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一、前言

 

本指導(dǎo)原則的開發(fā)為生產(chǎn)者提交新藥上市申請（NDAs）、新藥臨床研究（INDs）、仿制藥申請（ ANDAs），酌情為包括高溶解性原料藥的速釋片劑和膠囊劑提供建議。本指導(dǎo)原則旨在描述何時用標(biāo)準(zhǔn)釋放試驗和準(zhǔn)則代替廣泛的方法開發(fā)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)定制。最終定稿時本指導(dǎo)原則即含BCS 1類和3類藥物的口服固體速釋制劑的溶出試驗和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則將代替口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（1997年8月）。對于2類和4類原料藥，申請人應(yīng)參考上文提到的1997年8月版指導(dǎo)原則。

 

通常FDA的指導(dǎo)原則不具有強制力的法律責(zé)任。相反，指導(dǎo)原則描述的是FDA當(dāng)前關(guān)于某問題的想法，僅作為建議，除非引用特定的法規(guī)或法令要求。FDA指導(dǎo)原則中出現(xiàn)的“應(yīng)當(dāng)”一詞是指建議或推薦，而非要求。

 

二、背景

 

口服給藥后固體制劑的吸收取決于原料藥從制劑中的釋放程度，在生理條件下藥物的溶出度或增溶作用以及在胃腸道黏膜的滲透程度。向FDA提交的NDA、ANDA應(yīng)包括顯示藥品質(zhì)量和效能特性的數(shù)據(jù)，包括制劑的生物利用度或生物等效性數(shù)據(jù)、體外溶出度數(shù)據(jù)以及CMC等數(shù)據(jù)。體外溶出度數(shù)據(jù)通常從核心臨床研究和（或）生物利用度/生物等效性研究以及產(chǎn)品開發(fā)過程的其他臨床試驗獲得。制定藥物審批過程中溶出試驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，需考慮到藥物的溶解度、透過性、溶出度和藥物動力學(xué)特性。

 

BCS是根據(jù)原料藥的水溶性和對小腸黏膜的透過性對藥品進行科學(xué)分類的系統(tǒng)。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）指與解性以及高/低滲透性的定義進行了描述。，

 

BCS將藥品分為4類：

 

高溶解性一高透過性藥物（1類）；

 

低溶解性-高透過性藥物（2類）；

 

高溶解性藥物（3類）；

 

低溶解性一低透過性藥物（4類）。

 

此分類可作為判定體內(nèi)生物利用度與生物等效性相關(guān)研究必要性的根據(jù)。此外，也可作為決定藥物體內(nèi)外相關(guān)性（ vitro-Invivo correlation: IVIVC）的相關(guān)證據(jù)。BCS提示可標(biāo)準(zhǔn)化高溶解性藥品的溶出試驗。因為BCS1類和3類產(chǎn)品具有高溶解性，如果體外表現(xiàn)滿足或超過以下建議的標(biāo)準(zhǔn)，可認為BCS1類和3類產(chǎn)品對溶出度的影響風(fēng)險較低。

 

本指導(dǎo)原則對含有BCS1類和3類藥物的固體速釋制劑的標(biāo)準(zhǔn)溶出方法學(xué)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行說明。在藥物開發(fā)和審評期間，這些標(biāo)準(zhǔn)將加快這類藥物溶出方法和相關(guān)規(guī)格的開發(fā)。

 

三、適用產(chǎn)品

 

除作為一個速釋制劑外，為達到本指導(dǎo)原則對溶出度的標(biāo)準(zhǔn)，藥物制劑需滿足以下所有條件。申請人需參考FDA指導(dǎo)原則，確認藥品是屬于BCS1類還是3類。也可以聯(lián)系審批部門，以幫助確定申報的具體藥品是否滿足以下述特殊情況。

 

1、劑型

 

本指導(dǎo)原則適用于口服給藥速釋制劑，如片劑、膠囊劑，其意味著需吞服。但是不適用于咀嚼片和口腔崩解片。

 

2、溶解度

 

屬于BCS 1類或者3類的藥物可被認為是高溶解性的藥物，當(dāng)其最大規(guī)格制劑在250ml（或更少）、pH 1~6.8的水溶性介質(zhì)中能夠完全溶解，并且原料藥在該pH條件下24小時內(nèi)保持化學(xué)穩(wěn)定。

 

3、治療類型

 

