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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-11-15 22:15
隨著國家對(duì)醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域投入的持續(xù)加大、醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的不斷深入，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)經(jīng)過多年的調(diào)整優(yōu)化，已進(jìn)入到較為成熟的階段，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也成為國民經(jīng)濟(jì)中發(fā)展最快的行業(yè)之一。
中國藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《2019年中國藥學(xué)會(huì)醫(yī)院用藥監(jiān)測報(bào)告》中指出，近5年來全國各級(jí)醫(yī)院用藥劑型中使用金額占比最高的為注射劑。
注射劑系指原料藥與適宜輔料制成的供注入體內(nèi)的無菌液體制劑，給藥劑量精準(zhǔn)、起效迅速、可避免首過效應(yīng)，臨床應(yīng)用廣泛。
但同時(shí)因其獨(dú)特的給藥方式與藥效發(fā)揮特點(diǎn)，注射劑常被認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)程度最高的劑型之一，其質(zhì)量安全性歷來被各國藥品監(jiān)督管理部門所重視。
本文通過對(duì)1995年以來《中華人民共和國藥典》（ChP）附錄、制劑通則中有關(guān)注射劑收載內(nèi)容的回顧，比較注射劑收載內(nèi)容的變化，特別是必檢項(xiàng)下的增修訂內(nèi)容，解讀ChP對(duì)提高注射劑質(zhì)量要求的路徑；并介紹“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）”理念在注射劑研發(fā)中的應(yīng)用過程和應(yīng)用前景。
1 ChP注射劑通則增修訂的歷史沿革
隨著改革開放的不斷深入，中國特色社會(huì)主義進(jìn)入新時(shí)代，國家先后實(shí)施藥品審評(píng)審批制度改革、“健康中國2030”戰(zhàn)略等重大舉措，以滿足人民日益增長的美好生活的需要。
ChP作為我國保障藥品質(zhì)量的法定標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過多年的調(diào)整、增修訂，在沿用一貫的“原則性要求+必檢項(xiàng)”的敘述模式下，標(biāo)準(zhǔn)體系不斷完善、整體水平不斷提高，極大地保障了國民用藥水平。
其中，注射劑項(xiàng)目在每次ChP增修訂過程中均有一定程度上體例格式的變動(dòng)。
自1995年以來，ChP附錄、制劑通則中注射劑必檢項(xiàng)下項(xiàng)目（即描述為“除另有規(guī)定外，注射劑應(yīng)進(jìn)行以下相應(yīng)檢查”）增修訂情況如表1所示。
必檢項(xiàng)目的增多體現(xiàn)出人們對(duì)注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求提高了，如在2000年版中新增“熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素”、“不溶性微粒”兩項(xiàng)檢測項(xiàng)目，2005年版中新增“可見異物”，2010年版中新增“滲透壓摩爾濃度”。
隨著中藥現(xiàn)代化步伐的加快，中藥注射劑走入了大眾的視野。但隨之而來頻發(fā)的臨床應(yīng)用不良事件又讓患者望而卻步。
2015年版ChP在有機(jī)整合2010年版一、二、三部內(nèi)容的基礎(chǔ)上，根據(jù)中藥特點(diǎn)，重點(diǎn)加大了對(duì)礦物質(zhì)藥物中重金屬及有害元素的控制。
2020年版ChP則聚焦藥品生產(chǎn)企業(yè)在ChP執(zhí)行過程中的難點(diǎn)，對(duì)原有表述方式進(jìn)行了修正和規(guī)范，如2015年版必檢項(xiàng)下“裝量檢查”部分，標(biāo)示量與標(biāo)示裝量這2個(gè)概念較為模糊：
裝量檢查時(shí)油溶液、乳狀液或混懸液“每只（瓶）的裝量均不得少于其標(biāo)示量”、生物制品多劑量供試品的單次劑量不低于“標(biāo)示量”、預(yù)裝式注射器和彈筒式裝置的供試品“按單劑量供試品要求進(jìn)行裝量檢查，應(yīng)不低于標(biāo)示量”。
新版藥典修正了上述3處的模糊表述，明確檢查時(shí)裝量應(yīng)與標(biāo)示裝量進(jìn)行比較，進(jìn)一步完善了注射劑必檢項(xiàng)下內(nèi)容，提高了ChP的可執(zhí)行性，對(duì)我國制藥生產(chǎn)水平的發(fā)展起到了積極推動(dòng)作用。
