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每一種藥物包裝方案都面臨三種常見的挑戰(zhàn)：保障患者安全，保證藥物療效，并確保與注射裝置聯(lián)合使用時運(yùn)行平穩(wěn)。用于高分子量蛋白質(zhì)藥物給藥的注射器，如預(yù)灌封注射器（PFS）和自我注射裝置，均面臨著藥物化學(xué)敏感性高、溶液穩(wěn)定性低和流體動力學(xué)特性強(qiáng)（即粘度）的挑戰(zhàn)。

 

硅油和注射劑的潛在相互作用

 

大多數(shù)注射用包裝組件需要某種形式的表面處理或潤滑，以改善其操作性和功能性，而許多藥物和醫(yī)療設(shè)備都使用硅油。盡管硅油被視為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)溶液，但它可能會與高敏感性藥物發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生有害的相互作用。需要考慮的一個關(guān)鍵因素是配方在產(chǎn)品整個生命周期內(nèi)（從灌裝到有效期結(jié)束）的完整性、安全性和穩(wěn)定性。具體而言，硅油向溶液的遷移可造成不可見顆粒的積聚，導(dǎo)致產(chǎn)品的安全性和有效性降低，這可能不符合藥典的規(guī)定，并可能導(dǎo)致注冊失敗。與小分子不同，高分子量蛋白藥物易發(fā)生聚集并產(chǎn)生有害顆粒。

 

此外，蛋白質(zhì)可吸附于硅油界面上，隨著時間的推移，發(fā)生變性。變性蛋白質(zhì)更容易發(fā)生蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，導(dǎo)致聚集和免疫原性增加。

 

此外，配方中使用的輔料可能對不同的容器材料和潤滑劑造成損害，例如，高pH緩沖液可導(dǎo)致玻璃脫片，硅油和表面活性劑的相互作用可導(dǎo)致硅油相關(guān)的不可見粒子釋放。

 

因此，可能導(dǎo)致藥物效力的喪失和活性的變化，從而影響藥物療效和安全性。此外，有硅油液滴的積聚或遷移可能導(dǎo)致成品釋放過程中廢品率增加，進(jìn)而影響藥物療效，并增加治療花費(fèi)。自我注射裝置的性能可能會受到影響，因?yàn)樽⑸鋭┲凶畛Ｊ褂玫妮o料可能與硅油發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致潤滑性變化和藥物劑量不足。根據(jù)化學(xué)侵蝕性配方的強(qiáng)度，使用有硅油潤滑的自我注射裝置發(fā)生故障的可能性增加。

 

雖然硅油層的完整性對注射器滑動和自動注射器的性能至關(guān)重要，但隨著時間的推移，該潤滑劑層的降解會嚴(yán)重影響藥物療效，硅油顆粒的遷移可能會引發(fā)患者的免疫反應(yīng)。組合產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的演變促使科研人員進(jìn)一步改進(jìn)硅油的潤滑特性和分布。然而，隨著越來越多的粘性藥物的上市，制藥公司和生物技術(shù)合作伙伴也在研究蛋白質(zhì)類藥物給藥方法的替代方案。

 

硅油的替代品

 

針對預(yù)灌封注射器的硅油使用問題，已開展一些研究。一些制造商已經(jīng)開發(fā)出配有烘焙硅油的注射器；然而，該技術(shù)通常與作為生物制品標(biāo)準(zhǔn)的固定針頭設(shè)計不兼容。最近還引入了無硅油玻璃注射器技術(shù)，其可作為一種潛在的解決方案，但該技術(shù)需要開發(fā)特種橡膠柱塞來優(yōu)化滑動力。其他選擇包括盡量減少硅油使用，優(yōu)化涂層分布，以及轉(zhuǎn)為使用塑料注射器（盡管仍可能需要硅油）。

 

如圖1所示，在傳統(tǒng)的硅油注射器中，硅油被噴入容器內(nèi)，但沒有通過化學(xué)方式粘合到玻璃上。在一項(xiàng)新型涂層技術(shù)（Alba®平臺，斯蒂瓦那托集團(tuán)）中，交聯(lián)的硅油通過共價鍵改善層結(jié)構(gòu)，增加有機(jī)硅和玻璃之間的連接力，同時保證潤滑性?？尚纬梢粚颖《谰玫墓栌蛯?。

 

 

 

圖1：在容器內(nèi)噴涂傳統(tǒng)硅油涂層；交聯(lián)涂層（Alba®平臺，斯蒂瓦那托集團(tuán)）通過化學(xué)鍵方式粘合到玻璃上

 

研究結(jié)果

 

斯蒂瓦那托集團(tuán)分析服務(wù)中心開展了一項(xiàng)研究，旨在比較傳統(tǒng)噴涂硅油涂層和交聯(lián)硅油涂層的性能。具體而言，重點(diǎn)是闡述侵蝕性安慰劑的存在與硅油性能之間的主要相互依賴關(guān)系，儲存期間滑動力（實(shí)時穩(wěn)定性做為良好指標(biāo)）的變化，以及采用藥用安慰劑溶液預(yù)測填充注射器的功能性和穩(wěn)定性。

 

1-mL 長注射器，（EZ-Fill® 注射器，29G ½-in.5B TW 配置，斯蒂瓦那托集團(tuán)生產(chǎn)）按照 ICHQ1A(R2) 指南 (1) 在 40°C/75% 相對濕度的靜態(tài)條件下儲存六個月。本研究比較了涂覆標(biāo)準(zhǔn)硅油的注射器與Alba®注射器。根據(jù)制藥公司常用的輔料平均濃度選擇填充液；該安慰劑溶液包含一種醋酸鹽緩沖液（1.3 mL），已知該緩沖液可引發(fā)有機(jī)硅層的分布變化并影響機(jī)械性能（2）

