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［摘要］ 溶劑回收是原料藥生產(chǎn)工藝中常見的步驟之一，為了保證原料藥的質(zhì)量，回收溶劑應(yīng)符合相 應(yīng)的要求?；诖?，本文對ICH，WHO，美國FDA，歐洲EMA及國內(nèi)溶劑回收的相關(guān)要求進(jìn)行深入的剖析， 為業(yè)界提供參考和借鑒。

溶劑一般是指一大類在生活和生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的有機(jī)化合物，即有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑能溶解一些不溶于水的物質(zhì)（如油脂、蠟、樹脂、橡膠、染料等）， 其特點(diǎn)是在常溫常壓下呈液態(tài)，具有較大的揮發(fā)性， 在溶解過程中，溶質(zhì)與溶劑的性質(zhì)均無改變。有機(jī) 溶劑廣泛應(yīng)用于制藥、油漆、造紙、印刷、紡織等領(lǐng)域 中［１］ 。

在制藥行業(yè)中，溶劑的作用尤為突出。首先，其可以將反應(yīng)物充分溶解，形成均一相的溶液保證受熱均勻，保持反應(yīng)體系溫度恒定，有利于反應(yīng)的進(jìn)行；其次，溶劑可以進(jìn)行產(chǎn)物的純化。反應(yīng)結(jié)束后， 常通過萃取操作初步完成產(chǎn)物純化。對于固體產(chǎn)物可以利用溶劑通過重結(jié)晶實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品純化以滿足原料藥質(zhì)量要求；最后，溶劑可以保證反應(yīng)的安全。對于一些強(qiáng)烈釋放能量的反應(yīng)，需要通過溶劑稀釋反應(yīng)物濃度，以實(shí)現(xiàn)對反應(yīng)體系溫度的控制。綜上所述， 溶劑在化學(xué)合成原料藥生產(chǎn)工藝中具有十分重要的 作用［２］ 。

為了降低成本，提升自身競爭力，業(yè)界逐漸將注 意力轉(zhuǎn)向于原料藥生產(chǎn)工藝優(yōu)化、起始物料供應(yīng)鏈以及溶劑回收等環(huán)節(jié)。與此同時，隨著工業(yè)化速度 的提升，國內(nèi)的生態(tài)環(huán)境面臨著前所未有的壓力。在原料藥生產(chǎn)中既能降低成本，又能兼顧環(huán)境保護(hù)是一個既有意義又具有挑戰(zhàn)的課題。 

原料藥生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)工藝及起始物料的變 更均應(yīng)符合ＧＭＰ等相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求，因此通過變更生產(chǎn)工藝及起始物料達(dá)到降低成本的目的受到一定限制。與之相比，回收溶劑的影響則較低。生產(chǎn)中能夠合理地重復(fù)使用回收溶劑，無論從降低成本還是解決環(huán)保問題方面都具有較大優(yōu)勢。鑒于溶劑回收在原料藥生產(chǎn)中所處的重要位置，ICH，WHO和美國FDA，歐洲EMA 及國內(nèi)對溶劑回 收都發(fā)布了ＧＭＰ相關(guān)指南。本文將對國內(nèi)外溶劑回收的要求進(jìn)行綜述。同時，從回收溶劑的控制和監(jiān)測、回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及管理等方面進(jìn)行了探討，旨在對溶劑回收方面提供參考。

01 國內(nèi)外對溶劑回收的要求

1.1 ICH，WHO，美國FDA對溶劑回收的要求 

ICHQ7［３］在溶劑回收方面指出，如果回收規(guī)程已獲得批準(zhǔn)，并且回收的物料符合適用于其預(yù)期用途的規(guī)范，則對反應(yīng)物、中間體或原料藥的回收（例 如從母液或?yàn)V液中回收）被認(rèn)為是可接受的。溶劑可在同一工序或不同工序中回收和再利用，但其回收過程必須受到控制和監(jiān)測，以確保溶劑在再利用或與其他批準(zhǔn)的材料混合使用之前，符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。如果經(jīng)過充分的測試表明回收的溶劑適用于所有可能被使用的生產(chǎn)過程，則可以將新鮮和回收的溶劑和試劑混合使用。應(yīng)全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況。 

