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近期，香港科技大學(xué)（廣州）吳鈞教授團(tuán)隊(duì)在科愛出版創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上發(fā)表綜述文章：3D支架生物材料在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用。具有3D網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的生物支架材料在促進(jìn)免疫治療藥物及免疫細(xì)胞的包封、局部遞送和可控釋放等方面具有很大優(yōu)勢(shì)。本文詳細(xì)總結(jié)了各種3D支架在腫瘤免疫治療中的最新進(jìn)展，討論了3D支架材料輔助局部治療策略的當(dāng)前趨勢(shì)和臨床展望，以期通過研究3D支架材料在腫瘤免疫治療中的性能和行為進(jìn)一步指導(dǎo)個(gè)性化3D免疫治療生物材料的設(shè)計(jì)。

01 研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介

隨著全球腫瘤發(fā)病率不斷上升，腫瘤免疫療法得到了越來越廣泛的關(guān)注。腫瘤免疫療法已被證實(shí)在腫瘤治療中具有巨大的潛力，但是該療法在臨床上遇到了諸多問題限制了其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用，如自身免疫反應(yīng)，細(xì)胞因子釋放綜合征，血管滲漏綜合征嚴(yán)重挑戰(zhàn)了該治療的安全性，實(shí)體瘤響應(yīng)性嚴(yán)重受限等?；谏锊牧系亩喙δ苓f送系統(tǒng)可以為解決腫瘤免疫治療中存在的問題提供更多可行的解決辦法。相較于微納米給藥系統(tǒng)，具有三維結(jié)構(gòu)的生物支架材料表現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)。一方面，這類材料可注射或植入定位，實(shí)現(xiàn)在特定區(qū)域內(nèi)的原位針對(duì)性治療，提高生物利用度并降低系統(tǒng)毒性。同時(shí)，它們適應(yīng)性的形態(tài)性能可以更好地適合不規(guī)則的病變部位。另一方面，三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的微環(huán)境構(gòu)造可以提供細(xì)胞運(yùn)載或招募的空間，有利于封裝、增殖、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫細(xì)胞的安置和編輯。

雖然三維支架材料在腫瘤免疫療法中的應(yīng)用轉(zhuǎn)化速度較為緩慢，但是它所有的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)使這類生物材料得到了越來越多的關(guān)注。更重要的是，科研人員逐步認(rèn)識(shí)到系統(tǒng)全面地了解生物材料與免疫系統(tǒng)之間的相互作用對(duì)于個(gè)性化設(shè)計(jì)治療方案具有重要意義，包括了解生物材料理化性能如何影響機(jī)體免疫行為及多項(xiàng)免疫指標(biāo)在時(shí)間尺度上如何在不同生物材料系統(tǒng)上波動(dòng)。深度全面的構(gòu)-效關(guān)系解讀將對(duì)優(yōu)化三維支架材料設(shè)計(jì)及加快具體臨床實(shí)踐應(yīng)用具有重要推動(dòng)作用。

本文綜述了三維宏觀尺寸生物支架材料的腫瘤免疫治療應(yīng)用。首先概括介紹了免疫治療基礎(chǔ)原理和現(xiàn)有臨床問題與挑戰(zhàn)；隨后以生物材料為基礎(chǔ)突出了三維宏觀尺寸支架材料自身在腫瘤免疫治療中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)；此外還首次對(duì)生物材料及生物系統(tǒng)間的構(gòu)-效關(guān)系研究進(jìn)行了全面深入地總結(jié)。在對(duì)現(xiàn)有的三維支架生物材料在腫瘤免疫治療中的突出應(yīng)用成果及設(shè)計(jì)理念概括總結(jié)之后，對(duì)于未來腫瘤免疫療法發(fā)展的機(jī)遇與挑戰(zhàn)進(jìn)行了綜述討論。

圖1 可滿足腫瘤免疫治療多種需求的多功能三維宏觀尺度生物材料支架。

一、三維生物材料在腫瘤免疫調(diào)節(jié)相關(guān)生物系統(tǒng)中的行為和相互作用

對(duì)生物材料行為和相互作用的全面評(píng)估，對(duì)生物材料與免疫系統(tǒng)內(nèi)部的過程和機(jī)制的透徹理解是至關(guān)重要的，然后還要在此基礎(chǔ)上使兩個(gè)系統(tǒng)之間搭建出一個(gè)橋梁。此部分嘗試從材料科學(xué)和工程學(xué)的角度出發(fā)，探索三維宏觀生物材料應(yīng)用于癌癥免疫治療時(shí)潛在的性能-功效關(guān)系(圖2)。