在原則性要求模塊，ChP立足于當(dāng)下藥品研發(fā)新形勢，聚焦國內(nèi)外制藥行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及先進(jìn)指導(dǎo)原則，不斷與時(shí)俱進(jìn)，規(guī)范國內(nèi)藥品生產(chǎn)市場。
2005年版中新增對(duì)注射劑亞劑型“乳液型注射液”的質(zhì)量要求——“乳液型注射液不得有相分離現(xiàn)象”，同時(shí)規(guī)范抑菌劑的使用，降低注射劑使用風(fēng)險(xiǎn)。
2006年4月，齊齊哈爾第二制藥有限公司因使用二甘醇代替原處方中的丙二醇而生產(chǎn)出的假“亮菌甲素”致人死亡事件震驚全國。
同年8月，安徽華源生物藥業(yè)有限公司的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（“欣弗注射液”），因生產(chǎn)時(shí)擅自修改滅菌工藝導(dǎo)致制劑“熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素”不合格，引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
兩起藥物不良事件的發(fā)生暴露出注射劑的使用安全性問題。
因此，2010年版ChP中明確規(guī)定“注射劑必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性檢查，如異常毒性、過敏反應(yīng)、溶血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等，均應(yīng)符合要求”，將安全性檢查上升為法定規(guī)范，有效規(guī)避了上述藥品不良事件的發(fā)生。
2015年版ChP在上版基礎(chǔ)上進(jìn)行整合，解決了長期以來注射劑通用檢測方法不統(tǒng)一、內(nèi)容冗雜等問題；
2020年版又以其為基礎(chǔ)，進(jìn)一步明確了注射劑的定義，將原在“生產(chǎn)與貯藏”環(huán)節(jié)中的“乳狀液型注射液，不得用于椎管注射?；鞈倚妥⑸湟翰坏糜糜陟o脈注射或椎管內(nèi)注射”的要求提至定義環(huán)節(jié)。
同時(shí)2020年版ChP進(jìn)一步強(qiáng)化了藥品質(zhì)量全生命周期監(jiān)管的理念，如在上版“注射劑原輔料要求、生產(chǎn)與貯藏期間的注意事項(xiàng)”主要內(nèi)容的基礎(chǔ)上，新增“一般制備工藝”要求，加強(qiáng)了對(duì)生產(chǎn)源頭和生產(chǎn)過程的質(zhì)量安全控制；
新增“注射用無菌粉末配制成注射液后應(yīng)符合注射劑的要求”、“注射用濃溶液稀釋后應(yīng)符合注射劑的要求”，引導(dǎo)企業(yè)關(guān)注注射用無菌粉末和注射用濃溶液配制成注射劑時(shí)的質(zhì)量控制問題。
提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量，讓人民群眾用上好藥，是滿足人民群眾美好生活向往的需要；提升藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范藥品市場，是ChP增修訂的目標(biāo)；從法規(guī)層面上更大程度地保障注射劑安全，是每一版ChP注射劑部分增修訂的主線內(nèi)容之一。
注射劑質(zhì)量管理也應(yīng)是各藥品生產(chǎn)企業(yè)需要著重思考與努力的方向。
2 注射劑開發(fā)中的QbD理念
2015年版ChP收錄的注射劑相關(guān)內(nèi)容為注射劑通則、注射劑有關(guān)物質(zhì)檢查法和注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則，分別對(duì)注射劑的原輔料要求、生產(chǎn)與貯藏期間的注意事項(xiàng)以及注射劑有關(guān)物質(zhì)和安全性檢查項(xiàng)進(jìn)行了簡要描述，主要采用最終產(chǎn)品質(zhì)量控制的形式在一定程度上保障注射劑的安全性和有效性，但對(duì)注射劑生產(chǎn)過程控制的指導(dǎo)少有涉及且不完整，難以滿足對(duì)注射劑質(zhì)量全生命周期監(jiān)管的要求。
在新版藥典增修訂過程中，新增注射劑一般制備工藝內(nèi)容，規(guī)范注射劑的生產(chǎn)過程，指導(dǎo)制劑生產(chǎn)企業(yè)科學(xué)地設(shè)計(jì)工藝流程，將關(guān)注點(diǎn)由最終產(chǎn)品質(zhì)量控制逐漸轉(zhuǎn)移至過程中質(zhì)量控制，引導(dǎo)企業(yè)健全質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)體系，加強(qiáng)對(duì)注射劑質(zhì)量的全生命周期監(jiān)管。
新版藥典中的“過程管理”與“全生命周期監(jiān)管”這一試水與QbD理念不謀而合。
