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摘要

某腸溶制劑，CDE審評(píng)意見(jiàn)提出“該腸溶制劑，沒(méi)有對(duì)溶出曲線的結(jié)果進(jìn)行有效評(píng)價(jià)，請(qǐng)結(jié)合FDA、EMA、PMDA和NMPA等相關(guān)要求進(jìn)行補(bǔ)充評(píng)價(jià)”。本文對(duì)各國(guó)官方指導(dǎo)原則的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行匯總并結(jié)合具體案例進(jìn)行了分析，不足和缺陷之處，望同行批評(píng)指正。

一、各國(guó)官方對(duì)溶出曲線相似性評(píng)估的相關(guān)規(guī)定

美國(guó)、歐盟、日本和中國(guó)為ICH成員國(guó)，我國(guó)藥品注冊(cè)技術(shù)方面相關(guān)要求也全面接軌國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于藥品研究的體外評(píng)價(jià)，各國(guó)均出臺(tái)了相關(guān)指導(dǎo)原則，對(duì)于溶出曲線部分，中國(guó)和美國(guó)、歐盟的相關(guān)要求大致相同，日本則基于具體溶出情況更加細(xì)化，可操作性更強(qiáng)。

關(guān)于溶出曲線f2相似因子的相關(guān)要求，本文進(jìn)行了總結(jié)歸納，如下表所示：

二、PMDA《仿制藥生物等效性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則》對(duì)于口服普通制劑溶出曲線相似的相關(guān)規(guī)定

目前國(guó)內(nèi)口服普通制劑溶出曲線通常均要求最大溶出值達(dá)到85%以上，但對(duì)于某些腸溶制劑，在特定溶出液中無(wú)法達(dá)到相關(guān)要求，個(gè)人認(rèn)為可以參照PMDA的相關(guān)要求，進(jìn)行評(píng)價(jià)，PMDA相關(guān)要求如下表所示：

三、具體案例

某腸溶制劑，正式BE已通過(guò)，但參比與自制在pH6.0溶出介質(zhì)中溶出數(shù)據(jù)如下表所示：

結(jié)論：該腸溶制劑溶出曲線與參比相似且在穩(wěn)定性考察期間未有明顯變化。

四、問(wèn)題討論

一般情況下，當(dāng)兩條溶出曲線相似因素（f2）不小于50時(shí)，認(rèn)為溶出曲線相似，但對(duì)于某種特定制劑，當(dāng)在某種pH介質(zhì)中，如果f2小于50，并不意味著與參比的生物不等效，應(yīng)參照PMDA的相關(guān)要求并結(jié)藥物的BCS分類(lèi)、pKa、生物利用度、吸收部位等做出判斷，但在穩(wěn)定性期間應(yīng)進(jìn)行自身溶出曲線相似性對(duì)比，判斷隨著時(shí)間的變化樣品的溶出行為是否發(fā)生了改變。由于該腸溶制劑45min最大溶出量低于75%，根據(jù)EMA 《Reflection paperon the dissolution specification for generic solid oral immediate releaseproducts with systemic action》的相關(guān)規(guī)定，建議質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度的制定采用兩點(diǎn)法(15min和30、45或60min)以覆蓋溶出度范圍并確保溶出量。

五、參考文獻(xiàn)

[1] 日本-生物利用度試驗(yàn)指導(dǎo)原則

[2] 口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

[3] 普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

[4] Guidancefor IndustryDissolution Testing of ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms

[5] EMA《Reflection paperon the dissolution specification for generic solid oral immediate releaseproducts with systemic action》