中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

制藥業(yè)從誕生之初就在不斷尋求天然產(chǎn)物賜予的機(jī)遇。包括植物（根、樹(shù)皮、葉子）、微生物（陸地和海洋）、毒素、毒液和其他天然生物來(lái)源為制藥業(yè)的形成、發(fā)展與壯大提供了取之不竭的寶貴源泉。在當(dāng)前開(kāi)發(fā)針對(duì) COVID-19 的藥物和疫苗的競(jìng)賽中，天然產(chǎn)物或衍生物同樣奉獻(xiàn)了寶貴的工具。

然而天然化合物的專(zhuān)利申請(qǐng)卻是一件比較復(fù)雜的事情，尤其是在美國(guó)分子病理學(xué)會(huì) (Association for Molecular Pathology) 2012年訴訟Myriad Genetics Inc. 鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)之后 (美國(guó)最高法院最終裁決，僅僅分離自然界中發(fā)現(xiàn)的基因并不能使它們獲得專(zhuān)利)，對(duì)于天然化合物的專(zhuān)利立法在美國(guó)發(fā)生了重大變化，如今在美國(guó)為天然化合物申請(qǐng)專(zhuān)利變得非常困難。

為了使天然產(chǎn)品獲得專(zhuān)利，它必須（像任何其他發(fā)明一樣）是新穎的的和具有創(chuàng)造性的。新穎性和創(chuàng)造性是專(zhuān)利申請(qǐng)中必須呈現(xiàn)的元素。在天然化合物是否可以申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)這一問(wèn)題上，歐洲與美國(guó)有著不同的政策。

根據(jù)《歐洲專(zhuān)利公約》第 27(a) 條，如果生物技術(shù)發(fā)明涉及“從自然環(huán)境中分離出來(lái)或通過(guò)技術(shù)工藝生產(chǎn)的生物材料，即使它以前在自然界中存在”，它們也可以申請(qǐng)專(zhuān)利。例如，根據(jù)歐洲法律，專(zhuān)利可能授予從天然植物中以自然界中不存在的形式分離的特定提取物。

歐洲專(zhuān)利局的審查指南解釋說(shuō)，“發(fā)現(xiàn)自然界中存在的一種以前未被認(rèn)可的物質(zhì)……如果僅僅是發(fā)現(xiàn)，那么它將不具有專(zhuān)利性。但是，如果可以證明自然界中發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)產(chǎn)生的技術(shù)效用，它是具有可申請(qǐng)專(zhuān)利的可能性的。這種情況的一個(gè)例子是自然界中發(fā)現(xiàn)的具有抗生素作用的物質(zhì)。“這引入了進(jìn)一步的“效用”要求，即天然產(chǎn)品必須產(chǎn)生技術(shù)效果并因此是有用的。這種“實(shí)用”技術(shù)效果不需要是新的，只要天然產(chǎn)品以前沒(méi)有從其自然環(huán)境中分離出來(lái)，因此本身就是一種新穎的產(chǎn)品。該指南的解釋意味著，只要物質(zhì)之前沒(méi)有從自然環(huán)境中分離出來(lái)并且具有有用的效果，物質(zhì)來(lái)源于自然這一簡(jiǎn)單事實(shí)本身并不能阻止它在歐洲獲得專(zhuān)利。

顯然，對(duì)于天然化合物的可專(zhuān)利性，歐洲比美國(guó)寬容得多。在著名的Myriad判決中，美國(guó)最高法院裁定（在天然DNA 片段的背景下）“天然 DNA 片段是自然的產(chǎn)物，并不能僅因?yàn)樗驯环蛛x而就被認(rèn)定符合專(zhuān)利條件，但 cDNA 是專(zhuān)利符合條件的，因?yàn)樗皇亲匀话l(fā)生的”。此后，美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局通常會(huì)拒絕對(duì)天然產(chǎn)品的權(quán)利要求。因此，在 Myriad 判決之后，那些可能無(wú)法在美國(guó)獲得專(zhuān)利保護(hù)的天然產(chǎn)品卻有機(jī)會(huì)在歐洲獲得專(zhuān)利。

盡管有這相對(duì)寬松的“紅頭文件”，但在現(xiàn)實(shí)中，事情通常沒(méi)有那么非黑即白的明了。例如僅僅聲明一種成分是“天然的”，如此簡(jiǎn)單的“標(biāo)簽“通常會(huì)造成似是而非的效果，并且可能無(wú)法單獨(dú)提供可專(zhuān)利性。作為天然產(chǎn)物申請(qǐng)專(zhuān)利的必要條件之一是，天然產(chǎn)物必須是第一次真正天然并且實(shí)現(xiàn)了真正的分離，以及具有明確定義。例如在許多情況下，化妝品、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品、食品和膳食補(bǔ)充劑含有已知多年（有時(shí)甚至是上千年）的天然成分，這意味著不可能將天然成分作為一種已分離的化合物申請(qǐng)專(zhuān)利。此外，為了滿(mǎn)足天然產(chǎn)物產(chǎn)生有用效果的要求，提交的專(zhuān)利申請(qǐng)應(yīng)該包括支持?jǐn)?shù)據(jù)，以合理地證明這種效果。對(duì)于化妝品或個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，這種效果可以是減少皺紋或瑕疵的出現(xiàn)，或改善皮膚水合作用。對(duì)于食品或膳食補(bǔ)充劑，效果可能是改善健康或營(yíng)養(yǎng)。