WHO［４］和美國FDA［５］ 的要求與ICHQ7基本 一致。

1.2 歐洲EMA［６］對溶劑回收的要求 

歐洲EMA將溶劑回收作為產(chǎn)品或中間體回收 的組成部分提出了相關(guān)要求。即：在規(guī)定的生產(chǎn)階段，將符合質(zhì)量要求的全部或部分早期批次產(chǎn)品引入同一批產(chǎn)品中，應(yīng)事先獲得授權(quán)。在評估風(fēng)險 （包括對貨架期的任何可能影響）后，應(yīng)按照規(guī)定的 程序進(jìn)行回收。應(yīng)記錄回收情況。質(zhì)量控制部門應(yīng)考慮對任何經(jīng)重加工，再返工或已納入回收產(chǎn)品的成品進(jìn)行額外測試的必要性。從市場上退回并脫離制造商控制的產(chǎn)品，除非其質(zhì)量令人滿意，則應(yīng)予以銷毀；只有在質(zhì)量控制部門根據(jù)書面文件對其進(jìn)行嚴(yán)格評估后，才可考慮在后續(xù)批次產(chǎn)品中再銷售、重新貼標(biāo)簽或回收。本次評估應(yīng)考慮產(chǎn)品的性質(zhì)、所需的任何特殊儲存條件、它的狀況和歷史以及自產(chǎn)品發(fā)布以來經(jīng)過的時間。如果對產(chǎn)品質(zhì)量有任何疑問，則不應(yīng)認(rèn)為該產(chǎn)品適合再發(fā)行或再使用，盡管可以進(jìn)行基本的化學(xué)再處理以回收活性成分。應(yīng)適當(dāng)記錄所采取的任何措施。

雖然歐洲EMA指導(dǎo)原則的要求更為具體詳細(xì)， 但核心的內(nèi)容與ICHQ7也較為相似。

1.3 國內(nèi)對溶劑回收的要求 

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ＧＭＰ，2010修訂版） ［７］ 附錄2對物料和溶劑回收方面進(jìn)行了要求?；厥辗磻?yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（ 如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶劑可以回收，回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步 驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測， 確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利 影響。未使用過和回收的溶劑混合時，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性?；厥盏哪敢汉腿軇┮约捌渌厥瘴锪系幕厥张c使用，應(yīng)當(dāng)有完整、 可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。

國內(nèi)外對于溶劑回收的要求不盡相同，其中，WHO，美國FDA和歐洲EMA的要求與ICHQ7基本一致。我國GMP管理規(guī)范對于回收溶劑的關(guān)注點(diǎn)與ICHQ7指導(dǎo)原則較為類似，對于回收過程的監(jiān)控，回收溶劑的質(zhì)量，以及回收過程的完整記錄和定期檢測均給予了明確的說明。

綜上所述，對于溶劑回收的關(guān)鍵要點(diǎn)總結(jié)為 “回收過程必須受到控制和監(jiān)測”、“符合適當(dāng)?shù)臉?biāo) 準(zhǔn)”和“應(yīng)全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況”等幾個方面。

