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［摘要］ 本文比較了中國(guó)改良型新藥和美國(guó) 505( b) ( 2) 途徑產(chǎn)品的定義、特點(diǎn)和分類等法規(guī)，然后結(jié) 合實(shí)際研發(fā)經(jīng)驗(yàn)分析討論了改良型新藥或 505( b) ( 2) 途徑產(chǎn)品在藥學(xué)、非臨床研究和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與藥品 監(jiān)管當(dāng)局溝通中的整體考量，為國(guó)內(nèi)企業(yè)進(jìn)行這類藥物的中美雙報(bào)提供參考。

隨著2015年以來(lái)的我國(guó)藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革，鼓勵(lì)創(chuàng)新，尤其是“全球新”成為制藥行業(yè)的主旋律。然而創(chuàng)新藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、成本投入多、難度系數(shù)大、周期長(zhǎng)，因此介于創(chuàng)新藥和仿制藥之間的改良型新藥或美國(guó) FDA 的505( b) ( 2) 途徑產(chǎn)品逐漸成為很多醫(yī)藥企業(yè)的新熱點(diǎn)。該類新藥的優(yōu)勢(shì)主要包括: ① 成本投入低。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示505( b) ( 2) 途徑僅需耗資200 ～ 1000多萬(wàn)美元［1］， 一個(gè)創(chuàng)新藥需要耗資15億美元以上。② 研發(fā)周期 短。通過(guò)505( b) ( 2) 途徑申報(bào)歷時(shí)僅2～5年［1］， 創(chuàng)新藥需要15年以上。③ 臨床成功率高。505( b) ( 2) 途徑產(chǎn)品的研發(fā)成功率約是新分子實(shí)體的3.6倍［2］。④ 生命周期長(zhǎng)。專利保護(hù)延長(zhǎng)市場(chǎng)獨(dú)占期， 通過(guò)505( b) ( 2) 途徑的產(chǎn)品可能有資格獲得3～7年的獨(dú)占權(quán)［3］。

目前，國(guó)內(nèi)很多制藥企業(yè)在開拓國(guó)際市場(chǎng)的過(guò)程中，正在積極探索改良型新藥的中美雙報(bào)策略，本文通過(guò)改良型新藥或 505( b) ( 2) 途徑產(chǎn)品申報(bào)的詳細(xì)分析，為國(guó)內(nèi)企業(yè)進(jìn)行這類項(xiàng)目的中美雙報(bào)提供參考。

01中國(guó)改良型新藥和美國(guó)505( b) ( 2) 途徑的分類及特點(diǎn)

1.1 定義

1984 年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了《藥品價(jià)格競(jìng) 爭(zhēng)和專利期恢復(fù)修正案》( Hatch-Waxman 法案) ，修訂后的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》中定義了 505( b) ( 2) 途徑申請(qǐng)為包含完整安全性和有效性的研究報(bào)告，但至少有部分信息來(lái)源于非申請(qǐng)人開展或申請(qǐng)人無(wú)權(quán)引用的研究數(shù)據(jù)。對(duì)于新化學(xué)實(shí)體/ 新分子實(shí)體，若申請(qǐng)資料并非來(lái)自申請(qǐng)人進(jìn)行的研究，并且申請(qǐng)人無(wú)權(quán)引用這部分?jǐn)?shù)據(jù)，則這類藥物申請(qǐng)也屬于505( b) ( 2) 途徑申請(qǐng)［3］。

根據(jù) 2020 年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局( NMPA) 頒 布的《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申 報(bào)資料要求的通告( 2020 年第 44 號(hào)) 》，其中 2 類為 境內(nèi)外均未上市的改良型新藥，是指在已知活性成 分的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、 適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥 品［4］。臨床優(yōu)勢(shì)即患者未被滿足的臨床需求，可以 表現(xiàn)在通過(guò)改良已上市藥品而提高有效性、改善安 全性和/或提高依從性等［5］。

因此從定義上看，美國(guó)的 505( b) ( 2) 以是否引 用非申請(qǐng)人開展或者運(yùn)用了無(wú)權(quán)引用的研究數(shù)據(jù)為 依據(jù)，而中國(guó)的改良型新藥強(qiáng)調(diào)在活性成分基礎(chǔ)上 的改良，且以明顯的臨床價(jià)值為導(dǎo)向，并通過(guò)充分非 臨床和臨床試驗(yàn)證明立題目的和依據(jù)的合理性。

