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FDA日前總結(jié)了2022財(cái)年（2021 年 10 月 - 2022 年 9 月）對(duì)GMP缺陷發(fā)出的的警告信，并對(duì)此進(jìn)行了系統(tǒng)性的分析。之所以做這樣的年終總結(jié)，一方面反映了FDA檢查人員的關(guān)注點(diǎn)，另一方面也為FDA即將進(jìn)行的檢查提供了線索和依據(jù)。

在 2022 財(cái)年，共有 42 封警告信被發(fā)送給醫(yī)藥產(chǎn)品制造商，每封警告信都明確描述了與 21 CFR 211 相關(guān)的 GMP 缺陷。在分析了這些警告信后，12個(gè)最常被引用的 GMP 缺陷如下所示：

·  211.22 質(zhì)量控制部門的職責(zé)  Responsibilities of quality control unit（B 部分 - 組織和人員）- 在 23 封警告信中引用

·  211.192 產(chǎn)品記錄審查  Product record review（子部分 J - 記錄和報(bào)告）- 在 19 封警告信中引用

·  211.165 測(cè)試和放行  Testing and release for distribution（子部分 I - 實(shí)驗(yàn)室控制）- 在 17 封警告信中引用

·  211.100 書面程序；偏差  Written procedures; deviations（子部分 F - 生產(chǎn)和過(guò)程控制）- 在 16 封警告信中引用

·  211.84 組件、藥品容器和封閉件的測(cè)試和批準(zhǔn)或拒絕  Testing and approval or rejection of components, drug product containers, and closures（子部分 E - 組件控制和藥品容器和密封件） - 在 14 封警告信中引用

·  211.67 設(shè)備清潔和維護(hù)  Equipment cleaning and maintenance（子部分 D - 設(shè)備）- 在 13 封警告信中引用

·  211.166 穩(wěn)定性測(cè)試  Stability Testing（子部分 I - 實(shí)驗(yàn)室控制）- 在 11 封警告信中引用

·  211.160 一般要求  General requirements（子部分 I - 實(shí)驗(yàn)室控制）- 在 10 封警告信中引用

·  211.68 自動(dòng)、機(jī)械和電子設(shè)備  Automatic, mechanical, and electronic equipment（子部分 D - 設(shè)備）- 在 8 封警告信中引用

·  211.42 設(shè)計(jì)和施工特征  Design and construction features（C 子部分 - 建筑物和設(shè)施）- 在 4 封警告信中引用

·  211.113 微生物污染控制  Control of microbiological contamination（子部分 F - 生產(chǎn)和過(guò)程控制）- 在 4 封警告信中引用

·  211.188 批次生產(chǎn)和控制記錄  Batch production and control records（子部分 J - 記錄和報(bào)告）- 在 4 封警告信中引用

作為觸發(fā)FDA警告信最多的缺陷類型，質(zhì)量保證部門在其職責(zé)方面的要求引發(fā)了FDA的格外關(guān)注。 其23封警告信中描述的GMP違規(guī)行為可以分為以下幾類：

1.  QA對(duì)于批文件審查與放行

·  QA 使用未經(jīng)驗(yàn)證的分析方法測(cè)試批次并放行；

·  QA 在審查制造文件之前便提前放行批次。

2.  質(zhì)量部門對(duì)合同制造商和合同實(shí)驗(yàn)室的責(zé)任

·  沒(méi)有質(zhì)量協(xié)議；

·  合同制造商沒(méi)有用于產(chǎn)品制造的起始材料或組件的放行程序；

·  QA 不確保合同實(shí)驗(yàn)室的測(cè)試方法得到了驗(yàn)證。

3.  QA 對(duì)程序說(shuō)明、SOP、GMP 文件的責(zé)任

·  缺少以下 GMP 相關(guān)流程的程序說(shuō)明：

√批次放行

√影響質(zhì)量的關(guān)鍵制造工藝、生產(chǎn)設(shè)備的操作

√澄清實(shí)驗(yàn)室偏差（OOS 結(jié)果）

√最終產(chǎn)品的微生物測(cè)試

√實(shí)施 CAPA

√處理投訴、退貨和召回

√變化評(píng)估

√持續(xù)的穩(wěn)定性測(cè)試

√年度產(chǎn)品回顧

4.  在出現(xiàn)偏差時(shí)QA 對(duì)根本原因分析的責(zé)任

·  沒(méi)有進(jìn)行根本原因分析；相反，采取了不合理且不科學(xué)的糾正措施（例如，增加防腐劑含量以確保產(chǎn)品中先前過(guò)高的微生物數(shù)量再次符合規(guī)格）。

5.  QA對(duì)于受訓(xùn)人員的責(zé)任

·  QA 不負(fù)責(zé)對(duì)質(zhì)量關(guān)鍵領(lǐng)域的員工進(jìn)行培訓(xùn)，例如處理客戶投訴、退貨處理等。

FDA的匯編顯示：大部分違反GMP基本規(guī)定的行為，都與質(zhì)量單位不承擔(dān)責(zé)任密切相關(guān)。

Ref.

ECA Academy, FDA Warning Letters of the Fiscal Year 2022: the "Top Ten" GMP Deficiencies. 16, 11, 2022.