入洗衣粉水中進(jìn)行后續(xù)常規(guī)清洗。

 

五、 如何防止含量測(cè)定中無效OOS發(fā)生

 

1.     崩解分散：對(duì)于片劑的含量/含量均勻度測(cè)定，如果方法中為投入整片去超聲或者振蕩溶解，檢驗(yàn)時(shí)需注意加入溶劑后，一定要振搖或浸泡使片子崩解、且完全分散（只有崩解且分散開，API才有可能被完全提取或溶解），然后再采取超聲或其他合適的方法有效溶解API。同時(shí)需注意編寫SOP時(shí)，把這些注意事項(xiàng)寫進(jìn)SOP，預(yù)防和提示不同操作人員均能夠正確執(zhí)行，確保檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性。

案例：

某產(chǎn)品含量均勻度檢測(cè)中，樣8的含量84.76%，其余9片含量在99.5-101.5之間，A+2.2S為2.5。調(diào)查時(shí)分析人員回顧：當(dāng)天同時(shí)檢驗(yàn)3批含量均勻度，供試品加入溶劑后需要超聲15分鐘使溶解，由于超聲儀不能同時(shí)超聲30個(gè)供試品溶液，所以該批次作為首批超聲的供試品，加完適量溶劑后直接放入超聲儀里進(jìn)行超聲，而另外2批則是在加完溶劑后放置，等待該批次超聲完畢后再進(jìn)行超聲。懷疑該批次中樣8含量偏低的原因可能是供試品沒有崩解完全、直接超聲導(dǎo)致主成分未完全溶解，從而出現(xiàn)含量偏低的情況。調(diào)查時(shí)，將該批次樣8剩余供試品溶液繼續(xù)超聲5分鐘后進(jìn)樣，含量為100.59%，與其他9片含量一致。

老王提示：分析人員一定要重視供試品的崩解現(xiàn)象和崩解過程，在實(shí)際檢驗(yàn)工作中因崩解原因?qū)е翺OS、異常發(fā)生率還是挺高滴。

2.     單片稱重：含量均勻度測(cè)定，一定要隨機(jī)抽取10片，單獨(dú)稱量并記錄單片片重。注意是隨機(jī)，并非稱重后挑選片重接近的藥片。這樣做出來單片的含量可以與片重再次核對(duì)是否對(duì)應(yīng)，在出現(xiàn)問題、分析調(diào)查時(shí)或許可以提供有價(jià)值的參考信息。

3.     結(jié)果比對(duì)：含量均勻度10片結(jié)果的平均值，建議要與含量測(cè)定的平均值進(jìn)行對(duì)比，從理論上講，含量與含量均勻度平均值應(yīng)該一致或很接近（通常不超過2%可接受，因?yàn)榕鷥?nèi)和批間的質(zhì)量均一性是藥品的基本要求。）

 

如何防止有關(guān)物質(zhì)中無效OOS發(fā)生

 

有關(guān)物質(zhì)中的無效OOS最多的原因就是污染或交叉污染，所以在供試品制備和檢測(cè)過程中一定要各種措施防污染和交叉污染（見上述“四”中）

1.  供試品處理過程一定要防止污染

2. 所用到的玻璃量器一定要潔凈、干燥

3. 使用到的液相小瓶建議用新的，或者單個(gè)品種專用液相小瓶。

如何防止溶出度測(cè)定中的無效OOS發(fā)生，《OOS事件剖析之“溶出度”》中分享過：

 

檢查：試驗(yàn)前要檢查所有的試驗(yàn)用品，儀器、取樣針、溶出杯等，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理；

 

稱重：隨機(jī)抽取6片，單獨(dú)稱量每片片重并記錄（1-6片要能夠識(shí)別，且不能挑選）；

 

對(duì)應(yīng)：加液、投樣、取樣、稀釋、灌注液相小瓶、進(jìn)樣、計(jì)算、報(bào)告等均需要一一對(duì)應(yīng)（如出現(xiàn)異常，便于追溯）；

 

觀察：觀察并記錄產(chǎn)品溶出過程中的崩解、溶出行為，溶出完成后需觀察溶出杯中不溶物多少、顏色等，因?yàn)楸澜夂腿艹龇绞娇梢詾楫a(chǎn)品的藥學(xué)研究提供有價(jià)值的參考信息。

 

清洗：試驗(yàn)完及時(shí)有效清洗溶出儀、溶出杯、取樣針、取樣管線等，并盡可能使之干燥；

 

分析：測(cè)定主成分的HPLC色譜圖中，除了關(guān)注主峰之外，一定要關(guān)注有無異常的未知

 

OOS發(fā)生超麻煩、糾正預(yù)防是關(guān)鍵

 

通過實(shí)際工作中的案例分析，如何針對(duì)根本原因制定糾正預(yù)防措施等，提升QC人員對(duì)于OOS/OOT識(shí)別、調(diào)查能力和意識(shí)。

1.     將實(shí)際工作中多發(fā)的、常見的異常、OOS/OOT、偏差等進(jìn)行匯總分析，教人員如何有效識(shí)別偏差、異常、OOS/OOT等；

2.     通過案例教授指導(dǎo)，教人員如何合理進(jìn)行縱向和橫向分析、調(diào)查，如何針對(duì)性制定有效的糾正預(yù)防措施，減少類似問題重復(fù)發(fā)生，提高工作質(zhì)量和工作效率。

3.     建立QC調(diào)查報(bào)告模板（偏差、異常、OOS/OOT）和調(diào)查報(bào)告書寫示例，提升人員書寫調(diào)查報(bào)告的能力。

4.     CAPA要追蹤和持續(xù)跟蹤（不定期檢查），才能確保CAPA的正確執(zhí)行和有效性，才能有效避免乃至杜絕同類事情再發(fā)生。

5.     每年度一定要對(duì)OOS進(jìn)行回顧分析，OOS調(diào)查是否都找見了明確原因？是產(chǎn)品質(zhì)量問題，還是實(shí)驗(yàn)室原因，如人員操作失誤原因、SOP不完善原因、儀器參數(shù)設(shè)置原因、儀器故障，等等;制定的糾正預(yù)防措施是否能夠有效執(zhí)行？是否真正起到了降低同類事情再發(fā)生的作用？

結(jié)語：

分析過程中引發(fā)OOS的環(huán)節(jié)和因素較多，作為實(shí)驗(yàn)室管理者需要從源頭設(shè)計(jì)，梳文件、理流程、細(xì)操作、勤檢查、善總結(jié)、多指點(diǎn)，方能有效預(yù)防人員的理解和執(zhí)行偏差，從而降低無效OOS發(fā)生率，希望每個(gè)實(shí)驗(yàn)室的無效OOS逐步越來于少。老王給大家分享一個(gè)預(yù)防無效OOS之歌：

管理文件巧制定、專業(yè)細(xì)致又易懂

操作文件可操作、細(xì)化防范誤操作

檢驗(yàn)用具防用錯(cuò)、器具清洗防污染

文件生效培訓(xùn)來、有效解讀防誤解

檢驗(yàn)過程多跟蹤、總結(jié)問題在其中

針對(duì)問題想妙招、持續(xù)改進(jìn)節(jié)節(jié)高

CAPA措施要跟蹤、OOS調(diào)查?；仡?/span>

良好管理源設(shè)計(jì)、精心設(shè)計(jì)健體系。