QbD理念是在2004年美國FDA發(fā)布的文件《Pharmaceutical CGMPs for the 21st century-a risk based approach》中正式提出的。隨后，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）將其納入藥品質(zhì)量體系。
QbD是一種系統(tǒng)性的貫穿藥品全生命周期的研發(fā)方法，它基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與知識(shí)管理，在對(duì)產(chǎn)品和工藝準(zhǔn)確理解后，以預(yù)定目標(biāo)為主線，確定原輔料的關(guān)鍵物料屬性（critical material attributes，CMA）及其與制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes，CQA）間的相互關(guān)系，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、試驗(yàn)設(shè)計(jì)（design of experiment，DoE）等手段確定合適的生產(chǎn)工藝，并利用過程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）等建立滿足產(chǎn)品質(zhì)量保證水平的控制策略，在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期保障產(chǎn)品質(zhì)量。
制藥行業(yè)中QbD理念的引入，將傳統(tǒng)的產(chǎn)品質(zhì)量控制由下游的產(chǎn)品終端轉(zhuǎn)移至上游的產(chǎn)品研發(fā)端，大大提高了藥品研發(fā)能力及速度。
目前，QbD理念已在多種藥物劑型研發(fā)中廣泛應(yīng)用，尤其是口服固體制劑方面。
作為安全系數(shù)要求最高的劑型之一，注射劑如何準(zhǔn)確運(yùn)用QbD理念消除藥物及生產(chǎn)工藝對(duì)藥品質(zhì)量的影響，使藥品在設(shè)計(jì)研發(fā)之初就能規(guī)避很多潛在的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這是注射劑制劑研發(fā)者應(yīng)關(guān)注和考慮的重點(diǎn)。
2.1 產(chǎn)品理解階段——確定目標(biāo)藥品質(zhì)量概況（QTPP）及制劑的CQA
準(zhǔn)確理解QTPP是制劑產(chǎn)品研發(fā)的奠基石。
QTPP是制劑產(chǎn)品開發(fā)的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)，是對(duì)目標(biāo)藥品質(zhì)量特性的前瞻性總結(jié)。
QTPP的選擇和確定要以臨床需求為指導(dǎo)，并充分考慮預(yù)期臨床用途、給藥途徑、劑型、劑量、藥包材，以及影響體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性和最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素等問題。
謝力琦等在對(duì)原研制劑利妥昔單抗注射液（商品名：美羅華）已公開信息的調(diào)研和上市產(chǎn)品的質(zhì)量分析基礎(chǔ)上，確定了其生物類似藥的QTPP，如表2所示。
CQA來源于QTPP，是QTPP的具象形式，主要包括制劑的物理、化學(xué)、生物或微生物的性質(zhì)或特征，以及影響因素等。
與QTPP相比，CQA項(xiàng)目內(nèi)容更靈活多變，并會(huì)隨著制劑開發(fā)的不斷進(jìn)行和對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解不斷更新。
DENG等運(yùn)用QbD理念，成功制備了高質(zhì)量、高安全性的脂溶性維生素脂質(zhì)注射乳劑。靜脈注射乳劑中乳粒的粒徑大小與分布對(duì)制劑安全性和有效性影響較大，粒徑較大時(shí)易導(dǎo)致炎癥、組織損傷等一系列不良反應(yīng)。
研究者在對(duì)美國藥典（USP40-NF35）<729>中關(guān)于脂質(zhì)注射乳劑規(guī)定的理解基礎(chǔ)上，將乳粒的粒徑及分布作為CQA之一。此外，考慮到靜脈注射乳劑這一特殊劑型，加入溶血磷脂這項(xiàng)指標(biāo)。
基于此，脂溶性維生素脂質(zhì)注射乳劑的QTPP及CQA匯總見表3。
在歷版ChP增修訂中，必檢項(xiàng)下項(xiàng)目一直是其增修訂重點(diǎn)。
隨著項(xiàng)目數(shù)量的不斷增多和要求的日益提升，注射劑產(chǎn)品的質(zhì)量得到了大幅度提高。
在ChP收載的注射劑內(nèi)容中，必檢項(xiàng)目為制劑產(chǎn)品QTPP、CQA的確定指引了研究方向。
