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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-11-22 02:12
摘要
目的：針對藥品注冊檢驗受理工作中出現(xiàn)的問題，研究分析新修訂的《藥品注冊管理辦法》及其配套文件《藥品注冊檢驗工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》(2020年版)，提出后續(xù)工作的參考建議。
方法：從多個方面結(jié)合受理常見問題對有關(guān)規(guī)定和要求進(jìn)行解讀，對藥品注冊檢驗相關(guān)規(guī)章在實施細(xì)則和技術(shù)要求上有待完善之處進(jìn)行探討并提出修訂思路。
結(jié)果：受理常見問題主要涉及注冊檢驗適用范圍、注冊檢驗分類、注冊檢驗要求、送檢時限、樣品受理、二次檢驗等方面，反映出藥品注冊申請人對藥品注冊檢驗相關(guān)規(guī)章的理解和領(lǐng)悟需要加強(qiáng)。
結(jié)論：《藥品注冊管理辦法》和《藥品注冊檢驗工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》（2020年版）的實施，進(jìn)一步優(yōu)化了藥品審評審批工作流程，促進(jìn)了藥品注冊檢驗規(guī)范化開展，加快了藥品上市的進(jìn)程，但仍然存在一些不足需要通過修訂來不斷完善。
2020年7月1日，新修訂的《藥品注冊管理辦法》[1]（以下簡稱《辦法》）正式實施?！掇k法》是我國藥品研發(fā)和注冊管理的重要操作性規(guī)章，此次修訂全面貫徹了新修訂的《藥品管理法》的相關(guān)要求，進(jìn)一步夯實藥品上市許可持有人制度；優(yōu)化了審評審批工作流程，鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新；引入了全生命周期管理的理念，加強(qiáng)從藥品研制上市、上市后管理到藥品注冊證書注銷等各環(huán)節(jié)全過程的監(jiān)督管理；明確了各級監(jiān)管部門的職責(zé)，強(qiáng)化責(zé)任追究。為落實《辦法》的相關(guān)規(guī)定，進(jìn)一步優(yōu)化藥品注冊檢驗工作程序，明確注冊檢驗的基本技術(shù)要求，促進(jìn)申請人提高注冊申報資料的規(guī)范化水平，作為《辦法》的配套文件之一，中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）于同日發(fā)布了《藥品注冊檢驗工作程序和技術(shù)要求規(guī)范(試行)》(2020年版)[2](以下簡稱《規(guī)范》)，與《辦法》同步實施。2021年12月，《辦法》的又一配套文件《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》[3]（以下簡稱《啟動工作程序》）由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）發(fā)布，自2022年1月1日起實施，其中的部分要求可視為對《規(guī)范》提出的基本要求的補充說明。
《規(guī)范》實施以來，中檢院在日常受理藥品注冊檢驗申請時發(fā)現(xiàn)不少問題，也接到過大量咨詢電話，充分說明申請人對《辦法》和《規(guī)范》的理解尚不到位或存在誤解。本文對工作中遇到的與藥品注冊檢驗受理相關(guān)的常見問題進(jìn)行匯總和梳理，從注冊檢驗適用范圍、注冊檢驗分類、注冊檢驗要求等多個方面，結(jié)合常見問題對《辦法》和《規(guī)范》的相關(guān)規(guī)定和要求進(jìn)行解讀，同時提出筆者個人對后續(xù)工作如何開展的思考和建議。以期為藥品注冊申請人提供幫助，為下一步修訂《辦法》和《規(guī)范》提供參考。
01、注冊檢驗適用范圍
《規(guī)范》已明確，藥品注冊檢驗適用于藥品檢驗機(jī)構(gòu)開展的，以支撐藥品上市許可申請審評為目的的樣品檢驗和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。對于申請人為報送化學(xué)仿制藥一致性評價申請而向藥品檢驗機(jī)構(gòu)提出的復(fù)核檢驗，按照《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》（2017年第100號）[4]的要求，檢驗性質(zhì)屬于委托檢驗，與注冊檢驗的性質(zhì)不同。