1.2 分類比較

1999年美國(guó)FDA頒布了505( b) ( 2) 途徑申請(qǐng)指南《Guidance for Industry Applications Covered by Section 505 ( b) ( 2) 》［3］，指南中介紹了 505( b) ( 2) 途徑候選藥物的主要類型，NMPA 頒布的 2020 年第 44 號(hào)公告中對(duì) 2 類細(xì)分為 4 種類型［4］。

在藥品分類上，新活性成分的修飾、新劑型、新適應(yīng)證和復(fù)方制劑在中國(guó)屬于改良型新藥，與美國(guó)的分類十分類似，但是也有一些例外情況，如在美國(guó)，即使是新分子實(shí)體，如果引用了其他數(shù)據(jù)，仍然是按照 505( b) ( 2) 途徑申報(bào); 又如氘代化合物和前藥在中國(guó)通常是按照 1 類新藥申報(bào)，而在美國(guó)這 2 類藥物一般會(huì)引用已批準(zhǔn)藥物的信息，因此按照 505( b) ( 2) 途徑來(lái)申報(bào)。

02對(duì)照品和引用數(shù)據(jù)的要求對(duì)比 

美國(guó) 505( b) ( 2) 途徑中對(duì)于引用數(shù)據(jù)有以下 幾點(diǎn)要求［3］: 通過(guò) 505( b) ( 2) 途徑的項(xiàng)目開發(fā)時(shí)， 首先應(yīng)當(dāng)確認(rèn)對(duì)照藥品，包括產(chǎn)品名稱、劑型、規(guī)格、 給藥途徑、新藥申請(qǐng)( NDA) 申請(qǐng)?zhí)柕?，以確保對(duì)照 藥品的安全性和可靠性信息。FDA要求對(duì)照藥品應(yīng)具備 2 個(gè)條件: ① 對(duì)照藥品與505( b) ( 2) 途徑的藥品在藥學(xué)上具有等效性。② 505( b) ( 2) 途徑的藥品批準(zhǔn)前對(duì)照藥品已被批準(zhǔn)。

提交的完整研究報(bào)告中的部分信息可以來(lái)源于其他外部資源。引用的數(shù)據(jù)可以來(lái)源于: ① 已發(fā)表的文獻(xiàn)。申請(qǐng)人可以從中獲得匯總數(shù)據(jù)、結(jié)果分析以及結(jié)論，但是沒有使用原始數(shù)據(jù)的權(quán)利。② 美國(guó)FDA已批準(zhǔn)藥物的安全性和有效性數(shù)據(jù)，通常來(lái)自藥品的審評(píng)報(bào)告以及說(shuō)明書。

引用數(shù)據(jù)需要注意，提交任何已發(fā)表的研究報(bào)告時(shí)，必須在已發(fā)表數(shù)據(jù)與申請(qǐng)人開展的研究數(shù)據(jù) 間進(jìn)行比較評(píng)估。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在擬申請(qǐng)藥物的申報(bào)資料和引用的數(shù)據(jù)之間建立恰當(dāng)?shù)臉蚪? 如對(duì)生物 利用度數(shù)據(jù)的比較) ，以證明這種參考和引用的科 學(xué)性與合理性。

在 505( b) ( 2) 途徑申請(qǐng)資料的每個(gè)部分( 包括 說(shuō)明書) 中涉及引用數(shù)據(jù)的，應(yīng)標(biāo)明出處和來(lái)源，建議以列表的形式進(jìn)行說(shuō)明。需標(biāo)明的內(nèi)容包括: ① 擬遞交申請(qǐng)的具體章節(jié)中的內(nèi)容來(lái)自美國(guó)FDA審評(píng)報(bào)告或已發(fā)表的文獻(xiàn)。② 橋接研究。③ 引用 的已發(fā)表文獻(xiàn)中提及的對(duì)照藥物的名稱或NDA申請(qǐng)?zhí)柡蜕唐访?/span>

而在中國(guó)的改良型新藥中，原則上要求活性成分采用境內(nèi)或境外已上市藥品為對(duì)照。對(duì)引用數(shù)據(jù) 的要求部分，中國(guó)尚未有具體的指導(dǎo)原則要求，可以遵照美國(guó)的數(shù)據(jù)引用原則。