可植入和可注射的支架或凝膠有一些共同的可調(diào)節(jié)性理化性質(zhì)，例如親疏水性，所帶電荷，機(jī)械強(qiáng)度，熱穩(wěn)定性，生物降解速率和控制有效載荷釋放，這些可以通過生物材料組分的種類、數(shù)量、比例和修飾改性等調(diào)節(jié)。而就可注射的軟凝膠類而言，其他特點(diǎn)即注入能力(例如，剪切力/高壓縮能力/應(yīng)變)，膠凝時(shí)間和溶脹比也應(yīng)予以考慮。此外，三維宏觀尺度生物材料具有優(yōu)良的尺寸優(yōu)勢(shì)，為靶向細(xì)胞水平的免疫治療提供了更多的機(jī)會(huì)。這些材料的細(xì)胞相容性是成功的細(xì)胞粘附和存活的基礎(chǔ)。材料所引起的急性炎癥反應(yīng)，甚至慢性異物反應(yīng)，降解副產(chǎn)物生物相容性等都需要納入評(píng)測(cè)。內(nèi)部微結(jié)構(gòu)是否能夠提供的穩(wěn)定、安全的空間用于細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和遷移也需要涉及到材料的選擇和設(shè)計(jì)之中。

圖2 三維結(jié)構(gòu)生物材料的性質(zhì)及其相互作用因素影響腫瘤免疫調(diào)節(jié)效率。

二、現(xiàn)有基于三維宏觀尺度生物支架材料的免疫治療策略

三維生物支架材料免疫治療平臺(tái)種類繁多，可根據(jù)其成分、制備方法、給藥途徑或免疫調(diào)節(jié)原理等進(jìn)行分類。成分上，通常有天然成分或合成聚合物構(gòu)成(如膠原蛋白、藻酸鹽、透明質(zhì)酸;PEG、PLGA、介孔二氧化硅等)。制備方法上三維宏觀結(jié)構(gòu)通常可由體外簡(jiǎn)單交聯(lián)、體內(nèi)快速溶膠-凝膠相變、原位化學(xué)聚合組裝或先進(jìn)的3D打印和自組裝技術(shù)等方法構(gòu)建。隨著腫瘤抗原和佐劑、免疫刺激或免疫抑制分子，甚至包括生物活性免疫細(xì)胞，這些三維支架或水凝膠也變得更加多元化。它們還可以進(jìn)一步裝載其他化療藥物和光/聲/熱/磁致敏劑等來介導(dǎo)聯(lián)合免疫治療。此外，由于三維體外模型在科學(xué)研究中相當(dāng)重要，三維宏觀尺度支架在發(fā)展成仿生類器官領(lǐng)域也極具潛力，動(dòng)態(tài)的生物過程和治療過程可以同時(shí)用以評(píng)估。本文主要通過3D遞送平臺(tái)用于免疫制劑或細(xì)胞遞送策略，3D支架自身發(fā)揮免疫調(diào)控功能策略，3D支架生物材料聯(lián)合免疫治療策略和3D支架作為工程免疫調(diào)節(jié)模型用于進(jìn)一步的癌癥免疫治療研究和臨床轉(zhuǎn)化等四大策略總結(jié)歸納了現(xiàn)有3D生物支架材料在腫瘤免疫治療的設(shè)計(jì)路線和應(yīng)用研究實(shí)例。

圖3 基于三維宏觀尺度生物材料平臺(tái)的經(jīng)典免疫治療策略。

最后文章指出當(dāng)前三維支架生物材料所面臨的腫瘤個(gè)體異質(zhì)性高、實(shí)體瘤滲透深度小、生物材料庫(kù)的構(gòu)建用于精準(zhǔn)調(diào)控有待進(jìn)一步開發(fā)以及產(chǎn)品的市場(chǎng)轉(zhuǎn)化和規(guī)模生產(chǎn)等挑戰(zhàn)?？蒲腥藛T應(yīng)進(jìn)一步加深對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控的分子機(jī)制以及三維支架生物材料對(duì)細(xì)胞命運(yùn)影響的探索，結(jié)合扎實(shí)腫瘤免疫生物基礎(chǔ)和先進(jìn)生物材料制造技術(shù)，開發(fā)更加高效和個(gè)性化的三維宏觀尺度生物支架材料，為優(yōu)化和拓寬腫瘤免疫治療方案提供更多支持。