02、注冊檢驗分類
2.1四種類別注冊檢驗
《規(guī)范》依據(jù)藥品注冊檢驗的啟動主體和藥品注冊階段的不同，將藥品注冊檢驗分為前置注冊檢驗、上市申請受理時注冊檢驗、上市申請審評中注冊檢驗和上市批準(zhǔn)后補充申請注冊檢驗四種類別?！掇k法》允許注冊檢驗于藥品上市許可申請受理前進(jìn)行，謂之“前置注冊檢驗”；并將原藥品注冊程序中的審評、核查、檢驗三個串聯(lián)環(huán)節(jié)調(diào)整為并聯(lián)，即審評、核查、檢驗同步開展，謂之“上市申請受理時注冊檢驗”。“前置注冊檢驗”和“上市申請受理時注冊檢驗”的提出，是《辦法》在藥品注冊管理方式上的創(chuàng)新之舉，進(jìn)一步優(yōu)化了藥品審評審批工作程序[5]。
2.2前置注冊檢驗相關(guān)要求
《辦法》第五十四條規(guī)定，申請人在完成支持藥品上市的藥學(xué)相關(guān)研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證后，可以在藥品注冊申請受理前向中檢院或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出藥品注冊檢驗申請。前置注冊檢驗是《辦法》落實改革舉措、鞏固改革成果的體現(xiàn)，是對申請人釋放的政策紅利。申請人應(yīng)充分認(rèn)識到《辦法》允許注冊檢驗前置于藥品上市許可申請受理前，但仍然是以支撐上市審評為目的，應(yīng)提前做好藥品注冊申請的各項準(zhǔn)備工作。只有這樣，才能真正享受到政策紅利，進(jìn)而加快藥品上市速度。
2.2.1前置注冊檢驗的適用范圍
前置注冊檢驗僅適用于藥品首次上市許可申請。對于藥品上市后變更中提出的補充申請，是否需要做注冊檢驗，須由藥審中心判定和啟動，因此前置注冊檢驗不適用于補充申請。對于藥物臨床試驗申請，國家藥品監(jiān)督管理局在《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號）[6]中已明確，藥物臨床試驗由審批制變?yōu)槟驹S可制，在臨床試驗階段沒有要求開展注冊檢驗的規(guī)定，因此前置注冊檢驗也不適用于藥物臨床試驗申請所需樣品的檢驗。
2.2.2申請前置注冊檢驗的藥品提交上市許可申請的時間
對于已申請前置注冊檢驗的藥品，申請人無需等待收到檢驗報告再提交上市許可申請，只需在申請上市許可時告知藥審中心已申請前置注冊檢驗，并將注冊檢驗接收通知書連同申報資料一并提交，待收到前置注冊檢驗報告后，及時將檢驗報告提交至藥審中心。
2.2.3化學(xué)原料藥審評審批申請適用前置注冊檢驗的情形
《辦法》第四十三條第二款規(guī)定，仿制境內(nèi)已上市藥品所用的化學(xué)原料藥的，可以申請單獨審評審批。相應(yīng)地，《規(guī)范》也已明確“仿制境內(nèi)已上市藥品所用的化學(xué)原料藥，可以單獨申請藥品注冊檢驗”。因此，仿制境內(nèi)已上市藥品所用的化學(xué)原料藥申請單獨審評審批的，可以申請前置注冊檢驗。
2.2.4申請前置注冊檢驗的境內(nèi)生產(chǎn)藥品抽樣和境外生產(chǎn)藥品進(jìn)口的辦理
按照《辦法》第五十五條的規(guī)定，境內(nèi)生產(chǎn)的藥品，申請人應(yīng)向其所在地或生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門申請抽樣。按照《藥品進(jìn)口管理辦法》第十九條的規(guī)定[7]，境外生產(chǎn)的藥品，藥品注冊所需樣品或?qū)φ账幤返龋毥?jīng)國家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)，并憑國家藥品監(jiān)管部門核發(fā)的《進(jìn)口藥品批件》，按照相關(guān)條款辦理一次性進(jìn)口。
2.2.5收到前置注冊檢驗報告后，申請人應(yīng)如何處理
《規(guī)范》明確指出，對于前置注冊檢驗，中檢院等藥品檢驗機(jī)構(gòu)在完成檢驗后，藥品注冊檢驗報告將發(fā)送給申請人而非藥審中心。建議申請人收到前置注冊檢驗報告后，首先評估是否需要根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如確需修改，應(yīng)將根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見修改后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、修改說明，以及相關(guān)支持性研究數(shù)據(jù)連同前置注冊檢驗報告一并報送藥審中心；如認(rèn)為無需修改，也應(yīng)說明理由。
