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近期，重慶醫(yī)科大學(xué)黃偉/羅小輯主任和上海交大崔文國教授聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過非共價(jià)相互作用將負(fù)載塞來昔布（CLX）的陽離子脂質(zhì)體分散在透明質(zhì)酸（HA）動態(tài)共價(jià)交聯(lián)水凝膠中，從而構(gòu)建了兼具剪切響應(yīng)性邊界潤滑作用和抗炎作用的可注射、自愈合水凝膠，并用于骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷修復(fù)。

01研究內(nèi)容簡介

良好的潤滑對生物界面（如關(guān)節(jié)軟骨、皮膚等）的正常運(yùn)作至關(guān)重要，而生物潤滑失效將會導(dǎo)致生物界面的摩擦系數(shù)（COF）增加，從而引發(fā)一系列的并發(fā)癥（如骨關(guān)節(jié)炎、干皮病等）。水凝膠是一種能吸收和保存大量水的具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的柔軟材料，能在表面形成流體潤滑膜，并在摩擦過程中通過膜內(nèi)壓支持載荷，避免摩擦表面的直接接觸，從而降低摩擦系數(shù)。由于其良好的生物相容性，水凝膠被廣泛應(yīng)用于生物界面潤滑當(dāng)中。然而，水凝膠的力學(xué)強(qiáng)度通常較低，在高負(fù)載的生物摩擦界面中（如關(guān)節(jié)面）容易發(fā)生嚴(yán)重的變形，表面及內(nèi)部的水分容易被擠出，流體潤滑膜無法維持，從而導(dǎo)致潤滑性能降低。因此，如何提高水凝膠在關(guān)節(jié)等摩擦界面中的潤滑性能是當(dāng)下急需突破的瓶頸。

既往研究發(fā)現(xiàn)，在水凝膠中摻入脂質(zhì)體能夠在表面形成邊界潤滑層，進(jìn)而發(fā)揮潤滑作用。然而，當(dāng)表面的邊界潤滑層在剪切作用下遭到破壞時(shí)，其潤滑性能將大大下降。該研究通過席夫堿反應(yīng)將醛基化透明質(zhì)酸（HA-CHO）和胺化透明質(zhì)酸（HA-ADH）進(jìn)行結(jié)合，形成以亞胺鍵為交聯(lián)結(jié)構(gòu)的HA水凝膠，進(jìn)一步與負(fù)載塞來昔布（CLX）的陽離子脂質(zhì)體進(jìn)行非共價(jià)結(jié)合，從而構(gòu)建了兼具剪切響應(yīng)性邊界潤滑作用和抗炎作用的脂質(zhì)體-透明質(zhì)酸水凝膠（CLX@Lipo@HA-gel），為生物潤滑和骨關(guān)節(jié)炎的治療提供了一種新思路。（圖1）

圖1：（A）CLX@Lipo@HA-gel的制備過程；（B）CLX@Lipo@HA-gel的應(yīng)用

研究結(jié)果顯示，利用薄膜分散法制備的脂質(zhì)體呈橢圓囊狀結(jié)構(gòu)，具有良好的分散性，且?guī)д?。將HA-CHO、HA-ADH以及脂質(zhì)體進(jìn)行混合，發(fā)現(xiàn)該混合體系能夠在常溫下迅速成膠，并且通過SEM能夠在表面可以觀察到散在的大小不一的脂質(zhì)體微儲蓄池。此外，該水凝膠還具有良好的可注射性，并顯示出典型的剪切稀化行為，提示該水凝膠的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)能夠在剪切作用下發(fā)生改變，這將有助于脂質(zhì)體微儲蓄池在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中遷移。（圖2）

圖2：（A）脂質(zhì)體的TEM圖；（B）脂質(zhì)體的粒徑分布圖；（C）脂質(zhì)體的Zeta電位圖；（D）HA-CHO、HA-ADH、脂質(zhì)體、Lipo@HA-pregel 和 Lipo@HA-gel；（E）Lipo@HA-gel的激光共聚焦圖像；（F）Lipo@HA-gel 的 Z-stack 熒光圖像；（G）HA-gel的SEM圖；（H）Lipo@HA-gel 的SEM圖；（I）Lipo@HA-gel的注射器注射實(shí)驗(yàn)；（J）Lipo@HA-gel在不同剪切速率下的粘度

該研究在相同條件下對PBS、HA-gel和Lipo@HA-gel進(jìn)行了摩擦實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Lipo@HA-gel具有良好的潤滑性能，并且能夠響應(yīng)剪切將內(nèi)部的脂質(zhì)體微儲蓄池暴露于表面形成邊界潤滑層，進(jìn)而在發(fā)揮穩(wěn)定的潤滑作用。（圖3）

圖3：（A）PBS、HA-gel和 Lipo@HA-gel的COF-時(shí)間曲線；（B）PBS、HA-gel和 Lipo@HA-gel的COF柱狀圖；（C）不銹鋼板磨損痕跡的明場圖像；（D）PBS、HA-gel和 Lipo@HA-gel的磨痕寬度測定；（E）HA-gel的COF-時(shí)間曲線；（F）HA-gel的潤滑示意圖；（G）Lipo@HA-gel的COF-時(shí)間曲線；（H）Lipo@HA-gel的潤滑示意圖；（I）磨損HA-gel的SEM圖；（J）磨損Lipo@HA-gel的SEM圖

對造模后8周的膝關(guān)節(jié)標(biāo)本進(jìn)行了HE染色、甲苯胺藍(lán)染色以及番紅-固綠染色，發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組的關(guān)節(jié)軟骨完整光滑，細(xì)胞分布均勻。而PBS組的關(guān)節(jié)軟骨則磨損嚴(yán)重、軟骨層變薄、細(xì)胞數(shù)目變少，Mankin評分明顯低于假手術(shù)組。相比之下，CLX@Lipo@HA-gel組的關(guān)節(jié)軟骨較為完整光滑，細(xì)胞分布較均勻，且Mankin評分明顯高于PBS組，與假手術(shù)組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（圖4）

圖4：（A）HE染色、甲苯胺藍(lán)染色和番紅-固綠染色的代表性圖像；（B）關(guān)節(jié)軟骨的Mankin組織學(xué)評分

綜上，通過將負(fù)載CLX的脂質(zhì)體以微儲蓄池的形式分散在HA動態(tài)共價(jià)交聯(lián)水凝膠中，構(gòu)建了一種可注射的具有剪切響應(yīng)性邊界潤滑作用的載藥水凝膠。該水凝膠能夠在剪切作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)重排，同時(shí)將內(nèi)部的脂質(zhì)體微儲蓄池暴露于對偶面形成邊界潤滑層，通過邊界潤滑作用來緩解軟骨磨損。此外，除了作為單純的生物潤滑劑，該水凝膠還能作為穩(wěn)定的載藥系統(tǒng)，通過持續(xù)緩慢釋放CLX來抑制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解，為骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷治療提供了一種新策略。同時(shí)，該策略也為水凝膠在生物潤滑領(lǐng)域中的應(yīng)用提供了一種新思路。