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對(duì)于藥物制劑來(lái)說(shuō)，晶型/鹽型可能會(huì)影響成品的穩(wěn)定性以及有效性等。在藥物的研發(fā)階段，藥物API固態(tài)研究越來(lái)越重要，不管是制劑端還是原料端，涉及到的晶型/鹽型問(wèn)題越來(lái)越多。

高效的進(jìn)行晶型、鹽型的篩選是當(dāng)下藥物研發(fā)人員迫切關(guān)注的熱點(diǎn)話題之一，如何盡量多的篩選藥物不同的固體形態(tài)（晶型、鹽型或共晶），并在其中選擇優(yōu)勢(shì)晶型，布局知識(shí)產(chǎn)權(quán)IP，是晶型鹽型篩選中重要的技術(shù)工作。

晶型篩選概述

藥物的晶型通常會(huì)對(duì)藥物的理化性質(zhì)造成影響，改變藥物的溶出速率與穩(wěn)定性能等。即便是相同分子結(jié)構(gòu)的不同晶型，也會(huì)存在著不同的化學(xué)物理穩(wěn)定性、生物利用度、溶解度。藥物的晶習(xí)（晶癖）也會(huì)影響制劑的開(kāi)發(fā)。

傳統(tǒng)的純實(shí)驗(yàn)晶型篩選通常是通過(guò)大量的篩選試驗(yàn)，根據(jù)所得到的固體形態(tài)進(jìn)行物理化學(xué)性質(zhì)表征。通過(guò)表征實(shí)驗(yàn)獲得大量晶型相關(guān)數(shù)據(jù)，包括熔點(diǎn)、吸濕性、溶解度、穩(wěn)定性溶出度、工藝可行性等，再?gòu)拇藬?shù)據(jù)中篩選出優(yōu)勢(shì)晶型。從而進(jìn)行優(yōu)勢(shì)晶型篩選，推進(jìn)下個(gè)研發(fā)步驟。對(duì)固態(tài)形式的表征到篩選并申報(bào)流程來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)的晶型篩選是一個(gè)工作量龐大且極為漫長(zhǎng)的事情。

隨著這些年的研究，晶型篩選的方式也開(kāi)始發(fā)生改變。目前市面上較多的采用的是“實(shí)驗(yàn)+預(yù)測(cè)”的晶型篩選。根據(jù)各晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)計(jì)算晶型物理化學(xué)性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、密度、耐壓性等等，從而根據(jù)藥物的應(yīng)用場(chǎng)景選擇合適的優(yōu)勢(shì)晶型。這樣不僅可以節(jié)省培養(yǎng)單晶所消耗的資源還能在穩(wěn)定性、工藝可行性評(píng)估工作之前對(duì)藥物優(yōu)勢(shì)晶型進(jìn)行初步的篩選，從而避免大量資源的過(guò)多投入。

鹽型篩選概述

在藥物研發(fā)中，鹽型篩選一般被用來(lái)改善藥物性質(zhì)。選擇優(yōu)勢(shì)的鹽型可以為藥物研發(fā)節(jié)省大量的時(shí)間和金錢。利用鹽型篩選工具著力解決游離酸或堿的關(guān)鍵問(wèn)題更為重要。很多活性藥物分子（API）都是酸或堿的形式，但是在很多情況下，其物理化學(xué)性質(zhì)難以滿足制劑成藥性需求。通過(guò)選擇恰當(dāng)?shù)柠}型，調(diào)節(jié)API的溶解度、溶出、生物利用度、吸濕性、味道、物理化學(xué)穩(wěn)定性等重要性質(zhì)，可以解決藥物開(kāi)發(fā)中的眾多問(wèn)題。在實(shí)踐中，近一半的藥物分子最終都是以鹽的形式給藥的。

獲得結(jié)晶性好，吸濕性低，高穩(wěn)定性是鹽型篩選的最終目標(biāo)。通過(guò)酸或堿的選擇，規(guī)避同離子效應(yīng)，是獲得優(yōu)勢(shì)鹽型的必要手段。盡早確定鹽型，在藥物研發(fā)中尤為重要，鹽型的轉(zhuǎn)變可能帶來(lái)雜質(zhì)譜的變化、制劑處方的重新開(kāi)發(fā)和穩(wěn)定性的重新考察，甚至臨床方面的橋接，如毒理橋接，生物等效性橋接等問(wèn)題。

在鹽型的選擇的過(guò)程中應(yīng)當(dāng)主要考慮以下多個(gè)方面：

化合物pH-溶解度關(guān)系符合開(kāi)發(fā)目標(biāo)；

良好的結(jié)晶性；

低的吸濕性；

優(yōu)異的物理及化學(xué)穩(wěn)定性；

鹽型晶型的數(shù)目較少且不易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變；

合成、加工和制劑開(kāi)發(fā)的較容易處理。

鹽型篩選是一個(gè)系統(tǒng)的研究，根據(jù)其使用場(chǎng)景提前進(jìn)行調(diào)整，從一開(kāi)始確定最優(yōu)勢(shì)的鹽型，伴隨著研發(fā)的推進(jìn)，制藥企業(yè)能省去大量的麻煩。