03 注冊檢驗要求
3.1樣品和資料
3.1.1樣品批次和數(shù)量
《規(guī)范》要求，注冊檢驗所需樣品應(yīng)當(dāng)為商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的3個批次（罕見病藥品除外）樣品，每批樣品的數(shù)量應(yīng)當(dāng)為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全項或單項復(fù)核檢驗所需量的3倍?！秵庸ぷ鞒绦颉返谌臈l補充要求，除特殊情形外，生物制品原則上應(yīng)為連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，中藥和化學(xué)藥品無此要求；開展動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場核查的品種，應(yīng)抽取動態(tài)生產(chǎn)樣品。樣品數(shù)量不足時，申請人將自行承擔(dān)可能無法完成所有檢驗項目的風(fēng)險。
3.1.2空白輔料
申請人除提供注冊檢驗用樣品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、特殊試驗材料外，當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核中需要進(jìn)行方法學(xué)驗證時，原則上還應(yīng)提供空白輔料，以便于藥品檢驗機(jī)構(gòu)開展相關(guān)工作，節(jié)省檢驗時間。建議申請人在準(zhǔn)備申請階段主動與檢驗機(jī)構(gòu)溝通確認(rèn)，提前做好準(zhǔn)備。
3.1.3全球同步開發(fā)的藥物尚無市售包裝時如何準(zhǔn)備樣品
對于境外已上市的制劑申請在國內(nèi)上市的，《規(guī)范》要求應(yīng)提供完整的市售包裝。但隨著國內(nèi)新藥研發(fā)能力的提升，參與全球同步開發(fā)的化學(xué)藥品種日益增多，例如某5.1類化學(xué)藥，在國外剛剛獲得批準(zhǔn)，尚無市售包裝樣品；又如某已經(jīng)獲批的2.3類化學(xué)藥，現(xiàn)做全球同步藥學(xué)補充申請，變更項目在國外尚未批準(zhǔn)，無市售包裝樣品。符合上述情形的藥品，在國內(nèi)申請注冊檢驗時無法按要求提供完整的市售包裝。樣品受理時可以接受臨時標(biāo)簽的樣品，并提供相關(guān)說明，但臨時標(biāo)簽應(yīng)與擬上市的包裝標(biāo)簽保持一致。
3.1.4申請化學(xué)藥制劑注冊檢驗需一并提供相應(yīng)原料藥樣品和資料的情況
一般有兩種情況：一種是藥審中心基于制劑審評需要啟動的化學(xué)原料藥檢驗；另一種是藥品檢驗機(jī)構(gòu)因制劑注冊檢驗的需要，要求申請人提供化學(xué)原料藥。針對后一種情況，建議單獨申請制劑注冊檢驗的申請人主動向檢驗機(jī)構(gòu)提供一定數(shù)量的原料藥，以便于檢驗機(jī)構(gòu)更好地評價制劑質(zhì)量和評估質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、合理性、可行性，節(jié)省檢驗時間。對于原料藥和制劑同時申請注冊檢驗的申請人，建議向同一家藥品檢驗機(jī)構(gòu)提出申請，合理利用檢驗資源，提高檢驗效率。
3.2標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)
3.2.1原料備案
當(dāng)質(zhì)量研究中使用了非國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)時，《規(guī)范》要求，對于使用非國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，申請人應(yīng)在上市申請批準(zhǔn)前向中檢院報備該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原料及有關(guān)研究資料。對于使用其他國家官方標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的，可不報備同名標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料，但應(yīng)提交相關(guān)信息。對于雜質(zhì)對照品（含僅用于系統(tǒng)適用性試驗的雜質(zhì)對照品），如果非國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，同樣需要備案。
