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不同驗(yàn)證對(duì)象的驗(yàn)證策略通常分為以下幾類：

 

1、廠房/設(shè)備/公用工程驗(yàn)證策略

 

依據(jù)設(shè)備清單、工藝流程圖潔凈分區(qū)圖、空調(diào)系統(tǒng)原理圖、水系統(tǒng)P&ID圖等資料進(jìn)行系統(tǒng)影響性劃分和評(píng)估；根據(jù)評(píng)估的理由，對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行分類（直接影響、間接影響系統(tǒng)或無(wú)影響系統(tǒng)），并對(duì)分類結(jié)果進(jìn)行審核和批準(zhǔn)；系統(tǒng)影響性評(píng)估的結(jié)果能給驗(yàn)證提供一個(gè)基礎(chǔ)，哪些系統(tǒng)僅服從于GEP進(jìn)行調(diào)試，哪些系統(tǒng)還需要額外的確認(rèn)工作。直接影響系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和實(shí)施應(yīng)符合GEP要求，另外也要服從GMP規(guī)范；間接或無(wú)影響系統(tǒng)僅需要遵循GEP的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)、安裝和調(diào)試。

 

 

圖1 廠房/設(shè)備/公用工程確認(rèn)策略

 

在整個(gè)驗(yàn)證流程內(nèi)應(yīng)采用基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，各階段風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法詳見(jiàn)本書(shū)相關(guān)章節(jié)的描述。此外，推薦在驗(yàn)證周期中采用調(diào)試和確認(rèn)整合的方法，這樣能減少確認(rèn)的時(shí)間和花費(fèi)。調(diào)試和確認(rèn)關(guān)系、GEP和調(diào)試工作的要素，應(yīng)該為直接影響系統(tǒng)確認(rèn)工作的成功提供支持，而成功的確認(rèn)工作是工藝驗(yàn)證成功的基礎(chǔ)。在驗(yàn)證總計(jì)劃中應(yīng)當(dāng)描述各階段的先決條件、執(zhí)行流程、關(guān)鍵的可接受標(biāo)準(zhǔn)，各驗(yàn)證階段的具體指導(dǎo)，如果有相關(guān)驗(yàn)證管理體系SOP，可以直接引用，而不用進(jìn)行詳細(xì)描述。

獨(dú)立的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)由于其復(fù)雜性，通常在以上確認(rèn)流程外還需要額外的活動(dòng)，此處不再贅述，參見(jiàn)本書(shū)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證章節(jié)。

 

2、實(shí)驗(yàn)室用儀器和設(shè)備驗(yàn)證策略

 

分析儀器及根據(jù)它們的復(fù)雜程度和實(shí)際使用目的進(jìn)行分類，確定確認(rèn)活動(dòng)。

 

 

圖2 分析儀器及其輔助設(shè)備驗(yàn)證策略

 

分析儀器及其輔助設(shè)備確認(rèn)可分成幾個(gè)階段：設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ），安裝確認(rèn)（IQ），運(yùn)行確認(rèn)（OQ），性能確認(rèn)（PQ）。按照美國(guó)藥典（United States Pharmacopeia, USP）<1058>的要求，將分析儀器和檢驗(yàn)的輔助設(shè)備分為A、B、C三類：

A類通常指沒(méi)有測(cè)量能力或有校準(zhǔn)要求的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備，其中制造商對(duì)基本功能的標(biāo)準(zhǔn)作為用戶需求被接受。A類設(shè)備與用戶需求的符合性可以通過(guò)目視觀察其操作來(lái)確認(rèn)，并以文件記錄，不需要獨(dú)立的確認(rèn)過(guò)程。

B類通常包括提供測(cè)量所得數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備和儀器，以及控制需要校準(zhǔn)的物理參數(shù)（例如溫度、壓力）的設(shè)備，其中用戶需求通常與制造商的功能標(biāo)準(zhǔn)和操作限度相同。B類儀器或設(shè)備對(duì)用戶需求的符合性是按照該儀器或設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作程序來(lái)測(cè)定的，并在IQ和OQ中以文件記錄。

C類通常包括具有計(jì)算機(jī)化分析系統(tǒng)的分析儀器，其功能、操作和性能限度應(yīng)該符合特定分析需求。C類儀器對(duì)用戶需求的符合性通過(guò)具體的功能測(cè)試和性能測(cè)試來(lái)測(cè)定。C類儀器應(yīng)進(jìn)行完整的確認(rèn)。

 

3、分析方法驗(yàn)證策略

 

產(chǎn)品中間檢測(cè)，放行檢測(cè)和穩(wěn)定性試驗(yàn)的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)正確選擇和驗(yàn)證以保障數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。針對(duì)方法來(lái)源、適用范圍、預(yù)期使用目的、產(chǎn)品屬性及實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行能力進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，進(jìn)而選擇執(zhí)行分析方法確認(rèn)、驗(yàn)證或轉(zhuǎn)移程序。分析方法應(yīng)在使用前進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證和確認(rèn)。必須要有資料來(lái)論證所用的分析方法是符合準(zhǔn)確度和可靠性標(biāo)準(zhǔn)的。分析方法驗(yàn)證是論證某一分析方法適用于其用途的過(guò)程。

當(dāng)國(guó)內(nèi)外或制藥領(lǐng)域內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)有公布的標(biāo)準(zhǔn)方法時(shí)應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)方法。例如歐洲藥典，中國(guó)藥典和美國(guó)藥典等。