裝量與裝量差異、澄明度、滲透壓、無菌等必檢項(xiàng)目通常被認(rèn)為是注射劑QTPP不可或缺的組成要素；表征無菌條件的F0 值等，則被作為CQA進(jìn)行研究。
此外在特殊注射劑的研發(fā)中，常加入可能會(huì)影響注射劑體內(nèi)行為的藥物粒度分布、體外釋放行為等內(nèi)容作為CQA內(nèi)容。
2.2 工藝?yán)斫怆A段——風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，定義設(shè)計(jì)空間
確定制劑的CQA和QTPP后，首先應(yīng)當(dāng)關(guān)聯(lián)物料CMA及生產(chǎn)工藝參數(shù)與CQA間的關(guān)系，利用DoE或其他工具對(duì)潛在的高風(fēng)險(xiǎn)變量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并確定應(yīng)進(jìn)行的研究優(yōu)先級(jí)，確定影響CQA及QTPP的CMA和關(guān)鍵過程參數(shù)（critical process parameter，CPP），進(jìn)而定義特定產(chǎn)品的設(shè)計(jì)空間。
對(duì)于注射劑而言，準(zhǔn)確分析和把握原輔料的理化性質(zhì)是制劑工藝設(shè)計(jì)開發(fā)的基礎(chǔ)。
注射用輔料，特別是一些注射劑處方中的“非必需添加劑”，且在使用過程中存在安全風(fēng)險(xiǎn)的成分，如活性炭、Tween-80等，在歷版ChP增修訂過程中均會(huì)有一定程度的體例格式或內(nèi)容上的修改，引導(dǎo)企業(yè)關(guān)注輔料對(duì)注射劑CQA的影響。
例如，活性炭的加入可有效除去熱原，但同時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致其中的可溶性雜質(zhì)進(jìn)入藥液而無法去除，并易污染生產(chǎn)車間潔凈區(qū)和空調(diào)凈化系統(tǒng)；Tween-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油等增溶劑，用量較大時(shí)可能產(chǎn)生溶血現(xiàn)象。
基于QbD理念的注射劑處方設(shè)計(jì)可有效評(píng)估各類輔料對(duì)制劑CQA和QTPP的影響程度，在保證質(zhì)量安全的前提下優(yōu)化制劑處方。
如在環(huán)孢素A納米乳液研發(fā)中，ZIDAN等運(yùn)用QbD理念，采用三因素三水平響應(yīng)面法評(píng)估表面活性劑蓖麻油聚氧乙烯醚（Emulphor El-620）、助表面活性劑單辛酸甘油酯（Capmul MCM-C8）和油相甜橙油的用量對(duì)預(yù)設(shè)CQA的影響，最終獲得了優(yōu)化的制劑處方。
GIROTRA等利用改性的雙乳液溶劑擴(kuò)散技術(shù)制備納米粒，采用2^4全因子設(shè)計(jì)試驗(yàn)考察了制劑處方中泊洛沙姆188濃度、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）濃度、聚乙烯醇（PVA）濃度、有機(jī)相/水相比例等對(duì)納米粒粒徑、包封率和釋藥速率的影響，最終成功制備了用于腦部藥物遞送的佐米曲普坦納米粒。
確定藥品生產(chǎn)過程中的CPP及其對(duì)CQA的影響對(duì)于新藥和仿制藥的開發(fā)和質(zhì)量控制同樣至關(guān)重要。
注射劑生產(chǎn)工藝通常包括原輔料前處理、制水與配液、過濾與滅菌、灌裝與成型等環(huán)節(jié)，各生產(chǎn)流程中的CPP不盡相同。
在原輔料前處理環(huán)節(jié)，原輔料來源、包材相容性等可作為關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)重點(diǎn)考察。研究表明，注射劑中加入的Tween-80會(huì)導(dǎo)致一次性聚氯乙烯（PVC）輸液器中增塑劑鄰苯二甲酸二辛酯（DEHP）浸出量的增加，進(jìn)而危害人體健康。因此在考察含Tween-80注射液與含DEHP輸液器相容性的試驗(yàn)中，毒性物質(zhì)DEHP的浸出量與每日允許最大暴露量（permitted daily exposure，PDE）間的差值是制劑安全性評(píng)估的重點(diǎn)。
在制水與配液、過濾與滅菌環(huán)節(jié)，無菌和無熱原則是風(fēng)險(xiǎn)控制的重點(diǎn)。定期檢測制藥用水的水質(zhì)、對(duì)管道進(jìn)行清洗消毒，可有效降低微生物污染的可能性。
采用“最終滅菌”的產(chǎn)品（以輸液劑和水針劑為主），滅菌設(shè)備及其參數(shù)控制情況是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主要對(duì)象。濾膜型號(hào)和材質(zhì)的選擇、連接方式、除菌濾器的上下游壓差、生產(chǎn)關(guān)鍵步驟的時(shí)間等項(xiàng)目則可作為采用“過濾除菌”或“無菌分裝”的注射劑產(chǎn)品的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)。