3.2.2標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有效期
樣品的剩余有效期是支持注冊檢驗完成的時間保障，剩余有效期不足，申請人將自行承擔(dān)可能無法在有效期內(nèi)出具檢驗報告的風(fēng)險?！兑?guī)范》要求，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的剩余有效期與樣品一致，應(yīng)不少于2個藥品注冊檢驗周期。但對于個別性質(zhì)較特殊的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，例如某境外企業(yè)自制的工作對照品溶液，經(jīng)研究評估，該工作對照品溶液的最長穩(wěn)定期為3個月。針對此類特殊標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，有效期要求可以適當(dāng)放寬，建議申請人主動與藥品檢驗機(jī)構(gòu)溝通，按照檢驗機(jī)構(gòu)的實際工作需要確定有效期要求。
04 送檢時限
4.1送檢時限要求
對送檢時限的要求因上市申請受理時間、審評時限、注冊檢驗類型的不同而有所差別，除前置注冊檢驗外，均以申請人收到藥審中心出具的藥品注冊檢驗通知為計時起點?！兑?guī)范》要求，自2020年7月1日起受理的上市許可申請，申請人應(yīng)在30日內(nèi)完成抽樣和送檢；對于現(xiàn)場核查抽樣檢驗的，應(yīng)于抽樣后10日內(nèi)完成送檢；對于優(yōu)先審評審批的品種，應(yīng)在接到注冊檢驗通知后5日內(nèi)送檢，其中臨床急需境外已上市的罕見病藥品，應(yīng)在2日內(nèi)送檢。有數(shù)據(jù)顯示，目前申請人的按時送檢率較低。以中檢院為例，申請人能夠在30日內(nèi)完成抽樣和送檢的尚不足40%，說明申請人在提出上市申請前的準(zhǔn)備工作并不充分，由于自身原因延長了審評周期。
對于上市申請審評中的注冊檢驗申請，申請人送檢超時的情況也很普遍。按照《辦法》第九十二條的規(guī)定，申請人未能在規(guī)定時限內(nèi)補充資料的，藥品注冊申請不予批準(zhǔn)。但在實際工作中，由于藥品檢驗機(jī)構(gòu)與藥審中心的信息不對稱，導(dǎo)致申請人補充資料的時限已過但仍然向檢驗機(jī)構(gòu)送檢，造成檢驗資源的浪費。建議盡快在審評與檢驗的工作銜接機(jī)制中，對補充資料涉及注冊檢驗的應(yīng)明確送檢時限的要求。
4.2送檢超時的處理
規(guī)定送檢時限的目的是確保按照審評要求出具注冊檢驗報告。為避免送檢超時，申請人在提出上市許可申請前務(wù)必做好接受藥品注冊檢驗的各項準(zhǔn)備。特別是對申請優(yōu)先審評審批的品種（含罕見病藥品），建議申請前置注冊檢驗，并做好隨時接受藥品注冊檢驗的準(zhǔn)備。若申請人未按時限要求送檢，在送檢時應(yīng)書面說明原因。中檢院等藥品檢驗機(jī)構(gòu)可以正常受理，檢驗時限從樣品受理開始計時，但同時會將申請人送檢超時，有可能影響報告發(fā)送的相關(guān)情況如實反饋給藥審中心。
05 樣品受理
5.1受理依據(jù)
《啟動工作程序》第三十一條、第三十二條、第三十三條要求，對于前置注冊檢驗，由申請人向中檢院等藥品檢驗機(jī)構(gòu)提出申請；上市申請受理時注冊檢驗、上市申請審評中注冊檢驗和上市批準(zhǔn)后補充申請注冊檢驗，申請人應(yīng)憑藥審中心開具的藥品注冊檢驗通知書向相應(yīng)的藥品檢驗機(jī)構(gòu)提出藥品注冊檢驗申請。
5.2受理號、登記號、檢品編號
受理號指藥審中心受理藥品注冊申請時賦予樣品的編號，對于申請前置注冊檢驗的，不需要受理號；登記號是樣品在藥審中心“原輔包登記平臺”中的序號；檢品編號是中檢院等藥品檢驗機(jī)構(gòu)對受理的檢驗樣品的唯一編號。
5.3送樣時間