本指導(dǎo)原則不適用于治療范圍狹窄（NTI）的藥物，因為此類藥物溶出度與生物利用度的改變對臨床療效的影響尤為嚴(yán)重。要想了解更多NTI藥物的信息，F(xiàn)DA專門針對華法林鈉起草的指導(dǎo)原則中描述了NTI藥物分類的現(xiàn)行方法，該指導(dǎo)原則于2012年12月發(fā)布在FDA官方網(wǎng)站上，該指導(dǎo)原則為特殊藥品生物等效性試驗提供建議。

 

4、血藥濃度達峰時間

 

如果達峰時間對預(yù)期用途很重要，那么本指導(dǎo)原則不適用。比加，要求盡早起效或者快速起效的藥物（如快速鎮(zhèn)痛藥物，急藥物等），但排除因需要滿足溶出度要求達到盡早起數(shù)成快速起數(shù)的藥物。

 

5、生產(chǎn)及試驗過程

 

生產(chǎn)及試驗過程包括穩(wěn)定性試驗，應(yīng)證明藥品在標(biāo)準(zhǔn)溶出實驗條件下能夠滿足本指導(dǎo)原則中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

6、輔料

 

用于處方篩選的輔料應(yīng)與速釋制劑的設(shè)計一致。輔料添加數(shù)量應(yīng)與產(chǎn)品說明書中標(biāo)注的數(shù)量一致。大量添加輔料，比如甜味劑、表面活性劑，可能導(dǎo)致問題發(fā)生。但如果必須大量添加某種輔料，推薦與審評部門聯(lián)系，就此問題進行溝通。

 

四、標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗條件

 

若某產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)的溶出方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，申請人需使用以下其中一種方法。儀器和試驗次數(shù)相關(guān)信息可從USP第711章溶出度中查找。儀器使用前需校正。

 

1、轉(zhuǎn)籃法（USP儀器1）

 

轉(zhuǎn)速=100rpm

 

500ml的0.01MHCl水溶液介質(zhì)

 

無表面活性劑

 

37±0.5℃

 

2、槳法（USP儀器2）

 

轉(zhuǎn)速=75rpm

 

500ml的0.01MHCl水溶介質(zhì)

 

無表面活性劑

 

37±0.5℃

 

雖然胃腸道的流體動力學(xué)是復(fù)雜的，無法通過USP轉(zhuǎn)籃法或槳法所重現(xiàn)，但已發(fā)現(xiàn)對于轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)速為100rpm是有區(qū)別的。對于槳法而言，轉(zhuǎn)速為75rpm有較好的區(qū)分能力，同時以較低轉(zhuǎn)速使圓錐效應(yīng)最小化。酸性條件的介質(zhì)能反應(yīng)胃中的環(huán)境，胃容積約250ml，在口服藥物時用一杯同體積水送服。此容積太小以至于無法使用當(dāng)前的轉(zhuǎn)籃和劃槳裝置進行試驗；然而，對于高溶解度、快速溶出的藥物來說，500ml水溶介質(zhì)是最常用且具有足夠體積的介質(zhì)。

 

五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 

藥物制劑溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取決于原料藥的BCS分類，并應(yīng)服從以下建議。除了溶出度特征數(shù)據(jù)，申請人可以考慮使用合適的模擬試驗進一步支持提出的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

對于BCS1類產(chǎn)品：30分鐘單點溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，Q=80%。

 

對于BCS3類產(chǎn)品：15分鐘單點溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，Q=80%。

 

能夠滿足更嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的BCS 3類藥品要更好地確保溶出度不會限制藥物的生物利用度，并且藥物吸收的限速步驟為胃排空。對于ANDAs，這些標(biāo)準(zhǔn)同樣適用，除非有參比藥物的溶出特征數(shù)據(jù)的支持。

 

六、用崩解試驗代替溶出試驗

 

對于BCS1類和3類的藥物，如果15分鐘溶出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能滿足Q=80%的產(chǎn)品可用USP的崩解試驗代替溶出試驗。

 

對于滿足此標(biāo)準(zhǔn)的藥品，USP崩解試驗要求5分鐘以內(nèi)完全崩解（USP儀器，0.01MHCl），可以替代常釋穩(wěn)定性溶出試驗。然而，已批準(zhǔn)的溶出方法應(yīng)為主要方法，已批準(zhǔn)的崩解方法為替代方法。請注意為了支持批準(zhǔn)后變更，通常需要進行溶出度試驗，申請人應(yīng)使用已批準(zhǔn)的溶出方法。