只有當(dāng)替代分析方法相當(dāng)于或優(yōu)于法定分析方法時(shí)，才可以應(yīng)用驗(yàn)證過(guò)的替代分析方法。

當(dāng)沒(méi)有可選的標(biāo)準(zhǔn)方法時(shí)，可以使用著名技術(shù)機(jī)構(gòu)或者個(gè)人發(fā)布的方法。

 

分析方法驗(yàn)證應(yīng)遵循相關(guān)的SOP。驗(yàn)證程序可分為如下四個(gè)階段：

 

定義方法范圍

確定驗(yàn)證參數(shù)和限度

驗(yàn)證測(cè)試

制定常規(guī)分析質(zhì)量控制計(jì)劃

 

4、清潔驗(yàn)證

 

清潔驗(yàn)證的成功執(zhí)行可表了與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備、系統(tǒng)或設(shè)施的標(biāo)準(zhǔn)清洗程序能夠保證上一產(chǎn)品活性成分和可能的殘留物或潛在的微生物污染在預(yù)先所規(guī)定的可接受范圍內(nèi)，防止出現(xiàn)能夠?qū)ο乱簧a(chǎn)產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量帶來(lái)交叉污染，證明設(shè)備的清洗程序的適用性，同時(shí)也給生產(chǎn)帶來(lái)一定的指導(dǎo)意義。

清潔程序的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進(jìn)行清潔，則可選擇有代表性的產(chǎn)品作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來(lái)選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。

通常，只需對(duì)接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面進(jìn)行清潔驗(yàn)證，對(duì)于非直接接觸，但產(chǎn)品有可能會(huì)移動(dòng)進(jìn)去的部位，也要進(jìn)行考慮，如封口、法蘭、攪拌軸、烘箱風(fēng)扇、加熱元件等。

在清潔驗(yàn)證中要對(duì)清潔周期進(jìn)行考察，并對(duì)清潔前設(shè)備的最長(zhǎng)保留時(shí)間，清潔后干凈設(shè)備最長(zhǎng)的保留時(shí)間進(jìn)行確認(rèn)。

清潔驗(yàn)證至少要進(jìn)行連續(xù)三次成功的驗(yàn)證。

 

5、工藝驗(yàn)證

 

工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。包括新工藝的首次驗(yàn)證，變更工藝后的驗(yàn)證和再驗(yàn)證。驗(yàn)證的方式包含前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證和再驗(yàn)證。

在開(kāi)始工藝驗(yàn)證活動(dòng)前，應(yīng)當(dāng)完成適當(dāng)?shù)年P(guān)鍵設(shè)備和輔助系統(tǒng)的確認(rèn)。應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過(guò)驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。

應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無(wú)關(guān)的參數(shù)（如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)），無(wú)需列入工藝驗(yàn)證中。

應(yīng)當(dāng)對(duì)工藝進(jìn)行挑戰(zhàn)，對(duì)于所有還未到達(dá)“最差情況”的情形都要進(jìn)行理由說(shuō)明。為了對(duì)“最差情況”進(jìn)行驗(yàn)證，可以考慮對(duì)產(chǎn)品/工藝進(jìn)行分組。當(dāng)“最差情況”不能被模擬時(shí)，則應(yīng)當(dāng)要確定所做分組的理由。

 

6、包裝驗(yàn)證

 

進(jìn)行內(nèi)包裝時(shí)，設(shè)備工藝參數(shù)的變化可能對(duì)包裝的完整性與相應(yīng)功能有重大影響，如：泡罩板、小袋、無(wú)菌部件，因此應(yīng)對(duì)成品和散裝產(chǎn)品的內(nèi)包裝和外包裝設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)。應(yīng)對(duì)上述內(nèi)包裝設(shè)備的關(guān)鍵工藝參數(shù)所設(shè)定的最小與最大運(yùn)行范圍進(jìn)行確認(rèn)，如溫度、設(shè)備速度、密封壓力或其它任何因素。

包裝驗(yàn)證可以單獨(dú)進(jìn)行驗(yàn)證，亦可將確認(rèn)項(xiàng)目體現(xiàn)在包裝設(shè)備的性能確認(rèn)和工藝驗(yàn)證中。

 

7、運(yùn)輸驗(yàn)證

 

運(yùn)輸驗(yàn)證是以書(shū)面文件證明運(yùn)輸能夠保證產(chǎn)品完整的到達(dá)目的地，且對(duì)其安全性、藥效或質(zhì)量沒(méi)有影響。運(yùn)輸過(guò)程中有特殊溫濕度環(huán)境要求的物料、產(chǎn)品，需要通過(guò)過(guò)程監(jiān)測(cè)驗(yàn)證證明既定條件符合物料、產(chǎn)品的運(yùn)輸要求。

在進(jìn)行運(yùn)輸驗(yàn)證前，必須完成前提條件的確認(rèn)：經(jīng)確認(rèn)的運(yùn)輸材料、溫度監(jiān)測(cè)設(shè)施、合格的物流服務(wù)商以及對(duì)運(yùn)輸路線、運(yùn)輸配置、運(yùn)輸時(shí)間、中間儲(chǔ)存、運(yùn)輸物料、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響、儲(chǔ)存級(jí)別、氣候區(qū)域等應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

 

8、其他

 

制藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)具體的驗(yàn)證范圍制定補(bǔ)充其他的驗(yàn)證活動(dòng)，如：

 

消毒劑消毒效力驗(yàn)證

潔凈區(qū)消毒效果確認(rèn)

過(guò)濾器驗(yàn)證

更衣程序驗(yàn)證，等

 

在驗(yàn)證總計(jì)劃中應(yīng)對(duì)其他驗(yàn)證的方法進(jìn)行概述。