《規(guī)范》要求，申請人應(yīng)一次性提交注冊檢驗所需資料，藥品檢驗機(jī)構(gòu)應(yīng)在5日內(nèi)完成資料審核。申請人應(yīng)在檢驗機(jī)構(gòu)資料審核通過后，再提交注冊檢驗用樣品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和特殊試驗材料等，而不是在提交注冊檢驗申請的同時送樣。
5.4口岸藥品檢驗機(jī)構(gòu)的確定
《辦法》第五十三條規(guī)定，境外生產(chǎn)藥品的注冊檢驗由中檢院組織口岸藥品檢驗機(jī)構(gòu)實施。依據(jù)中檢院和口岸藥品檢驗機(jī)構(gòu)的職責(zé)分工，對于口岸檢驗機(jī)構(gòu)承擔(dān)的品種，由中檢院根據(jù)口岸檢驗機(jī)構(gòu)的能力、既往承擔(dān)注冊檢驗的品種、口岸檢驗機(jī)構(gòu)的工作量來確定。中檢院組織完成對注冊檢驗資料的審核，確定承擔(dān)檢驗任務(wù)的口岸檢驗機(jī)構(gòu)，發(fā)送《境外生產(chǎn)藥品注冊檢驗任務(wù)件》，并告知申請人。
06 二次檢驗
6.1二次檢驗的啟動
注冊檢驗完成后，藥審中心在審評過程中會基于產(chǎn)品風(fēng)險、技術(shù)審核、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見、修訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及支持性數(shù)據(jù)資料、現(xiàn)場檢查結(jié)果等對產(chǎn)品進(jìn)行綜合評估，必要時再次啟動部分項目復(fù)核的注冊檢驗。特別是對申請前置注冊檢驗的產(chǎn)品，由于檢驗和審評同步進(jìn)行，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核方面更有可能遭遇檢驗與審評的觀點不一致，從而觸發(fā)檢驗完成后甚至尚未完成時審評要求二次檢驗。
6.2如何減少二次檢驗
二次檢驗是申請人、藥審中心和藥品檢驗機(jī)構(gòu)三方都不希望看到的情形，是加快藥品上市速度的一大阻力。為減少二次檢驗的發(fā)生，建議申請人對前期開展充分的藥學(xué)相關(guān)研究給予足夠的重視，應(yīng)關(guān)注國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Councilfor Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和藥審中心發(fā)布的各項最新版技術(shù)指導(dǎo)原則，按照有關(guān)要求開展全面的質(zhì)量研究，申請注冊檢驗時向藥品檢驗機(jī)構(gòu)提供盡可能完善的與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的藥學(xué)研究資料，包括但不限于藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其起草說明、方法學(xué)驗證資料、產(chǎn)品檢驗報告、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等；建議藥品檢驗機(jī)構(gòu)與藥審中心加強(qiáng)協(xié)作，深入探討二次檢驗的啟動條件，確保在滿足審評需要的前提下有效利用檢驗資源。
6.3二次檢驗用樣品來源
原則上二次檢驗應(yīng)與首次注冊檢驗一樣，境內(nèi)生產(chǎn)樣品由省級藥品監(jiān)管部門抽樣，境外生產(chǎn)樣品由申請人送樣。如果首次注冊檢驗用樣品足夠，且樣品有效期能夠滿足二次檢驗的時限要求，建議申請人與藥品檢驗機(jī)構(gòu)提前溝通，得到檢驗機(jī)構(gòu)許可后可以有條件地使用首次注冊檢驗用樣品。
07 討論和建議
7.1關(guān)于藥品注冊檢驗資料與藥品上市許可申報資料的一致性問題
《辦法》第五十四條規(guī)定，申請人提交的藥品注冊檢驗資料應(yīng)當(dāng)與藥品注冊申報資料的相應(yīng)內(nèi)容一致?！兑?guī)范》附件1“注冊檢驗資料、樣品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和特殊試驗材料的要求”中，對生物制品明確要求“前置注冊檢驗和上市申請受理時注冊檢驗，申請人應(yīng)聲明所提供的資料與擬遞交的上市申請資料保持一致”。筆者認(rèn)為，前置注冊檢驗是否需要資料完全一致值得商榷。