注射劑無菌、滅菌工藝的選擇是綜合產(chǎn)品性質(zhì)、滅菌后制劑的穩(wěn)定性與安全性等多方面因素確定的。
例如SCHMITT等以利多卡因?yàn)槟Ｐ退幬?，設(shè)計(jì)開發(fā)了一種可持續(xù)釋藥的PLGA/聚乙二醇（PEG）載藥系統(tǒng)——可注射用聚合物糊劑（injectable polymeric paste，IPP）。考慮到IPP特殊的非水環(huán)境，研究人員選擇了電子束輻照滅菌處理工藝，并通過一系列試驗(yàn)篩選確定了最終輻照水平，可保障制劑無菌和無熱原的要求。
2.3 過程理解階段——制定控制策略，全生命周期監(jiān)管與持續(xù)改進(jìn)
完善統(tǒng)一各劑型論述框架是2020年版ChP四部增修訂的一大亮點(diǎn)，其對(duì)上版藥典中大多數(shù)劑型缺乏的工藝與技術(shù)方面的闡述進(jìn)行了補(bǔ)充，并對(duì)原輔料、工藝與技術(shù)、質(zhì)量與控制、包裝與使用、貯存與運(yùn)輸?shù)?個(gè)方面的技術(shù)要點(diǎn)進(jìn)行了明確規(guī)定，還強(qiáng)調(diào)對(duì)注射劑進(jìn)行全生命周期監(jiān)管。
制定QbD控制策略能對(duì)制劑產(chǎn)品的整個(gè)生產(chǎn)流程進(jìn)行全方位控制，以確保生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求、工藝穩(wěn)健的制劑產(chǎn)品。
與傳統(tǒng)質(zhì)量控制策略不同，QbD控制策略更多強(qiáng)調(diào)的是動(dòng)態(tài)化、過程化。
合理的QbD控制策略是要運(yùn)用合適的分析技術(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)測關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)存在異常波動(dòng)的工藝狀態(tài)。
合適的分析技術(shù)對(duì)于確保整個(gè)QbD過程取得成功至關(guān)重要。
PAT概念是美國注冊分析化學(xué)師協(xié)會(huì)于1993年首次提出的。2004年美國FDA發(fā)布的PAT指南（Guidance for industry: PAT-a framework for innovative pharmaceutical development，manufacturing，and quality assurance）正式拉開了PAT在制藥行業(yè)中應(yīng)用的序幕，研發(fā)和創(chuàng)新的重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)移到了制造過程中實(shí)時(shí)分析方法的開發(fā)上來。
PAT是一個(gè)集設(shè)計(jì)、過程分析和生產(chǎn)控制為一體的質(zhì)量控制系統(tǒng)，通過實(shí)時(shí)檢測生產(chǎn)過程中原輔料、制劑中間體等的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)與性能特征來保障最終制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。
常用的PAT工具主要有近紅外光譜、拉曼光譜等。此外，共振聲譜、光聲光譜等PAT工具均可用于注射劑的生產(chǎn)過程控制，如表4所示。
不同PAT工具的應(yīng)用范圍及優(yōu)缺點(diǎn)不同，實(shí)際應(yīng)用時(shí)常采用多種工具聯(lián)用來對(duì)注射劑生產(chǎn)過程進(jìn)行全方位的監(jiān)測與控制。
不溶性微粒是導(dǎo)致注射劑不良事件頻發(fā)的主要因素之一，常被確定為注射劑CQA。KRISHNA等聯(lián)用紅外光譜、拉曼光譜、X射線光電子能譜、掃描電鏡-能量散射光譜、電感耦合等離子體-質(zhì)譜等多種分析工具對(duì)布洛芬注射劑中的不溶性微粒進(jìn)行全面研究，確定了微粒數(shù)量及來源，為后續(xù)布洛芬注射劑的工藝開發(fā)提供了理論依據(jù)。
DEBEER等以5%甘露醇溶液作為凍干模型，聯(lián)用拉曼光譜法和近紅外光譜法實(shí)時(shí)監(jiān)控凍干產(chǎn)品質(zhì)量。拉曼光譜法可監(jiān)測冷凍過程并對(duì)中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物進(jìn)行表征，近紅外光譜則可監(jiān)測干燥過程。拉曼光譜和近紅外光譜的聯(lián)用實(shí)現(xiàn)了PAT工具間的互補(bǔ)，且同時(shí)使用2個(gè)過程分析器可對(duì)冷凍干燥過程進(jìn)行連續(xù)且?guī)缀跬暾谋O(jiān)控，便于干預(yù)異常波動(dòng)以避免批次損失。