02 回收溶劑的控制和監(jiān)測 

2.1 回收溶劑的來源 

對于溶劑回收首先要明確的是回收溶劑的來源。從原料藥生產(chǎn)不同環(huán)節(jié)可以將溶劑分為如下幾類：① 反應(yīng)溶劑：這也是回收溶劑質(zhì)量控制挑戰(zhàn)最大的一種類型。眾所周知，有機(jī)合成反應(yīng)千差萬別， 隨著反應(yīng)中間體的不同，引入到溶劑中的雜質(zhì)的種類和質(zhì)量也有明顯差別。② 萃取用溶劑：此類溶劑主要用于反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品的處理。尤其對于酸或堿參與的反應(yīng)，萃取操作可以較好地實(shí)現(xiàn)無機(jī)雜質(zhì)的分離。此外，如中間體中含有羧基或者氨基，也可以通過調(diào)節(jié)體系的 ｐＨ 值提升中間體純度。此類需要回收的溶劑需要注意的問題集中到了溶劑的 ｐＨ 和水分的控制。③ 結(jié)晶（純化）溶劑：此類需回收的溶劑按照所處反應(yīng)步驟的不同，也會有不同的雜質(zhì)含量。一般來說，作為終產(chǎn)品的重結(jié)晶溶劑所含雜質(zhì)種類較為明確，且含量可控，此類溶劑回收的控制相對容易。而中間體的重結(jié)晶溶劑則與反應(yīng)溶劑中的雜質(zhì)控制相似，所含雜質(zhì)較為復(fù)雜，相對來說較難控制。此外，有些重結(jié)晶需要 ２ 種混合溶劑，這增加了 后續(xù)溶劑回收純化的操作。④ 設(shè)備清洗溶劑：當(dāng)不同工序或者反應(yīng)類型的制備環(huán)節(jié)，需要使用同一設(shè)備的時候，就需要對該設(shè)備進(jìn)行清洗。而此類溶劑中所含有的雜質(zhì)與相對應(yīng)的單元反應(yīng)步驟有較好的匹配，且雜質(zhì)含量較低，此類溶劑中還可能會含有一 定量的產(chǎn)物，對于此類的溶劑控制可能也會與上述幾種類型有所不同［２］ 。

2.2 回收溶劑的控制和監(jiān)測 

溶劑回收常用的方法為蒸餾。因此在進(jìn)行溶劑回收前，《溶劑參數(shù)表》是制定溶劑處理方法的重要參考。常規(guī)回收溶劑控制策略為先計算模擬蒸餾過程，實(shí)驗(yàn)室小試，小試套用回收溶劑，制定回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和對使用溶劑套用后的產(chǎn)品進(jìn)行評估。基于累積數(shù)據(jù)，如果需要則進(jìn)行工藝的變更。到生產(chǎn)驗(yàn)證階段，完成等效性報告，如果工藝穩(wěn)定，則關(guān)閉變更。后續(xù)持續(xù)關(guān)注產(chǎn)品的質(zhì)量，核心是關(guān)注雜質(zhì)是否有上升的趨勢。

對于反應(yīng)溶劑和此步驟的重結(jié)晶溶劑的回收首先要明確該步驟的反應(yīng)類型?；诜磻?yīng)機(jī)制和反應(yīng)物料詳細(xì)分析主反應(yīng)特點(diǎn)，以及發(fā)生副反應(yīng)的可能性及副產(chǎn)物的種類。萃取溶劑的回收中，除了要考慮反應(yīng)溶劑回收中可能出現(xiàn)的情況之外，萃取溶劑 常常需要關(guān)注其中的水分以及體系的 ｐＨ 值。一些對 ｐＨ 值較為敏感的溶劑，如：乙酸乙酯等酯類溶劑與其他類型的溶劑相比，可能在酸性或堿性環(huán)境下在高溫蒸餾回收過程中出現(xiàn)分解的問題，進(jìn)而引入酸或者醇類的雜質(zhì)。因此，在回收蒸餾前要制定回收溶劑 ｐＨ 值的合理安全的范圍。對于設(shè)備清洗溶劑和終產(chǎn)品重結(jié)晶回收溶劑，這 ２ 類回收溶劑中所含雜質(zhì)的種類和含量相對于上述幾種情況較為明確。尤其雜質(zhì)中不含有低沸點(diǎn)和潛在致突變雜質(zhì)的情況下，控制策略較易制定［８］ 。

03 回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

孤立的進(jìn)行溶劑回收是無實(shí)際意義的?；厥杖?劑的最終目的是要投入生產(chǎn)之中，因此溶劑的回收一定是要結(jié)合生產(chǎn)工藝，并以生產(chǎn)工藝的質(zhì)量要求為導(dǎo)向來進(jìn)行。一般來說，先使用非回收溶劑進(jìn)行生產(chǎn)，確定生產(chǎn)批次，并對每批次所使用的溶劑單獨(dú)回收，檢驗(yàn)，再使用回收溶劑進(jìn)行生產(chǎn)，將所得中間體繼續(xù)進(jìn)行下一步工序生產(chǎn)，直至獲得最終產(chǎn)品。并與使用非回收溶劑所得產(chǎn)品進(jìn)行檢測數(shù)據(jù)對比 （包括進(jìn)行穩(wěn)定性考察）。以此為基礎(chǔ)建立回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行相關(guān)方法驗(yàn)證［９］ 。