特別是對于全球同步開發(fā)的產(chǎn)品，其藥品通用技術(shù)文件（ Common Technical Document，CTD）資料中的部分項目，例如模塊1（行政文件和藥品信息）中的1.0（說明函）、1.2（申請表）、1.3.1（說明書）、1.3.2（包裝標(biāo)簽）等通常在臨近提交上市申請時才能最終確定，難以在申請前置注冊檢驗時做出資料一致性聲明。因此，與注冊檢驗不直接相關(guān)，不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的資料（例如穩(wěn)定性試驗總結(jié)）的完善或更新，可以不必強(qiáng)求一致。建議將聲明修改為“前置注冊檢驗申請人應(yīng)聲明所提供的資料可以支持藥品上市申請，若在提交上市申請時有資料的完善或更新，其變更不會影響產(chǎn)品質(zhì)量”。
7.2關(guān)于前置注冊檢驗的樣品應(yīng)為商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的問題
《辦法》第五十四條規(guī)定，申請人提出前置注冊檢驗申請的條件之一是要完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的工藝驗證。相應(yīng)地，《規(guī)范》附件1“注冊檢驗資料、樣品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和特殊試驗材料的要求”中，對樣品要求“應(yīng)該為商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模”。在這一點上，我國的法規(guī)與國外相關(guān)要求存在較大差別。歐美藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的原則是，除了工藝規(guī)模對產(chǎn)品質(zhì)量有重大影響的產(chǎn)品，例如生物制品，應(yīng)當(dāng)在注冊時完成工藝驗證外，其余產(chǎn)品可以在商業(yè)化批次產(chǎn)品上市銷售前完成商業(yè)規(guī)模的工藝驗證[8-10]。而我國的法規(guī)把商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證的要求不分產(chǎn)品地前移到了注冊申請前完成。在我國加入ICH，逐步與國際接軌的大背景下，此差別對于全球同步研發(fā)的產(chǎn)品，尤其是化學(xué)藥1類創(chuàng)新藥，有可能嚴(yán)重影響全球同步上市的進(jìn)程，同時也嚴(yán)重降低了前置注冊檢驗的意義和價值。為此，建議對于境外生產(chǎn)的全球同步研發(fā)的化學(xué)藥1類創(chuàng)新藥，接受申請人用非驗證批次的具有商業(yè)規(guī)模代表性的樣品（例如穩(wěn)定性批次樣品）申請前置注冊檢驗，同時對《辦法》和《規(guī)范》的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行修訂。
7.3關(guān)于進(jìn)口藥品的申報質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中國藥典》通用技術(shù)要求的問題
《規(guī)范》要求，申報注冊檢驗的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中國藥典》通用技術(shù)要求。對于進(jìn)口藥品而言，一些檢驗項目例如微生物限度，因《中國藥典》與美國藥典（ UnitedStatesPharmacopeia，USP）、歐洲藥典（European Pharmacopoeia，EP）等國外藥典在方法（例如試驗菌）和限度方面存在差異[11-12]，當(dāng)申請人采用國外藥典方法建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，往往會出現(xiàn)不符合《中國藥典》通用技術(shù)要求的情形。中檢院目前的處理方法：首先，建議申請人盡可能將申報標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗項目全部轉(zhuǎn)化為《中國藥典》方法；其次，如果部分檢驗項目例如微生物限度采用了國外藥典方法，只要申請人在申報標(biāo)準(zhǔn)中提交的檢驗依據(jù)和藥學(xué)資料的參考方法一致（例如均為USP或EP），中檢院可以按照申報標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行樣品檢驗和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，同時將申報標(biāo)準(zhǔn)非《中國藥典》方法的相關(guān)情況寫入復(fù)核意見。