03溝通交流對(duì)比  

對(duì)于 505( b) ( 2) 途徑產(chǎn)品或者改良型新藥，由于每個(gè)產(chǎn)品可參考的信息以及改良的特點(diǎn)不同，因此沒有現(xiàn)成的法規(guī)參考，與監(jiān)管當(dāng)局的充分溝通是項(xiàng)目成功的重要組成部分，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)及時(shí)和藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行有效溝通，討論開發(fā)策略的合理性。美國(guó) FDA 鼓勵(lì)盡早溝通，一般需要與美國(guó) FDA 通過(guò)正式的會(huì)議討論藥學(xué)、非臨床和臨床試驗(yàn)的整體策略，以及具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)并達(dá)成共識(shí)，然后再開展研究。隨著NMPA溝通交流機(jī)制的更新完善，建議與 NMPA 盡早溝通交流，以便進(jìn)行充分的資料總結(jié)和制定特定的研發(fā)策略［5，7 － 8］。

04常見 505( b) ( 2) 或改良型新藥整體注冊(cè)考量 

 4.1 活性成分的改良

活性成分的改良是用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光學(xué)異構(gòu)體，或者對(duì)已知活性成分成酯、成鹽或者改變其酸根、 堿基或金屬元素，或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物。

藥學(xué)方面，對(duì)于活性成分的改良，需完成原料藥、制劑全套藥學(xué)研究資料。對(duì)于新藥申請(qǐng)Ⅰ期臨床研究的藥學(xué)研究資料，應(yīng)當(dāng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，并和原研藥進(jìn)行全面系統(tǒng)的比對(duì)研究，重點(diǎn)關(guān)注對(duì)計(jì)劃研究的受試者安全性相關(guān)的藥學(xué)研究信 息［9 － 10］。

非臨床方面，對(duì)于這類新活性成分，因其可能會(huì)改變?cè)薪Y(jié)構(gòu)的藥動(dòng)學(xué)特征從而影響機(jī)體的其他機(jī)能，包括藥效學(xué)、毒性特點(diǎn)等，應(yīng)當(dāng)參考立題依據(jù)增效、減毒) 提供相應(yīng)的藥效學(xué)和毒理研究結(jié)果， 并且推薦通過(guò)與原形化合物開展充分的藥動(dòng)學(xué)研究 比較，從而突出其臨床優(yōu)勢(shì)［11］。

臨床方面，這類化合物雖然是新的分子實(shí)體，但是基于已有活性成分的基礎(chǔ)上進(jìn)行的一些改變，應(yīng)當(dāng)參照已上市藥物進(jìn)行早期臨床藥理學(xué)探索研究， 按照創(chuàng)新藥思路，循序漸進(jìn)開展臨床試驗(yàn)，并與已上市藥物進(jìn)行Ⅲ期確證性臨床研究比較以證明其臨床 優(yōu)勢(shì)［5］。

4.2 新劑型和新給藥途徑

藥學(xué)方面，首先需考慮原料藥的來(lái)源及可及性，要確保原料藥符合我國(guó)和美國(guó)的申報(bào)要求。制劑研究需按照新藥研發(fā)的規(guī)律進(jìn)行，對(duì)于超過(guò)規(guī)定范圍的雜質(zhì)，要與對(duì)照藥品對(duì)比雜質(zhì)情況，以及非臨床、臨床及文獻(xiàn)等信息進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確認(rèn)其范圍的制定依據(jù)。確保相關(guān)給藥途徑 下輔料的使用劑量不超過(guò)規(guī)定范圍，如果采用了尚未批準(zhǔn)的新輔料，要保證輔料廠商在上市階段提供符合要求的輔料相關(guān)藥學(xué)和藥理毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