3.1 回收溶劑檢測項目的制定 

對于溶劑的常規(guī)參數(shù)，如：外觀、水分、含量、酸度等可以借鑒新鮮溶劑，并以新鮮溶劑的相關(guān)參數(shù)作為參照，明確回收溶劑相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。對于諸如甲苯或丙酮等含有苯的溶劑，苯殘留也應(yīng)納入檢測項目中。此類溶劑隨著回收次數(shù)的增加，其中苯的累積量可能伴隨增長。因此，制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于控制成品中苯殘留，以及確定溶劑回收次數(shù)都是十分重要的。

3.2 回收溶劑中雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的制定 

回收溶劑和生產(chǎn)工藝密切相關(guān)，在反應(yīng)、萃取以及重結(jié)晶純化等諸多環(huán)節(jié)均會有雜質(zhì)混入溶劑之中，而且不同的生產(chǎn)工藝所包含的雜質(zhì)也千差萬別， 這也為回收溶劑質(zhì)量控制帶來了較大的挑戰(zhàn)?？偟膩碚f，這些雜質(zhì)主要包括揮發(fā)性雜質(zhì)、非揮發(fā)性雜質(zhì)，非揮發(fā)性雜質(zhì)又可進(jìn)一步分為固體有機(jī)雜質(zhì)和元素雜質(zhì)。

3.2.1 揮發(fā)性雜質(zhì) 揮發(fā)性雜質(zhì)也就是常見的液態(tài)有機(jī)雜質(zhì)。在原料藥的合成工藝中常有液體有機(jī)原料或液體有機(jī)產(chǎn)物和副產(chǎn)物混入溶劑中，上述的揮發(fā)性雜質(zhì)如果其沸點(diǎn)與所使用溶劑的沸點(diǎn)比較接近，或者揮發(fā)性雜質(zhì)與所使用溶劑存在共沸的可能性，那么在溶劑回收中會大概率的混入上述的揮發(fā)性雜質(zhì)。對于原料合成步驟中揮發(fā)性雜質(zhì)，可以結(jié)合單元反應(yīng)步驟的反應(yīng)特點(diǎn)，反應(yīng)機(jī)制以及反應(yīng)條件綜合分析反應(yīng)物料的反應(yīng)走向，以及可能發(fā)生的副反應(yīng)類型，在調(diào)整參數(shù)的同時，也可較好地對相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行控制。如果確定了某些雜質(zhì)對于后續(xù)的反應(yīng)確有影響，那么就必須控制相關(guān)雜質(zhì)的限度。此時，通過常規(guī)蒸餾較難實(shí)現(xiàn)回收溶劑中雜質(zhì)的去除。

3.2.2  非揮發(fā)性雜質(zhì) 此類雜質(zhì)主要指的是固體有機(jī)雜質(zhì)。與揮發(fā)性雜質(zhì)相比，由于固體雜質(zhì)沸點(diǎn)高，與溶劑之間相互作用弱，因此固體雜質(zhì)并不會在 回收過程中混入回收溶劑。但是對于非揮發(fā)性雜質(zhì) 要注意的一個問題是此類雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)中可能含有類 似于酯鍵這類較為“脆弱”的官能團(tuán)結(jié)構(gòu)，那么如果 回收溶劑的沸點(diǎn)較高，含水量較高，或者回收溶劑是 醇類型的溶劑那么可能會引入新的雜質(zhì)。這種情況 下，就需要結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行全面的分析，并制定合理的回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