但如果申請人在申報標(biāo)準(zhǔn)中提交的資料不一致，最常見的情況是檢驗依據(jù)為《中國藥典》而藥學(xué)資料的參考方法為USP或EP，則按照申報資料不一致予以退回。為進(jìn)一步提高藥品審評和注冊檢驗效率，建議藥審中心和藥品檢驗機(jī)構(gòu)在申報質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中哪些項目必須采用《中國藥典》方法，哪些項目可以采用USP、EP等國外藥典方法方面開展交流和探討，并將達(dá)成的共識作為下一步修訂《規(guī)范》的參考依據(jù)。
7.4關(guān)于優(yōu)先審評品種藥品注冊檢驗時限的問題
對納入優(yōu)先審評審批程序的藥品，《辦法》第七十條規(guī)定，上市許可申請的審評時限為130日，其中罕見病藥品為70日，但《規(guī)范》并未對優(yōu)先審評品種的檢驗時限與普通品種差別對待，樣品檢驗和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核仍為90日。中檢院體系文件“藥品注冊檢驗收檢登記標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”中，對罕見病藥品的樣品檢驗和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核為51日，對其他類別的優(yōu)先審評品種無特殊規(guī)定。實際工作中，中檢院目前的做法：每月對藥審中心提供的最新一期優(yōu)先審評品種清單進(jìn)行梳理，對我院承檢的相關(guān)品種予以標(biāo)記，用以和普通品種相區(qū)分。為落實《規(guī)范》提出的“建立并實施優(yōu)先檢驗工作程序，或按照國家藥品監(jiān)督管理局的要求，優(yōu)先調(diào)配檢驗資源，優(yōu)先開展并加快完成注冊檢驗”的要求，不因檢驗影響審評進(jìn)度，建議下一步修訂《規(guī)范》時對納入優(yōu)先審評審批程序藥品的檢驗時限予以適當(dāng)收緊。
7.5關(guān)于部分工作程序的細(xì)化和再優(yōu)化問題
第一，對于在申請人提交上市申請之后完成的前置注冊檢驗，如果申請人參考藥品檢驗機(jī)構(gòu)出具的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見對上市申請時提交的申報質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)資料按照現(xiàn)行的工作程序沒有可以向藥審中心補充提交的途徑，只能等待藥審中心首輪審評結(jié)束出具補充資料通知，在補充資料時提交，不但延長了審評周期，也增加了啟動二次檢驗的可能性。建議《規(guī)范》修訂時細(xì)化相關(guān)工作程序，對于申請人在提交上市申請之后修訂申報質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分情況處理，進(jìn)一步提高藥品審評效率。
第二，申請人有可能在藥品檢驗機(jī)構(gòu)正在開展首次注冊檢驗的同時收到藥審中心的補充資料通知，需要按要求增加部分檢驗項目，進(jìn)行二次檢驗和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。按照現(xiàn)行的工作程序，申請人必須等待檢驗機(jī)構(gòu)將首次檢驗的注冊檢驗報告和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見提交藥審中心后，才能進(jìn)入二次檢驗的申請受理流程，造成時間、人力等檢驗資源的浪費。建議藥品檢驗機(jī)構(gòu)與藥審中心溝通，對二次檢驗的受理流程進(jìn)行再優(yōu)化，視具體情況決定是否接受申請人在首次檢驗尚未完成時憑藥審中心出具的發(fā)補通知申請二次檢驗。檢驗機(jī)構(gòu)可根據(jù)檢驗進(jìn)展情況，在按時限要求完成檢驗的前提下，將首次檢驗和二次檢驗合并出具檢驗報告和復(fù)核意見，實現(xiàn)檢驗資源的合理配置。
7.6關(guān)于藥品注冊檢驗工作的交流溝通問題