非臨床方面，一般情況下，需要補(bǔ)充藥動(dòng)學(xué)橋接試驗(yàn)，闡述這類藥物與原制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異。推薦與已批準(zhǔn)藥品進(jìn)行頭對(duì)頭全面的吸收、分布、代 謝和排泄對(duì)比，還應(yīng)該增加必要的藥效學(xué)及毒性的比較研究，從而顯示其至少不減效不增毒的特點(diǎn)。通過(guò)對(duì)比研究評(píng)價(jià)當(dāng)臨床給藥劑量改變時(shí)，已公開藥物的血漿暴露水平是否能夠支持該劑量下人體的安全性。此外，對(duì)于這類藥物均推薦進(jìn)行臨床擬用 給藥途徑的單次和/或重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，并進(jìn)行完整的組織病理學(xué)檢查［11 － 12］。另外，若采用新的給藥 途徑可能還需要考慮其他的安全性評(píng)價(jià)，如靜脈給藥的血液相容性、局部給藥的過(guò)敏性和局部刺激性 等。對(duì)于引入新輔料的，需要提供新輔料的安全性資料以及輔料在人體中使用的數(shù)據(jù)。如果現(xiàn)有文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)無(wú)法支持，則需要進(jìn)行輔料的非臨床安全性評(píng)價(jià)，可以參考美國(guó) FDA 發(fā)布的藥用輔料的非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則《FDA guidance for industry: Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients》設(shè)計(jì)單獨(dú)的安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)［13］， 或者也可以在一般毒理學(xué)研究中進(jìn)行伴隨研究，但建議以足夠高的輔料劑量表征潛在毒性。

臨床方面，根據(jù) NMPA 藥品審評(píng)中心發(fā)布的 《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》［5］， 在早期探索研究時(shí)，通常需開展與已上市藥物進(jìn)行 藥動(dòng)學(xué)比較研究，評(píng)價(jià)藥動(dòng)學(xué)特征是否符合預(yù)期，后續(xù)需要根據(jù)藥動(dòng)學(xué)比較研究的結(jié)果進(jìn)一步評(píng)估可引用的現(xiàn)有安全性和有效性數(shù)據(jù)情況，再確定是否可 以申請(qǐng)豁免或需要補(bǔ)充的臨床橋接研究策略［14 － 15］。

4.3 新復(fù)方制劑

這里的新復(fù)方制劑指含有已知活性成分的新復(fù)方制劑，即各自的活性成分已經(jīng)完成相應(yīng)的藥學(xué)、非臨床和臨床研究并獲得了批準(zhǔn)。

藥學(xué)方面，復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究是關(guān)注重點(diǎn)。雜質(zhì)研究較復(fù)雜，應(yīng)做好雜質(zhì)來(lái)源的歸屬，關(guān)注各主藥之間、主藥與輔料之間可能存在的反應(yīng)，關(guān)注降解 雜質(zhì)。

非臨床方面，對(duì)于復(fù)方制劑已有充分的針對(duì)各組分的非臨床數(shù)據(jù)，這些非臨床研究數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)足以支持復(fù)方制劑臨床應(yīng)用的安全性，否則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行附加研究。此外，還需要從聯(lián)合用藥的臨床經(jīng)驗(yàn)、藥物-藥物相互作用及毒理學(xué)安全性等方面考慮是否 需要進(jìn)行聯(lián)合用藥的非臨床研究，如各組分間相互作用是否影響藥動(dòng)學(xué)特征、藥效學(xué)的增效性和毒性的降低或至少不增加毒性的研究。

臨床方面，此類藥物各單藥的藥動(dòng)學(xué)、有效性和安全性已進(jìn)行了充分的臨床研究和臨床應(yīng)用證實(shí)。臨床方面需根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)合擬開發(fā)的適應(yīng)證治療方案( 單藥治療療效不足、替代治療、初始 治療等) ，確定相關(guān)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如 2 種已上 市的單藥成分組成的復(fù)方制劑，對(duì)于單藥治療療效 不足的患者，需要確定是否進(jìn)行藥物-藥物相互作用研究，同時(shí)需要開展復(fù)方制劑相對(duì)于單藥的優(yōu)效性 比較研究，而對(duì)于替代治療的患者，通常需要進(jìn)行復(fù) 方制劑和單藥聯(lián)合用藥的生物等效性研究。

4.4 新適應(yīng)證

新適應(yīng)證是指對(duì)已獲批的藥物增加新適應(yīng)證的開發(fā)。藥學(xué)方面，如果制劑規(guī)格滿足新適應(yīng)證的臨床需求，根據(jù)研發(fā)策略，研發(fā)早期可以 選擇已知的上市制劑作為臨床試驗(yàn)用藥。在申報(bào)時(shí)要注明制劑的詳細(xì)信息，以利于后續(xù)的跟蹤。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，要考慮進(jìn)行安慰劑的生 產(chǎn)。當(dāng)所選制劑規(guī)格不滿足臨床試驗(yàn)的需求，需要重新進(jìn)行制劑規(guī)格的開發(fā)，進(jìn)行新制劑與對(duì)照藥品的雜質(zhì)譜比較，確保可以橋接已知非臨床數(shù)據(jù)，否則 可能需要對(duì)新雜質(zhì)進(jìn)行額外的安全性研究。