最后，專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)是對(duì)可專(zhuān)利性的另一個(gè)要求。專(zhuān)利必須以足夠清晰和完整的方式公開(kāi)發(fā)布，專(zhuān)利申請(qǐng)的技術(shù)內(nèi)容必須具有可重復(fù)性。對(duì)于第一次從自然環(huán)境中分離出來(lái)的天然產(chǎn)物，專(zhuān)利應(yīng)公開(kāi)分離該天然產(chǎn)物的具體方法。

總之，歐洲法律可能允許對(duì)首次分離的天然產(chǎn)物授予專(zhuān)利，而此類(lèi)產(chǎn)品在美國(guó)可能沒(méi)有資格獲得專(zhuān)利保護(hù)。然而，專(zhuān)利申請(qǐng)需要令人信服的證據(jù)證明天然產(chǎn)品產(chǎn)生了有用的技術(shù)效果，以及分離產(chǎn)品的方法的細(xì)節(jié)。由于歐洲專(zhuān)利局對(duì)優(yōu)先權(quán)和附加主題的嚴(yán)格評(píng)估，所有主題都應(yīng)該包含在該發(fā)明的首次申請(qǐng)中。

相反，美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局（USPTO）采取了更加有力的方法來(lái)排除天然生物化合物。根據(jù)專(zhuān)利法第 101 條，分離的蛋白質(zhì)和肽可能屬于“天然產(chǎn)品”的范疇，如果沒(méi)有更多的特質(zhì)，則可能不是可授予專(zhuān)利。根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局的指導(dǎo)方針，分析的重點(diǎn)是要求保護(hù)的產(chǎn)品與天然形式相比是否具有“明顯不同的特征”。這為通過(guò)制劑的方式賦予產(chǎn)品特殊性質(zhì)，從而具備申請(qǐng)專(zhuān)利保留了一種可能。

對(duì)于多肽和蛋白類(lèi)的物質(zhì)，突破天然化合物在美國(guó)的專(zhuān)利保護(hù)瓶頸，可以通過(guò)改性的方式對(duì)于其一級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整，使得它們?cè)谏矸萆吓c“天然產(chǎn)品”分道揚(yáng)鑣。這些改性包括一級(jí)結(jié)構(gòu)的變化，即氨基酸殘基序列的改變，例如將N-或C-端非關(guān)鍵的氨基酸序列從原始的天然多肽中排除。也可以進(jìn)行結(jié)構(gòu)修改，例如進(jìn)行氨基的脂肪酸酰胺化，這在很多GLP-1的多肽藥物中得到了展示，例如semaglutide。更常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)修飾是N-端乙酰化和C-端酰胺化。這些結(jié)構(gòu)改變不僅能夠使得多肽擺脫天然化合物的身份標(biāo)簽，更重要的是，它們能夠改變多肽的電荷，增強(qiáng)多肽分子的化學(xué)穩(wěn)定性和改善藥代動(dòng)力學(xué)特征。在美國(guó)、歐洲和日本上市的多肽藥物以及診斷試劑中，大約有30%的個(gè)體為天然多肽化合物，但距離最近的一次審批是2017年的治療低血壓導(dǎo)致的敗血性休克的angiotensin II (血管緊張素II, 商品名Giapreza®)。而angiotensin II之前的上市天然多肽藥物是2009年通過(guò)審批的Romidepsin（羅米地辛，商品名Istodax®，圖2），是一種用于皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤 (CTCL) 和其他外周 T 細(xì)胞淋巴瘤 (PTCL) 的抗癌劑。羅米地辛是一種從紫色色桿菌中提取的天然產(chǎn)物，通過(guò)阻斷組蛋白脫乙酰酶起作用，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

圖1. Angiotensin II化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖2. Romidepsin化學(xué)結(jié)構(gòu)

從多肽藥物的分子設(shè)計(jì)角度來(lái)看，盡管絕大多數(shù)的上市多肽都是建立在天然化合物多肽的基礎(chǔ)之上，但天然多肽分子本身成藥的例子在進(jìn)入21世紀(jì)后僅發(fā)生過(guò)7次（aviptadil 2000年，nesiritide 2001年，secretin porcine，診斷試劑，2002年， daptomycin 2003年， ziconotide 2004 年，romidepsin 2009年， angiotensin II 2017年），而在Myriad判決之后僅出現(xiàn)過(guò)一次（angiotensin II）。由此可見(jiàn)，開(kāi)發(fā)多肽藥物的制藥公司應(yīng)該已經(jīng)找到了針對(duì)天然化合物極難在美國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利的方案，即通過(guò)改性多肽的手段保護(hù)自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，無(wú)論從專(zhuān)利的角度，還是改善多肽藥代動(dòng)力學(xué)特性的方面，都起到積極的作用。這意味著天然產(chǎn)物提供來(lái)源，但不是最終方案。