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一、概述

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 2021 年 2 月發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，規(guī)定口服固體制劑的多種藥學(xué)變更情形均需進(jìn)行變更前后樣品的溶出曲線(xiàn)對(duì)比研究，如變更制劑處方中的輔料的重大變更、中等變更及部分微小變更，變更生產(chǎn)工藝的重大變更、中等變更，變更生產(chǎn)地址，變更生產(chǎn)批量，變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，變更可能影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的原料藥的晶型、粒度等，增加規(guī)格等。變更前后溶出曲線(xiàn)不一致的，均應(yīng)按照重大變更申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)研究資料進(jìn)行綜合評(píng)估。為更好地指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行藥學(xué)變更研究，統(tǒng)一技術(shù)要求，對(duì)該指導(dǎo)原則中溶出曲線(xiàn)的研究進(jìn)行解讀。國(guó)內(nèi)已發(fā)布的個(gè)藥指導(dǎo)原則規(guī)定了溶出曲線(xiàn)研究的，應(yīng)參考執(zhí)行，個(gè)藥指導(dǎo)原則未明確部分可參考本問(wèn)答執(zhí)行。如變更前產(chǎn)品為基于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)等豁免生物等效性試驗(yàn)上市的藥物，變更后仍需符合相關(guān)的豁免原則（如，ICH M9 等）。注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度檢查方法應(yīng)在注冊(cè)上市時(shí)進(jìn)行了科學(xué)的研究。有些上市較早的口服固體制劑的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有溶出度檢查項(xiàng)，申請(qǐng)人在進(jìn)行變更時(shí)，需進(jìn)行相應(yīng)的研究，擬定合理的檢測(cè)方法。本問(wèn)答是基于當(dāng)前的認(rèn)知，如有更合理的方法，可進(jìn)一步完善。

二、普通口服固體制劑的溶出曲線(xiàn)研究

1.研究樣品如何選擇

建議選擇變更后三批樣品與變更前樣品的代表性批次（如臨床試驗(yàn)批、BE 批或其他代表性批次）進(jìn)行對(duì)比研究。

2.溶出介質(zhì)如何選擇

建議至少在三種溶出介質(zhì)（0.1mol/L 鹽酸或 pH1.2 鹽酸、pH4.5 緩沖液、pH6.8 緩沖液）中進(jìn)行研究。如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（指注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)所用介質(zhì)）與以上介質(zhì)不同，需增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)研究。對(duì)于溶解度受 pH 值影響較大的藥物，可能還需要在更多種 pH 值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。溶出介質(zhì)的配制建議參考《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中可能含有少量表面活性劑，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不建議添加表面活性劑，需提供不加表面活性劑的溶出曲線(xiàn)研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行相似性評(píng)估。如變更前后溶出曲線(xiàn)不相似，需考慮進(jìn)行生物等效性研究。

3.裝置及轉(zhuǎn)速如何選擇

建議采用籃法，轉(zhuǎn)速為每分鐘 100 轉(zhuǎn)，或槳法，轉(zhuǎn)速為每分鐘 50 轉(zhuǎn)。如在槳法每分鐘 50 轉(zhuǎn)觀察到高變異或堆積效應(yīng)，推薦使用籃法每分鐘 100 轉(zhuǎn)。如經(jīng)過(guò)充分論證，也可考慮使用其他方法（例如，使用沉降籃或其他適當(dāng)方法）解決堆積效應(yīng)等問(wèn)題，應(yīng)提供全部的試驗(yàn)結(jié)果。某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)的轉(zhuǎn)速可能與以上不同，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不建議調(diào)整轉(zhuǎn)速。

4.溶出介質(zhì)的體積、溫度、樣品數(shù)量等如何選擇

建議溶出介質(zhì)的體積采用 900ml 或更少（建議使用注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)所選擇的體積），溶出介質(zhì)的溫度為 37±0.5℃，每次溶出曲線(xiàn)測(cè)定應(yīng)使用至少 12 個(gè)制劑單位。