非臨床方面，通常需要補(bǔ)充新適應(yīng)證的藥效學(xué) 及作用機(jī)制相關(guān)研究，以支持立題依據(jù)的合理性。安全性可通過(guò)公開的資料進(jìn)行闡述，主要是評(píng)估引用數(shù)據(jù)是否可以支持?jǐn)M開展臨床試驗(yàn)的臨床劑量、 給藥頻率、給藥周期等的設(shè)計(jì)。若不支持，則可能需要追加相應(yīng)的非臨床安全性資料。

臨床方面，這類藥物大多屬于“老藥新用”或新 藥的拓展性應(yīng)用，早期健康人的劑量探索研究是有 據(jù)可查的，因此臨床開發(fā)的重點(diǎn)在于新適應(yīng)證的有效性和安全性的臨床研究。分析早期劑量探索試驗(yàn)的劑量范圍、給藥頻率、給藥周期等是否滿足并支持新適應(yīng)證的開發(fā)，一般可適當(dāng)簡(jiǎn)化早期劑量探索試驗(yàn)，同時(shí)在臨床研究過(guò)程中應(yīng)結(jié)合已有的臨床安全性信息進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，后續(xù)患者的研究則應(yīng)遵照創(chuàng)新藥研發(fā)的一般規(guī)律，逐步遞進(jìn)以證實(shí)獲益［5］。

05 結(jié)語(yǔ)  

在當(dāng)前國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新的大環(huán)境下，改良型新藥或 505( b) ( 2) 途徑產(chǎn)品通過(guò)對(duì)原有藥物進(jìn)行再次創(chuàng)新，以臨床需求為導(dǎo)向，這類藥物在研發(fā)過(guò)程中能夠基于現(xiàn)有已批準(zhǔn)藥物的數(shù)據(jù)，避免不必要的重復(fù)研究，與仿制藥和創(chuàng)新藥相比有特殊的優(yōu)勢(shì)。

企業(yè)在進(jìn)行中美雙報(bào)時(shí)，建議可以與美國(guó) FDA 和我國(guó) NMPA 同步進(jìn)行早期溝通交流，討論申報(bào)策略和開發(fā)方案的合理性和充分性。在研究開發(fā)的過(guò)程中，嚴(yán)格按照中美雙報(bào)的法規(guī)要求以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)開展相關(guān)試驗(yàn)研究，保證中美雙報(bào)注冊(cè)的順利進(jìn)行。

從中國(guó)改良型新藥或美國(guó) 505 ( b) ( 2) 途徑注冊(cè)法規(guī)的分類來(lái)看，雖然存在分類差別，但不影響具體技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。藥學(xué)研究方面，建議綜合考量原料藥和制劑的可行性，遵循新藥研發(fā)的藥學(xué)指南，與美國(guó)申報(bào)相比，中國(guó)申報(bào)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》。非臨床研究方面，建議橋接已有非臨床數(shù)據(jù)，與已批準(zhǔn)藥品進(jìn)行充分的對(duì)比研究，以支持臨床設(shè)計(jì)為目標(biāo)，補(bǔ)充完善相關(guān)的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和毒理研究。臨床研究方面，建議制定合理的臨床開發(fā)策略，通過(guò)一些重要的橋接試驗(yàn)來(lái)支持藥物的安全性和有效性，對(duì)于中美雙報(bào)的項(xiàng)目，還需考慮不同國(guó)家的數(shù)據(jù)橋接和相互支持。

在實(shí)際研發(fā)過(guò)程中，改良型新藥或 505( b) ( 2)途徑產(chǎn)品由于其改變特點(diǎn)往往不僅僅局限于單個(gè)方面的改變，因此，在開發(fā)策略方面，研發(fā)人員需要具體問(wèn)題具體分析，針對(duì)具體的品種進(jìn)行科學(xué)合理可行的研究設(shè)計(jì)并嚴(yán)格執(zhí)行，滿足臨床上市的要求。