注射劑作為高風(fēng)險(xiǎn)藥品，除對(duì)生產(chǎn)過程具有高要求外，貯存、流通、使用等環(huán)節(jié)的過程控制同樣值得制藥企業(yè)投入更多關(guān)注。
3 新形勢下注射劑研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)
自我國第一款自主研發(fā)的注射劑——柴胡注射液成功上市以來，我國注射劑工業(yè)呈現(xiàn)出技術(shù)由易到難、規(guī)模由小到大、質(zhì)量要求越發(fā)嚴(yán)苛的發(fā)展態(tài)勢，品種由單純的氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等附加價(jià)值低的產(chǎn)品轉(zhuǎn)向微球、脂質(zhì)體注射液等高附加值、高收益的特殊復(fù)雜注射劑。
以《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》為起始點(diǎn)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作開展至今已有4年，注射劑一致性評(píng)價(jià)工作也已于今年5月14日正式拉開帷幕。
2020年版ChP作為我國保障藥品質(zhì)量的法定標(biāo)準(zhǔn)，在藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通和應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用。新版藥典的增修訂為注射劑的新藥研發(fā)與仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作指引了研究方向。
3.1 全面審計(jì)和評(píng)估“原輔包”材料的質(zhì)量
注射劑因其特有的給藥方式，對(duì)原料藥、輔料和包裝材料的質(zhì)量要求相較于其他劑型更高。
2015年版ChP中，共收錄大豆油（供注射用）、大豆磷脂（供注射用）等13種、14項(xiàng)注射用原輔料；2020年版對(duì)其中10項(xiàng)進(jìn)行了修訂，注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步提高。
不僅注射用原輔料要滿足ChP的要求；而且根據(jù)特定品種的工藝生產(chǎn)特點(diǎn)，還要對(duì)影響終產(chǎn)品QTPP的關(guān)鍵原輔料進(jìn)行合理內(nèi)控，尤其應(yīng)關(guān)注特殊輔料的加入對(duì)注射劑質(zhì)量的影響。
同時(shí)在注射劑處方設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)參考《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》要求，對(duì)原輔料的來源和質(zhì)量進(jìn)行全面審計(jì)和評(píng)估，建立完善的針對(duì)“原輔包”生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的審計(jì)、核查監(jiān)控體系，提高產(chǎn)品質(zhì)量自查糾錯(cuò)能力，以確保后續(xù)制劑生產(chǎn)企業(yè)制劑產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)的穩(wěn)定性，加強(qiáng)對(duì)注射劑質(zhì)量的全生命周期監(jiān)管。
3.2 關(guān)注注射劑的關(guān)鍵“風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)”
近年來，國家多次發(fā)布與注射劑相關(guān)的公告文件，逐步規(guī)范國內(nèi)注射劑市場，提高注射劑質(zhì)量。
2020年版ChP針對(duì)注射用無菌粉末、注射用濃溶液等非最終制劑產(chǎn)品新增了配制后的質(zhì)量控制要求，提示廣大生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)全面關(guān)注并執(zhí)行制劑生產(chǎn)質(zhì)量控制，根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)，以經(jīng)評(píng)估確定的CQA為主要考察指標(biāo)，針對(duì)性地進(jìn)行全面詳細(xì)的工藝研究，密切關(guān)注注射劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵“風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)”，如過濾過程的參數(shù)設(shè)置、滅菌條件和裝載情況、生產(chǎn)過程中光線及殘氧量等影響因素的控制、藥品裝量等，以提升藥品質(zhì)量為目標(biāo)，全面加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)防控與質(zhì)量管理，提高企業(yè)自身的風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)與能力。
