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近期，中國人民解放軍總醫(yī)院黃沙教授和廣東省人民醫(yī)院朱平教授在科愛出版創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上發(fā)表綜述文章：定制擠出式打印的生物墨水用于皮膚創(chuàng)面修復(fù)。擠出式打印有創(chuàng)面修復(fù)潛力，但生物墨水的物理性能存在局限、細胞相容性差。本文歸納皮膚生物墨水的可打印性，討論如何提高物理性能、增強生物活性，并關(guān)注生物墨水在創(chuàng)面修復(fù)、瘢痕、血管化、附屬器（汗腺、毛囊）再生的最新進展、挑戰(zhàn)和發(fā)展方向。本綜述旨在提供創(chuàng)面修復(fù)和皮膚再生領(lǐng)域生物墨水的整體視角。

01  研究內(nèi)容簡介

隨著人口老齡化加重，皮膚創(chuàng)面問題逐漸成為日益增長的國際醫(yī)療負擔(dān)。擠出式生物打印技術(shù)（Extrusion-based bioprinting)作為廣泛應(yīng)用的生物3D打印技術(shù)，在再生醫(yī)學(xué)特別是創(chuàng)面修復(fù)領(lǐng)域具有重要潛力，有適用范圍廣、細胞損傷小、個性化定制等優(yōu)點。然而用于皮膚創(chuàng)面修復(fù)的生物墨水（Bioink）存在物理性能（即機械性能、結(jié)構(gòu)性能、降解性能）的局限和細胞相容性不足等問題。本綜述首先歸納皮膚生物墨水的可打印性能（即可擠出性，打印絲分類、形狀保真度、打印精度等性能），討論如何提高生物墨水的物理性能，并闡述增強生物墨水生物活性的策略（即功能化聚合物、超分子水凝膠、納米復(fù)合物、表面修飾等策略）；然后重點討論目前生物墨水在創(chuàng)面修復(fù)、瘢痕形成、血管化、皮膚附屬器（即汗腺、毛囊等）再生等領(lǐng)域的最新進展、挑戰(zhàn)和未來發(fā)展方向。本綜述旨在提供創(chuàng)面修復(fù)和皮膚再生領(lǐng)域生物墨水的整體視角。

Fig. 1. Overview of tailoring bioinks and extrusion-based skin bioprinting

一、如何提高生物墨水的物理性能

生物墨水的物理性能主要包括機械性能、結(jié)構(gòu)性能、降解性能等。生物墨水的機械性能不但需要宏觀上與天然皮膚性能接近，而且微觀上需要精準調(diào)控干細胞的定向分化。結(jié)構(gòu)性能主要包括孔隙直徑、取向性和拓撲結(jié)構(gòu)等，可顯著影響干細胞的命運轉(zhuǎn)歸。生物墨水的降解速率需要與組織再生匹配，取決與材料本身、交聯(lián)程度、環(huán)境條件等。

Fig. 2. MSCs in constructs show adipocyte differentiation with low stiffness and show osteocyte differentiation with high stiffness, respectively

二、如何增強生物墨水的功效

一般而言，生物墨水為保證細胞相容性不得不降低其可打印性，因此增強生物墨水功效的策略成為研究熱門，目前主要包括功能化聚合物、超分子水凝膠、納米復(fù)合物、表面修飾等策略。第一，合成的聚合物水凝膠通常是共價交聯(lián)的，而天然聚合物水凝膠是通過構(gòu)象變化和非共價鍵進行物理交聯(lián)的，但是物理交聯(lián)是可逆的，容易受到環(huán)境因素、溫度或pH值的影響。因此，利用功能化聚合物實現(xiàn)共價交聯(lián)天然聚合物水凝膠有望解決該難題。第二，超分子水凝膠是由環(huán)境敏感物質(zhì)通過非共價自組裝成的短聚合物鏈，有望加強生物墨水的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。第三，納米復(fù)合材料(例如羥基磷灰石，生物活性玻璃，二氧化硅納米顆粒等) 具有獨特的微觀結(jié)構(gòu)，不但有望提高生物墨水的力學(xué)性能和生物活性，而且能促進細胞粘附增殖，甚至定向調(diào)節(jié)干細胞命運。

Fig. 3. Incorporation of bioactive nanoparticles in alginate/gelation hydrogel upregulated the stemness of MSCs

第四，盡管3D打印技術(shù)能夠控制打印體的幾何結(jié)構(gòu)參數(shù)（如形狀、孔徑、空間分布等），但是很難改變或定制其表面特性。表面修飾策略主要分為物理修飾和化學(xué)修飾。物理修飾即改變形態(tài)學(xué)或表面形貌，并無化學(xué)反應(yīng)發(fā)生，例如加工、蝕刻、噴砂等；化學(xué)修飾也稱為表面功能化，即利用各種化學(xué)反應(yīng)賦予表面特定的生物功能，有望實現(xiàn)對表面特征的精確定制。本綜述主要討論了具有應(yīng)用前景的三種化學(xué)修飾策略：Mussel-inspired strategy，Anti-fouling strategy和 Antimicrobial peptides。

三、生物墨水在皮膚創(chuàng)面的應(yīng)用

生物墨水目前主要應(yīng)用于皮膚創(chuàng)面修復(fù)、抑制瘢痕形成、血管化、皮膚附屬器（即汗腺、毛囊等）再生等領(lǐng)域。

第一，生物墨水的創(chuàng)面修復(fù)可分為In vitro bioprinting和In vivo bioprinting。兩種修復(fù)方式的示意圖如下所示。

Fig. 4. Schematic diagram of in vitro and in vivo skin bioprinting.

第二，目前含天然彈性蛋白（Tropoelastin）或合成類彈性蛋白重組體（Synthetic elastin-like recombinamers）的生物墨水有望減少瘢痕形成，但是相關(guān)研究較少。第三，新型3D生物打印方法主要通過以下途徑提高皮膚血管化：（1）構(gòu)建具有分支和對流通道的血管結(jié)構(gòu)；（2）利用化學(xué)或物體信號刺激干細胞向血管定向分化。第四，皮膚附屬器（汗腺、毛囊）的再生策略主要依賴干細胞，以及構(gòu)建可以誘導(dǎo)干細胞定向分化的微環(huán)境。

Fig. 5. 3D printed alginate/gelatin constructs integrated with dermal tissue homogenates and epidermal growth factors jointly directed the fate of epidermal progenitor cells into sweat gland lineages

四、挑戰(zhàn)和展望

首先，含富血小板血漿（Platelet-rich plasma）或者脫細胞真皮基質(zhì)（Decellularized ECM）的生物墨水可提供一系列可溶性和非可溶性的微環(huán)境信號，有望構(gòu)建高度仿生的皮膚環(huán)境。其次，4D打印指在傳統(tǒng)3D打印上集成第四維度“時間”，以實現(xiàn)對打印體實施持續(xù)的全程控制（On-going control），使其在特定的條件下轉(zhuǎn)化生物功能或產(chǎn)生所需的形狀，以更好地適應(yīng)周圍環(huán)境。一般而言，4D打印需集合智能生物材料（Smart biomaterials）、動態(tài)生物墨水（Dynamic bioinks）、刺激響應(yīng)策略（Stimuli-responsive strategies）等。最后，皮膚類器官（Skin organoids）和皮膚芯片技術(shù)（Skin on-a-chip technologies）與皮膚3D打印和生物墨水的結(jié)合亦成為研究熱點。