5.溶出曲線(xiàn)具有規(guī)格依賴(lài)性的藥物如何進(jìn)行不同規(guī)格的溶出曲線(xiàn)對(duì)比研究

受濃度梯度的影響，不同規(guī)格藥物的體外溶出曲線(xiàn)可能不相似，如能夠證明該結(jié)果僅與原料藥的特性溶解度有關(guān)，與制劑的處方和工藝無(wú)關(guān)（如：參比制劑各規(guī)格間也存在類(lèi)似的溶出行為等），則可以在相同劑量下進(jìn)行溶出曲線(xiàn)對(duì)比（如，采用 2 片 5mg 規(guī)格與 1 片 10mg 規(guī)格進(jìn)行對(duì)比）。

6.溶出曲線(xiàn)取樣點(diǎn)如何選擇以及溶出曲線(xiàn)相似性如何評(píng)價(jià)

建議參考《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究。

（1）取樣點(diǎn)的選擇：應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)變更前后樣品的溶出曲線(xiàn)進(jìn)行測(cè)定，兩條曲線(xiàn)的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。建議選擇有代表性的取樣點(diǎn)，如：在 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分鐘取樣（建議可根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直到藥物溶出 90%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)（溶出平臺(tái)是指連續(xù)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)任意兩點(diǎn)之間溶出量相差不超過(guò) 5%，如連續(xù)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出量均在 30%-35%之間）。建議 15 分鐘及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間為必須的取樣點(diǎn)，高溶解性藥物首個(gè)取樣點(diǎn)不超過(guò) 10 分鐘。

（2）計(jì)算溶出曲線(xiàn)的相似性：通常應(yīng)采用所有的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，不得挑選數(shù)據(jù)（例如，跳過(guò)一個(gè)取樣點(diǎn)的數(shù)據(jù)選擇后面的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)），同時(shí)應(yīng)符合計(jì)算相似性的要求，并論證其合理性。

當(dāng)采用非模型依賴(lài)的相似因子法計(jì)算相似性時(shí)，藥物溶出量超過(guò) 85%的取樣點(diǎn)或平臺(tái)期取樣點(diǎn)不超過(guò)一個(gè)，即兩個(gè)樣品中任何一個(gè)樣品的溶出量超過(guò) 85%或達(dá)到平臺(tái)期后，不再計(jì)算后面的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)。第一個(gè)取樣點(diǎn)的溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過(guò) 20%，其余時(shí)間點(diǎn)的溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過(guò) 10%；當(dāng)受試制劑和參比制劑在 15 分鐘溶出量均≥85%時(shí)，可認(rèn)為兩者溶出相似，無(wú)需進(jìn)行 f2 的比較。

當(dāng)批內(nèi)藥物溶出量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不符合非模型依賴(lài)的相似因子法的要求時(shí)，可考慮采用非模型依賴(lài)多變量置信區(qū)間法、f2 bootstrap 法、模型依賴(lài)法等方法計(jì)算相似性，取樣點(diǎn)規(guī)則同上。

三、緩控釋制劑及腸溶制劑的溶出曲線(xiàn)研究

除取樣點(diǎn)和腸溶制劑的溶出介質(zhì)外，其余建議參考上述普通口服固體制劑的研究及相似性評(píng)價(jià)方法，并結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行研究。

腸溶制劑的溶出介質(zhì)：建議先在 0.1mol/L 鹽酸或 pH1.2鹽酸中考察 2 小時(shí)，然后再在 pH6.8 緩沖液中考察藥物釋放情況。另外，還建議考察在 pH4.5 介質(zhì)中的釋放情況。如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)與以上介質(zhì)不同，需增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)研究。

取樣點(diǎn)：對(duì)于緩控釋制劑，建議選擇有代表性的取樣點(diǎn)，如在 1、2、4 小時(shí)取樣（或可根據(jù)產(chǎn)品特性選擇適宜的取樣點(diǎn)），4 小時(shí)后每間隔 2 小時(shí)取樣，或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直至藥物釋放 80%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)。

對(duì)于腸溶制劑，建議在 0.1mol/L 鹽酸或 pH1.2 鹽酸中考察 2 小時(shí)，在緩沖液中 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分鐘取樣（建議根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直至藥物釋放 80%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)。

四、參考文獻(xiàn)

（2）Implementing the additional strength biowaiver for generics：EMA recommended approaches and challenges for a US-FDA submission. J.-M. Cardot et al.，European Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2018) 399–408