其次，需要關(guān)注的就是元素雜質(zhì)在回收溶劑中的累積。隨著原料藥對元素雜質(zhì)關(guān)注度的提升，對 于可能引入元素雜質(zhì)的各個環(huán)節(jié)均應(yīng)該進(jìn)行合理的控制。最直接的途徑就是回收設(shè)備可能引入元素雜 質(zhì)［１０］ 。此外，某些反應(yīng)，如：付?克反應(yīng)、格氏反應(yīng)、 鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)等類型的反應(yīng)均會有金屬離子參與，也提升了元素雜質(zhì)引入的風(fēng)險，在回收溶劑（尤其是萃取溶劑）中混入元素雜質(zhì)的可能性也大大提 高。因此，在原料藥合成工藝中如果有金屬參與的 反應(yīng)，在對應(yīng)步驟的回收溶劑中也應(yīng)制定元素雜質(zhì) 的質(zhì)量限度標(biāo)準(zhǔn)。或者在終產(chǎn)品一并進(jìn)行控制，并結(jié)合終產(chǎn)品的質(zhì)量制定合理的溶劑回收次數(shù)。

另外，還應(yīng)關(guān)注回收溶劑中可能存在的亞硝胺類雜質(zhì)。亞硝胺類雜質(zhì)屬于 ICH M7 ［１１］ 中提及的 “關(guān)注隊列”物質(zhì)。Ｎ?亞硝基二甲胺（NDMA） 和Ｎ? 亞硝基二乙胺（NDEA）均屬于 2Ａ 類致癌物質(zhì)，部分 亞硝胺類雜質(zhì)已有公開的致癌性數(shù)據(jù)，如 NDMA、NDEA、NMBAＮ?亞硝基?Ｎ?甲基?４?氨基丁酸）、Ｎ?亞 硝基 二 丁 胺 （NDBA） 等［１２］ 。目 前， ＩＣＨ ［１１］ 、 美 國FDA ［１３］ 、歐洲EMA［１４］以及國內(nèi)［１２］ 等均公布了亞硝 胺列雜質(zhì)的相關(guān)指南。這也為制定合理的亞硝胺類 雜質(zhì)控制策略提供了相應(yīng)的參考。

04  回收溶劑的管理和使用 

回收溶劑要建立回收操作規(guī)程，需要精餾回收還是在反應(yīng)釜簡單蒸餾回收、待回收溶劑的量、控制蒸餾的溫度、回流比、流量等參數(shù)，以及可能回收的 溶劑收率范圍等方面均應(yīng)給予關(guān)注?；厥諐徫徊僮魅藛T應(yīng)按照不同類型溶劑的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作，準(zhǔn)確記錄，并根據(jù)回收流程及時更換標(biāo)識。質(zhì)量控制部制定回收溶劑的檢驗(yàn)規(guī)程和記錄，需定期對產(chǎn)品的雜質(zhì)含量及雜質(zhì)分布情況進(jìn)行檢驗(yàn)和分析， 以合理制定溶劑回收策略［１１］ 。

回收溶劑在重新使用或與其他物料混合前應(yīng)當(dāng) 進(jìn)行檢驗(yàn)。此外，混合溶劑的質(zhì)量也應(yīng)該進(jìn)行定期 的監(jiān)測，以明確其對生產(chǎn)工藝步驟的影響。鑒于最 后一批使用的回收溶劑所生產(chǎn)的產(chǎn)品中雜質(zhì)累積較 高，一般來說需對此批次的產(chǎn)品進(jìn)行檢測。并根據(jù) 檢測結(jié)果數(shù)據(jù)確定初始的檢測周期。隨著檢測批次 增加，相應(yīng)的檢測數(shù)據(jù)更能客觀地反映實(shí)際情況，再經(jīng)評估后可以適當(dāng)調(diào)整檢測頻率。

從降低生產(chǎn)成本、解決環(huán)保問題等方面考慮，溶 劑回收已成為原料藥生產(chǎn)中的重要策略和手段。本 文對國內(nèi)外溶劑回收的相關(guān)要求進(jìn)行匯總，同時，通 過對回收溶劑的控制和監(jiān)測、回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 以及管理等需重點(diǎn)關(guān)注的方面進(jìn)行了探討，為業(yè)界 提供相應(yīng)的參考。