新修訂的《藥品管理法》提出了“完善與注冊申請人的溝通交流機(jī)制”的要求，依據(jù)《辦法》第十六條、第六十一條、第六十四條和第六十九條的規(guī)定，藥審中心于2020年12月發(fā)布并實施了《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》[13]，旨在加強(qiáng)對藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流工作的管理，規(guī)范申請人與藥審中心之間的溝通交流。為適應(yīng)《辦法》將審評與檢驗由“串聯(lián)”改為“并聯(lián)”的工作流程，提高審評和檢驗的工作效率，《啟動工作程序》第四十八條明確提出，藥審中心與中檢院建立審評與檢驗的工作銜接機(jī)制和定期溝通交流機(jī)制，共同研究解決工作中遇到的問題。在申請人、藥審中心和藥品檢驗機(jī)構(gòu)三方之間，申請人與檢驗機(jī)構(gòu)目前仍然缺乏明確的溝通交流渠道。建議藥品檢驗機(jī)構(gòu)與申請人之間盡快建立起溝通交流機(jī)制及相關(guān)管理辦法，規(guī)范申請人與檢驗機(jī)構(gòu)之間的溝通交流。例如在注冊檢驗申請前，申請人通過溝通交流明確檢驗機(jī)構(gòu)對擬送檢的具體品種的資料、樣品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等要求；在注冊檢驗過程中，申請人可與檢驗機(jī)構(gòu)對標(biāo)準(zhǔn)和方法等技術(shù)問題進(jìn)行溝通交流，條件允許時還可嘗試申請人、藥審中心和檢驗機(jī)構(gòu)的三方溝通，力求達(dá)成共識，縮短檢驗周期，減少二次檢驗的啟動。
[1]國家藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法[EB/OL].
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[2]中國食品藥品檢定研究院.關(guān)于發(fā)布《藥品注冊檢驗工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》（2020年版）及有關(guān)事項的通告[EB/OL].（2020-07-01）
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[3]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》的通告（2021年第54號）[EB/OL].（2021-12-20）
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[4]國家藥品監(jiān)督管理局.總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告（2017年第100號）
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[5]國家藥品監(jiān)督管理局.《藥品注冊管理辦法》政策解
讀[EB/OL].（2020-03-31）[2022-01-20].
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[6]國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告（2018年第50號）[EB/OL].（2018-07-27）[2022-01-20].
https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/ywlchshyjgrdgg/20180727172901286.html.
[7]國家藥品監(jiān)督管理局.《藥品進(jìn)口管理辦法》（局令第4號）[EB/OL].（2003-08-18）
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[13]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》的通告（2020年第48號）[EB/OL].（2020-12-11）
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來源：天士力研究院
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