 

在灌裝之前，對兩種硅油涂層厚度進(jìn)行基線測量。采用基于白光反射法和激光干涉法的技術(shù)（RapID Layer Explorer，Uncheed Labs）測量硅油厚度和分布。經(jīng)測量，與傳統(tǒng)涂層相比，斯蒂瓦那托集團(tuán) Alba®厚度減少了約30%。

 

開展試驗(yàn)，以評估滑動性能（使用測力計進(jìn)行啟動力和滑動力試驗(yàn)），根據(jù)美國藥典 (USP)<787>(3)測定顆粒計數(shù)、顆粒形態(tài)（使用微流成像）和內(nèi)表面形態(tài)（使用微分干涉對比 [DIC] 顯微鏡）。

 

滑動性能

 

首先對加入安慰劑后的加速穩(wěn)定性進(jìn)行測試，以確定其啟動力（見圖 2）。硅油和斯蒂瓦那托集團(tuán)的Alba®均表現(xiàn)出類似的通針性能， Alba®因特殊的涂層成分注射啟動力略高。隨著時間的推移， Alba®的性能在可接受和可預(yù)測范圍內(nèi)。

 

 

圖2對比交聯(lián)涂層(Alba®, 斯蒂瓦那托集團(tuán))與傳統(tǒng)硅油涂層老化前后預(yù)充注射器的注射啟動力。

 

其次對平均滑動力進(jìn)行測量，如圖3所示?；瑒恿χ陵P(guān)重要——如果注射給藥時長超過最長時間 12 秒，則可能無法完全將藥物劑量注射到患者體內(nèi)。實(shí)際上，最佳給藥時長大約是6到7秒。

 

穩(wěn)定性研究顯示，交聯(lián)涂層技術(shù)具有穩(wěn)定的平均滑動值，與標(biāo)準(zhǔn)硅油技術(shù)相比，在每個時間點(diǎn)的滑動力變化更小。此外，在整個研究期間，加速穩(wěn)定性應(yīng)力和安慰劑pH 值均不影響滑動性能。

 

圖3對比交聯(lián)涂層（Alba®, 斯蒂瓦那托集團(tuán)）與傳統(tǒng)硅油涂層老化前后預(yù)灌封注射器的滑動力。

 

顆粒計數(shù)

 

總顆粒濃度是該技術(shù)安全性的關(guān)鍵考慮因素。根據(jù) USP <787> 進(jìn)行顆粒度測試。在常規(guī)儲存和測試條件下，兩種涂層均符合USP<787>的要求；然而，交聯(lián)涂層的顆粒（對于≥10µm的顆粒和≥25µm的顆粒）釋放量減少了近四倍，隨時間的推移平均值變化最小，結(jié)果如圖4所示。

 

 

圖 4 與傳統(tǒng)的硅油替代品相比，交聯(lián)涂層（Alba®，斯蒂瓦那托集團(tuán)）的顆粒釋放量更少，隨時間的推移平均值變化最小。

 

顆粒和表面形態(tài)判斷

 

采用微流成像分析區(qū)分內(nèi)涂層釋放的硅油顆粒與其他顆粒，包括內(nèi)部顆粒（例如來自容器封閉系統(tǒng)的橡膠顆?；虿Ａ槠┖屯獠款w粒（例如纖維和其他環(huán)境相關(guān)顆粒）。

 

該試驗(yàn)表明，與標(biāo)準(zhǔn)硅油處理相比，交聯(lián)涂層釋放的硅油顆粒（尺寸范圍10至25µm）減少了約80%，如圖5所示。同樣，與標(biāo)準(zhǔn)硅油涂層相比，交聯(lián)涂層釋放至溶液中的硅油顆粒（尺寸范圍10至25µm）更少。

 

 

圖5該圖表對比了Alba®交聯(lián)涂層（左）和傳統(tǒng)涂層（右）釋放的硅油顆粒（藍(lán)色）濃度。采用微流成像分析區(qū)分硅油顆粒與其他顆粒。

 

最后，使用DIC顯微鏡對兩種處理過的注射器內(nèi)表面進(jìn)行檢查。斯蒂瓦那托集團(tuán) Alba® 涂層的基本形態(tài)不會發(fā)生重大變化，而標(biāo)準(zhǔn)注射器中的硅油涂層會隨時間的推移發(fā)生明顯變化。

 

結(jié)論

 

盡管傳統(tǒng)硅油技術(shù)已在市場應(yīng)用多年，但隨著生物藥物（如單克隆抗體和重組蛋白）的日益普及，有必要開發(fā)新的涂層技術(shù)，以確?；颊甙踩⑺幤矾熜Ш徒o藥裝置順暢。因此，改進(jìn)涂層技術(shù)（用于眼科的0.5ml 或 1ml 注射器和皮下注射用1mL 和 2.25mL 注射器）至關(guān)重要，有助于確保制藥企業(yè)和患者從新療法中獲得最大受益。

 

參考文獻(xiàn)

 

1. ICH, Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Drug Products, Step 5 version (2003).ICH, Q1A  (R2) 新原料藥和藥品的穩(wěn)定性測試，第5步，版本(2003).

2. G.H. Shi et al., PDA J. Pharm. Sci. Tech.72 (1) 50-61 (2018).G.H. Shi 等., PDA J. Pharm.Sci. Tech.72 (1) 50-61 (2018).

3. USP, USP General Chapter <787>, “Subvisible Particulate Matter in Therapeutic Protein Injections” (US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2014).USP，USP通論 <1787> “治療性蛋白注射液中的亞可見顆粒物”（美國藥典公約，馬里蘭州羅克維爾，2014）。