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在仿制藥集采背景的推動下，首仿在仿制中的價值更大，成為首仿藥一方面需要前瞻性的立項布局，另一方面需要高質(zhì)高速的研發(fā)過程。作為藥品研發(fā)中的重要角色-質(zhì)量標準研究，其在研發(fā)與制定過程中需要有哪些考量呢？本文結(jié)合質(zhì)量標準制定的正向思維與參考思維，從幾個不同的角度淺析首仿API質(zhì)量標準制定的“正面與側(cè)面”，希望可以得到廣大同行的廣泛討論。

首先，從檢測項目選擇角度出發(fā)：研發(fā)中的正向思維參考藥典API的一般標準，檢測項目概況為性狀、鑒別、檢查、含量測定；在正向研究中需結(jié)合QbD，即API的結(jié)構(gòu)特征、生產(chǎn)工藝及關鍵工藝參數(shù)等，制定其性狀考察項（如結(jié)構(gòu)中含手性碳，需考慮對API的旋光性檢查；如API在含水溶液中的穩(wěn)定性很差，需要考察其引濕性；），化學鑒別方法（如特征性的結(jié)構(gòu)化學反應），主要的檢查項目（如工藝中多步涉及不同金屬元素催化，需考慮檢查金屬元素（ICP-MS），而非靈敏度低的重金屬檢查進行替代；工藝中的中間體或者反應步驟中使用含警示結(jié)構(gòu)的鹵代烴，亞硝基化合物，甲磺酸酯等，需考慮檢查DNA致突變雜質(zhì)；）。在參考研究中一方面需要參考原研API的標準，另一方面需結(jié)合擬開發(fā)的制劑的劑型，針對性的制定必要的檢查項目（如擬開發(fā)注射液，需要考慮檢查微生物限度、細菌內(nèi)毒素、溶液顏色和澄清度等；擬開發(fā)片劑，需要考慮研究必要的粒徑、晶型等參數(shù)；）

其次，從雜質(zhì)譜分析的角度出發(fā)：在正向研究中以QbD為核心，列出API的起始物料、起始物料中的雜質(zhì)、反應中間體、可能的副產(chǎn)物、可能發(fā)生雜質(zhì)傳遞的副產(chǎn)物、異構(gòu)體等；同時通過雜質(zhì)清除率試驗考察可能被完全清除的雜質(zhì)，通過降解試驗考察在穩(wěn)定性放置過程中極易產(chǎn)生的雜質(zhì)；在參考研究中結(jié)合各國藥典及進口注冊標準標準中雜質(zhì)，文獻中報道的雜質(zhì)，對參考雜質(zhì)的來源進行深入的分析，雜質(zhì)屬于工藝過程中的工藝雜質(zhì)，還是穩(wěn)定性研究中的降解雜質(zhì)，對于降解雜質(zhì)有必要采購對照品或者自研合成對照品對自研API的降解雜質(zhì)進行定性和定量研究。

再次，從限度制定的角度出發(fā)：在有關物質(zhì)的雜質(zhì)限度擬定的正向研究中參考ICH等指導原則，結(jié)合擬開發(fā)制劑產(chǎn)品的最大日服劑量，擬定雜質(zhì)的限度，如API擬開發(fā)為口服片劑，用法用量為100mg/天，可以擬定API中最大未知單雜的限度為0.10%，特定雜質(zhì)的限度一般擬定為0.10%，但是如可獲取雜質(zhì)的毒理學相關資料或者進行了相關的研究，可以對于特定雜質(zhì)的限度進行必要的放寬；在有關物質(zhì)的雜質(zhì)限度擬定的參考研究中參考API或相關制劑的藥典或注冊標準中的限度要求，但是首仿API一般可獲取對應制劑的進口注冊標準，如果制劑的各雜質(zhì)限度制定均參考ICH等相關指導原則，那么API可按照指導原則中制定方法對限度進行擬定，但是如上例中API的口服片劑，用法用量為100mg/天，理論上應該雜質(zhì)的限度制定為0.20%，但是某特定雜質(zhì)A的限度制定卻為2.0%，通過研究發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)A為降解雜質(zhì)，API的穩(wěn)定實驗中也發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)A有一定的增長趨勢，如果將其限度制定為0.10%勢必會造成產(chǎn)品質(zhì)量不合格，而API的雜質(zhì)限度又不能完全參考制劑的限度進行制定，如何提供必要的限度放寬的制定依據(jù)呢，一方面需要對雜質(zhì)A的毒理學資料進行檢索研究，另一方面，如果未獲得任何安全性數(shù)據(jù)，可以對參比制劑的雜質(zhì)數(shù)據(jù)進行積累和研究，如測定最新效期的制劑中雜質(zhì)A為0.12%，近效期的制劑中雜質(zhì)A為0.18%，影響因素試驗中（高溫、光照、高濕）30天的制劑中雜質(zhì)A測定的最大值為0.57%，最好積累多批號的參比制劑的數(shù)據(jù)，結(jié)合自研API的工藝和穩(wěn)定性結(jié)果，可以擬定雜質(zhì)A的限度為0.20%；在一般檢查項限度擬定的正向研究中，如水分的測定，可通過積累多批數(shù)據(jù)的方法擬定限度。在參考研究中，如起始物料的水分限度，可積累數(shù)據(jù)，同時結(jié)合廠家的COA報告或者標準中的限度值，擬定限度，當然前提是當前的限度沒有影響產(chǎn)品的收率；

最后，從訂入質(zhì)量標準的檢項及雜質(zhì)角度出發(fā)：在正向研究中，綜合API的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、工藝過程等，訂入性狀項，如外觀、溶解度、旋光性、引濕性等；訂入鑒別項，如含明顯結(jié)構(gòu)特征，進行必要的專屬性良好的化學鑒別，否則可訂入IR一致性、HPLC法供試品主峰保留時間與對照品主峰保留時間一致性或UV全波長掃描中的峰谷值特征等專屬性強的鑒別方法；檢查項，如多批小試、中試、工藝驗證樣品及穩(wěn)定性樣品中均未檢出DNA致突變雜質(zhì)，可不訂入標準。有關物質(zhì)檢查中研究過程中將可能潛在的雜質(zhì)均進行了必要的研究，但是多批小試、中試、工藝驗證樣品及穩(wěn)定性樣品中均未檢出個別可能的副產(chǎn)物、傳遞雜質(zhì)等，質(zhì)量標準中可不訂入這些雜質(zhì)；在參考研究中，在中間體過程中控制的雜質(zhì)，并且雜質(zhì)清除率高的雜質(zhì)均可不訂入成品的質(zhì)量標準中。

本文結(jié)合一些首仿API的研發(fā)經(jīng)驗，粗淺的梳理了其質(zhì)量標準制定的一般經(jīng)歷與基本的研究思路，質(zhì)量標準的制定流程是從概況到具體，再精煉的過程，期間需要全面的考量和典型的數(shù)據(jù)支撐，仿制藥達到質(zhì)量一致性，但是保證質(zhì)量的標準并不是完全仿制的，是需要正面與側(cè)面的思考與分析的，最終達到可以全面有效的控制藥物的質(zhì)量。