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早期傳統(tǒng)的分析方法開發(fā)主要參考遞次求近法和單純形優(yōu)化法等方法學(xué)思想，致力于尋找能夠獲得最佳分析效果的特定條件，再通過驗(yàn)證確認(rèn)其可用。

其中不乏“碰運(yùn)氣”的成分，有可能很快找到合適的分離條件，也可能花很長時(shí)間才能完成方法篩選，且各方法參數(shù)之間的相互影響通常不在考察之列。如果隨后在驗(yàn)證過程甚或使用過程中發(fā)現(xiàn)方法不耐用，則需要重新實(shí)驗(yàn)進(jìn)行二次開發(fā)，十分耗費(fèi)時(shí)間和精力。

人們不禁要問，為什么不能在了解耐用性的情況下篩選性能優(yōu)越的分析方法呢？

基于QbD原則的分析方法，成為近年為業(yè)內(nèi)推崇的系統(tǒng)研究方法論。QbD，意即質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(Quality by Design)，QbD理念提出的契機(jī)，經(jīng)歷了怎樣的發(fā)展歷程？

QbD概念的提出并非一蹴而就，而是監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)多方摸索，共同協(xié)商的結(jié)果。

從監(jiān)管角度，一方面，從20世紀(jì)90年代末到21世紀(jì)初，美國FDA接受了很多仿制藥申報(bào)，在這個(gè)過程中出現(xiàn)了一些數(shù)據(jù)造假等亂象，為了加強(qiáng)監(jiān)管力度，確保數(shù)據(jù)真實(shí)性和可靠性，QbD的理念和方法應(yīng)運(yùn)而生；另一方面，不同藥企申報(bào)資料格式千人千面，非常不利于審評(píng)，為規(guī)范申報(bào)資料的統(tǒng)一性，提高藥品審評(píng)效率，將QbD理念和工具應(yīng)用在申報(bào)資料中受到FDA的高度鼓勵(lì)。

從藥企角度，在21世紀(jì)初，一些大型跨國藥企因前期處方工藝穩(wěn)定性不足，導(dǎo)致在藥品生命周期管理，以及從研發(fā)轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)過程中出現(xiàn)了工業(yè)穩(wěn)健性和工藝能力等問題，針對(duì)這些問題，其生產(chǎn)質(zhì)量體系提出了Quality by Design、Design for Manufacture的概念，反向推動(dòng)企業(yè)在研發(fā)處方和工藝時(shí)，按照QbD的方式進(jìn)行開發(fā)。彼時(shí)強(qiáng)生公司正與FDA合作，在一個(gè)新藥項(xiàng)目的放大和工藝驗(yàn)證階段應(yīng)用了QbD理念，開發(fā)出穩(wěn)健的工藝以及相應(yīng)的設(shè)計(jì)空間，作為首批按照QbD理念申報(bào)的項(xiàng)目得到了FDA高度認(rèn)可。在這樣的時(shí)代背景下，促進(jìn)了QbD理念被正式提出。

隨后，2004年，F(xiàn)DA對(duì)cGMP進(jìn)行升級(jí)，公布了《Pharmaceutical CGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach》文件，至此QbD的概念正式被提出，并被ICH（國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì))納入質(zhì)量體系，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10。

在我國，同樣經(jīng)歷了從“質(zhì)量是檢測(cè)出來的”，到“質(zhì)量是生產(chǎn)出來的”，再到“質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來的”這一發(fā)展過程。整個(gè)過程中，由于缺乏對(duì)QbD深入地理解和重視，國內(nèi)企業(yè)走過不少彎路。直到2016年前后，隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)和創(chuàng)新藥浪潮的興起，國內(nèi)制藥行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)QbD提出了越來越高的要求。

說回到剛才提到的方法開發(fā)，將QbD引入分析方法開發(fā)，F(xiàn)DA在有關(guān)AQbD應(yīng)用的指南中強(qiáng)調(diào)了這種方法的潛在好處。

方法開發(fā)的QbD原則

簡(jiǎn)單而言，QbD始于預(yù)設(shè)的目標(biāo)去進(jìn)行分離實(shí)驗(yàn)，同時(shí)研究多個(gè)變量及其相互影響，從而得到對(duì)方法的充分了解，在此基礎(chǔ)上選擇符合預(yù)期的方法再進(jìn)行驗(yàn)證。過程中涉及以下概念：

■ 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DoE, Design of Experiment): 針對(duì)影響過程和過程輸出的因素，系統(tǒng)地、有條理地測(cè)定其彼此的關(guān)系。

■ 知識(shí)空間(Knowledge Space): 從研究過程中得到的信息與知識(shí)以及相應(yīng)的科學(xué)理解，用于支持設(shè)計(jì)空間的建立。

■ 設(shè)計(jì)空間(Design Space): 引入變量和過程參數(shù)的多維組合及其相互作用，確保能夠提供預(yù)期的方法性能。

一個(gè)重要的理念變化在于 — 在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)操作不認(rèn)為是改變。

介紹一款基于QbD方法學(xué)的方法開發(fā)軟件Fusion QbD，適用于開發(fā)各種不同類型的色譜分離方法。通過其內(nèi)置的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，可以自動(dòng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過最少的實(shí)驗(yàn)次數(shù)得到符合預(yù)期的分析方法，并且同時(shí)得到量化的耐用性數(shù)據(jù)，出具與ICH所要求一致的分析報(bào)告。

舉例來說，4種色譜柱，6個(gè)流動(dòng)相pH，2種強(qiáng)溶劑，5種時(shí)間梯度，原本需要240次進(jìn)樣篩選的實(shí)驗(yàn)，采用Fusion QbD設(shè)計(jì)僅需46次進(jìn)樣即可完成全面考察研究。

Fusion QbD — 方法開發(fā)流程

其大致的工作流程如下：

■ Fusion QbD & Empower 3 — 方法開發(fā)新流程

Fusion QbD設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方案可以直接導(dǎo)入Empower3軟件成為隨時(shí)可運(yùn)行的樣品組，待實(shí)驗(yàn)完成，結(jié)果數(shù)據(jù)返回Fusion QbD進(jìn)行自動(dòng)解析。整個(gè)過程無需通過任何文件。

Fusion QbD通過Empower結(jié)合色譜柱管理器和外置的六路溶劑選擇閥，可將UPLC變成完全自動(dòng)的UPLC方法開發(fā)系統(tǒng)，極大地提高分析方法開發(fā)的效率。

■ PeakTracker — 結(jié)合UV和MS進(jìn)行峰追蹤

Fusion QbD新增的一項(xiàng)重要功能即為PeakTracker，結(jié)合使用沃特世QDa質(zhì)譜檢測(cè)器，突破性地將UV譜圖與質(zhì)譜信息相互關(guān)聯(lián)、綜合分析，在結(jié)果解析時(shí)增加質(zhì)譜數(shù)據(jù)這一維度的信息，能夠精準(zhǔn)追蹤各個(gè)色譜峰，再也不用擔(dān)心由于分離條件變化帶來色譜峰的次序改變。