除對(duì)注射劑單一劑型的要求提升外，2020年版ChP四部制劑通則中新增了“包裝與貯藏”論述，這一變化同樣值得制劑生產(chǎn)企業(yè)廣泛關(guān)注。
相較于生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制而言，流通貯藏環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制難度更高。
如光敏型藥物對(duì)貯藏條件的要求較為嚴(yán)苛，除采用常規(guī)的遮光型包裝材料外，還應(yīng)關(guān)注到貯藏、流通時(shí)光照條件對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響；生物制品中的活性成分易受所處環(huán)境如溫度、光照等影響而活性降低甚至消失，對(duì)藥品質(zhì)量安全造成不良影響，流通環(huán)節(jié)可考慮冷鏈避光運(yùn)輸。
要合理運(yùn)用穩(wěn)定性試驗(yàn)等獲得的重要試驗(yàn)數(shù)據(jù)，充分考慮流通過程中的運(yùn)輸路線、交通工具、產(chǎn)品包裝及放置條件等對(duì)注射劑穩(wěn)定性的影響，關(guān)注每個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的量值傳遞規(guī)律，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品全生命周期的有效監(jiān)管與控制，防范與化解注射劑使用時(shí)的重大風(fēng)險(xiǎn)隱患。
通過彈性調(diào)控并持續(xù)改進(jìn)藥品生產(chǎn)的技術(shù)路線，可降低藥品的生產(chǎn)和貯藏成本，并進(jìn)一步保證注射劑產(chǎn)品質(zhì)量。
隨著一致性評(píng)價(jià)工作的深入開展，注射劑仿制藥的研發(fā)成本攀升，一款注射劑仿制藥上市的背后是高人力成本和經(jīng)濟(jì)成本以及微不足道的收益。
我國制劑生產(chǎn)企業(yè)只有不拘泥于藥典標(biāo)準(zhǔn)，謀求更高的企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，在開展仿制藥研發(fā)的同時(shí)瞄準(zhǔn)臨床需求，及時(shí)追蹤潛力藥物開發(fā)現(xiàn)狀，開發(fā)制劑新技術(shù)，才能在制藥全球化的潮流中占據(jù)優(yōu)勢地位。
4 結(jié)語
隨著“十三五”時(shí)期供給側(cè)改革的持續(xù)深入進(jìn)行，“4+7”藥品帶量采購初見成效，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入轉(zhuǎn)型“陣痛期”，大量低附加值的小型藥品生產(chǎn)企業(yè)面臨淘汰風(fēng)險(xiǎn)。如何根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)，準(zhǔn)確把握注射劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵“風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)”，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)之初就規(guī)避產(chǎn)品同質(zhì)化問題，提高自身產(chǎn)品的行業(yè)競爭力，是廣大醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)。
ChP標(biāo)準(zhǔn)的不斷提高標(biāo)志著國民用藥水平、我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)水平和國家監(jiān)督檢驗(yàn)水平的提高。
新時(shí)期、新要求、新機(jī)遇，制劑生產(chǎn)企業(yè)必須在準(zhǔn)確把握新版藥典標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格對(duì)照新版藥典的增修訂內(nèi)容，及時(shí)改進(jìn)技術(shù)路線，以藥典標(biāo)準(zhǔn)為基線制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，全面提升產(chǎn)品質(zhì)量和核心競爭力，更好地保障公眾健康，積極推動(dòng)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃健康發(fā)展。
來源：銘研醫(yī)藥
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